非酒精性脂肪性肝病发病机制的研究进展

王 虎， 滕 田,2， 王 莉， 周 梦， 闫红茹， 孙 莹,2

(1 徐州医科大学， 江苏 徐州 221000； 2 江苏省新药与临床应用重点实验室， 江苏 徐州 221000)

非酒精性脂肪性肝病发病机制的研究进展

王 虎1， 滕 田1,2， 王 莉1， 周 梦1， 闫红茹1， 孙 莹1,2

(1 徐州医科大学， 江苏 徐州 221000； 2 江苏省新药与临床应用重点实验室， 江苏 徐州 221000)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)近年来发展迅速，成为最普遍的肝脏疾病之一。然而，其发病机制目前尚不能完全阐明，也没有被广泛认可的治疗方案。NAFLD发病过程复杂且有多方面因素参与，其中包括胰岛素抵抗、氧化应激、胆汁酸代谢紊乱和自噬等。归纳总结了NAFLD的发病机制，希望为将来进一步的研究和临床治疗提供参考依据。

脂肪肝； 胰岛素抗药性； 氧化性应激； 自噬； 综述

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一个新兴的公共健康问题，近年来发病率在发达国家和发展中国家迅速提高。在西方国家，NAFLD是继丙型肝炎之后的第二大慢性肝脏疾病[1]，影响着不同年龄的群体。2013年流行病学统计显示中国NAFLD的发病率为15%～30%[2]。NAFLD的特征是大量肝细胞发生脂肪变性，疾病谱为在无饮酒或低度饮酒(男性<30 g/d，女性<20 g/d)的情况下从简单的脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎[3]，可能会进一步发展为肝纤维化、肝硬化及其并发症[4]。NAFLD的发病机制是一个复杂和多方面相互作用的过程，本文从胰岛素抵抗(IR)、氧化应激、胆汁酸代谢紊乱、自噬等方面对NAFLD的病因进行总结，为药物的开发和临床治疗提供方向。1 胰岛素抵抗(IR)

IR是指各种原因引起的胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降。研究[5]已证明，NAFLD患者在肌肉、肝脏和脂肪组织中均有高IR的发生，即使在排除超重和肥胖受试者的情况下，IR的增加也会提高脂肪变性的发生率[6]，胰岛素敏感性的降低在NAFLD的发病机制中扮演着重要角色。在骨骼肌中，外周IR会导致葡萄糖摄取减少，引发高血糖症。在脂肪组织中，IR会抑制具有抗脂肪分解作用的胰岛素活性，导致游离脂肪酸(free fatty acid，FFA)释放增加。血浆胰岛素、葡萄糖和脂肪酸浓度升高会损害由负反馈调控的脂肪酸β氧化和推动肝脂肪酸、甘油三酯的摄取，并且促进通过胆固醇调节元件结合蛋白途径的脂质从头合成和CCAAT-增强子结合蛋白的表达。IR也能通过增加糖酵解和降低载脂蛋白B-100进而诱导肝细胞内脂肪酸的数量增加。IR在NAFLD发展中最有可能与胰岛素原脂联素和抗胰岛素TNFα细胞因子之间的分泌不平衡有关。FFA、TNFα、膜糖蛋白PC-1和瘦素的改变能够干扰胰岛素信号通路。FFA既是诱发IR的原因也是IR的结果。过多的FFA通过下调胰岛素受体底物-1信号，激活IKK-B/核因子(NF)-κB通路和诱导胰岛β细胞凋亡引发IR。IR能够提高脂肪组织外周脂质的分解，导致FFA释放增加进入肝脏[7]。此外，胰岛β细胞脂质过载能够导致胰岛素分泌紊乱，改变过氧化物酶体增殖物激活受体-α、葡萄糖激酶、葡萄糖转运体-2、前胰岛素原和胰腺十二指肠同源框-1的表达[8]。总之，IR以损害肌肉对葡萄糖的摄取以及增加FFA和来自外周脂肪组织的炎症细胞因子的释放量为特征，这些是促进肝脏脂肪聚积和加速肝脏脂肪变性的主要因素。

2 氧化应激和脂质过氧化

氧化应激和脂质过氧化在人体衰老和代谢相关的疾病中扮演着重要角色[9]。氧化应激在NAFLD发病机制中扮演的角色与调节代谢和促炎转录因子的表达有关。与正常健康者相比，NAFLD患者呈现高水平的ROS和脂质过氧化产物，而抗氧化酶如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和抗氧化剂谷胱甘肽的表达降低[10]。尽管氧化应激是由不同机制和不同氧化剂产生的多种活性物质介导，但是最终都产生相同的脂质氧化产物。在NAFLD的发病机制中，脂质在肝细胞中的聚积诱导脂肪酸β氧化，促进ROS产生，线粒体膜的通透性也可由ROS的调节发生转变，引起线粒体功能损伤，诱导细胞凋亡，线粒体的损伤又导致继发性β氧化途径受损，从而加剧FFA在肝内堆积和肝脂肪变性[11]，进而推动肝纤维化的进程[12]。血浆和细胞内膜的过氧化可以直接引起细胞坏死或凋亡，而ROS诱导的凋亡基因配体在肝脏的表达可以诱导同族细胞死亡。更重要的是，这些变化可以通过多聚不饱和脂肪酸引起脂质过氧化，导致4-羟基壬烯醛、丙二醛等活性醛类物质产生。而这些活性脂质衍生物能够通过阻止ROS扩散进入细胞间隙扩大细胞内损伤，从而引起组织损伤[13]。

3 胆汁酸代谢紊乱

过去人们认为胆汁酸的功能在很大程度上仅限于刺激肝胆汁流动和排泄，帮助脂肪的消化和吸收。然而，近年的研究[14]发现胆汁酸可能作为一种信号分子，通过多种受体调节自身的合成和其他代谢途径。胆汁酸的调节活动受特定的胆汁酸活化受体介导，包括核受体超家族成员(如法尼基衍生物X受体)和G蛋白偶联受体超家族成员[如G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor，TGR)5][15]。研究[16]报道，胆汁酸能够通过依赖和非依赖式法尼基衍生物X受体抑制磷酸烯醇丙酮酸羧基酶、葡萄糖-6-磷酸酶、果糖-1,6-二磷酸酶的基因表达，从而抑制糖原异生和肝脂质聚积。胆汁酸还可以降低肝脏前蛋白转化酶枯草溶菌素9的基因表达，通过一种转录后机制抑制低密度脂蛋白受体的活性并推动其在细胞内的降解[17]。胆汁酸通过刺激TGR5信号通路，导致肠胰高血糖素样肽-1释放，从而改善葡萄糖耐量和肥胖小鼠的肝胰功能。最近研究[18]发现TGR5也在胰岛β细胞中表达，很有可能与胰岛素分泌调节有关。TGR5在调节能量消耗、葡萄糖代谢和免疫力上扮演着重要角色，与NAFLD联系密切[19]。因此，胆汁酸代谢异常一方面由于肠-肝循环和分布的改变影响糖脂代谢[15]，另一方面通过改变胆汁酸活化受体的信号通路从而导致肝脏糖脂代谢异常，参与了NAFLD的形成和发展。

4 自噬

自噬是细胞对内外环境持续性刺激的非损伤性应激反应，其在真核细胞中广泛存在[20]。在人体饥饿状态下，自噬可以通过增加肝脏的脂肪消耗，降低肝脏脂肪堆积，改善肝脂代谢紊乱，维持能量平衡。而当肝脏中的脂质聚积时，自噬作用受到抑制，自噬小体膜结构发生改变，影响自噬小体和溶酶体的结合，从而降低自噬降解脂质的作用。有研究[21]表明，当肝脏脂质聚积降低时，肝脏自噬水平可以恢复，从而抑制NAFLD的发生。哺乳动物雷帕毒素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)是自噬的中心调节者，这种蛋白复合物能够通过磷酸化UNC51样激酶(unc-51-like kinase，ULK)1抑制自噬小体形成的发生。研究[22-23]发现有几个信号通路与自噬的调节相关，其中以Ⅰ类PI3K/Akt/mTOR信号通路最为典型。PI3K能够磷酸化Akt，继而推动mTOR活化和自噬抑制。相反，Akt的磷酸化受到抑制则能够诱发高水平的自噬，这表明Ⅰ类PI3K/Akt/mTOR能够反向调节自噬。雷帕毒素和营养缺失诱导的mTOR抑制导致ULK1、ULK2和Atg13脱磷酸化并且激活ULK磷酸化真菌免疫调节蛋白(FIP200)，从而导致自噬的激活[22]。 此外，腺苷酸活化蛋白激酶在自噬的调节中扮演着重要角色，在低能量状况下，AMP/ATP比率增加，引起腺苷酸活化蛋白激酶活化和mTOR抑制，从而激活自噬[23]。然而，自噬与NAFLD之间的关系尚存在争议，有研究[21，23]表明自噬激活可以增加脂质的消耗，减少脂质的积聚，抑制NAFLD的形成；另有实验[24-25]说明自噬增强引起线粒体内过度的FFA氧化产生大量的ROS，JNK信号通路被激活，推动Bcl-2/Beclin-1复合体分解从而促进自噬的发生，同时伴随着细胞凋亡，进而影响脂肪生成和诱导脂肪细胞变异。5 肠道菌群失调

被称为人体“微生物器官”的肠道菌群在维持人体免疫系统平衡方面具有不可忽视的作用。研究表明[26-27]肠道菌群失调与NAFLD的发展存在明显的相关性，肠道菌群越紊乱，NAFLD病变程度越严重，其可能通过影响脂联素的表达起作用。法国学者Le Roy等[28]通过肠道菌群移植发现不同状况的菌群会出现不同的代谢表达，提示肠道菌群失调可能是导致NAFLD发生的原因。相关研究[13]表明，肠道菌群失调导致NAFLD的可能机制包括：增加肠短链脂肪酸的产生和吸收；通过菌群影响食物胆碱的转化；通过菌群改变胆酸池；改变肠通透性以及内毒素释放等。最近，Musso等[29]发现，慢性肾病可能通过多种途径包括改变肠屏障功能和微生物群组成加重NAFLD和相关代谢紊乱。事实上，饮食可以影响肠道菌群组成的多样性，肠-肝轴失调可以间接加剧肝损伤和炎症反应[30]。

6 免疫细胞

近些年的研究[31]发现免疫细胞的聚集和增殖分化与NAFLD密切相关，固有免疫和特异性免疫共同扮演着调节角色。Kupffer细胞是体内数量最多的单核吞噬细胞，广泛存在于肝血窦，是体内首先接触外源性免疫反应物或内源性吞噬信号的免疫细胞。Kupffer细胞在代谢功能方面主要表现为调节脂肪酸氧化，提高肝脂质存储和IR[32]，在高脂饮食和肥胖者肝脏内，脂多糖结合脂多糖连接蛋白，促进脂多糖转变为Kupffer细胞表面的CD14并通过脂多糖信号由下调的Toll样受体4介导，导致Kupffer细包大量激活，细胞转运甘油三酯的功能发生障碍，肝脏中的脂质发生堆积。树突状细胞(DC)来源于骨髓造血祖细胞，主要功能是通过抗原处理并递呈给T淋巴细胞并诱导T淋巴细胞介导的免疫反应。Ibrahim等[33]发现肝内DC表达高的小鼠，磷脂和甘油三酯也高度聚积，这个证据表明免疫原性DC与肝内脂质含量相关，内分泌系统和免疫细胞的相互作用可能是NAFLD发生的一个重要的病理生理机制。

7 遗传背景

基因在决定个体疾病发生的易感性方面扮演着重要角色[34]，近几年与NAFLD相关的基因研究中，以PNPLA3和TM6SF2的研究为热点。PNPLA3基因编码一条具有甘油三酯水解酶活性的跨膜多肽链[35]，在内质网、肝细胞与脂肪组织的脂质膜中高度表达[36]。NAFLD与PNPLA3 I148M突变相关的第1例报道来自Romeo团队的全基因组关联分析[37]，证实了这个单核苷酸多态性和肝脂肪含量之间的关系。最近一项Meta分析[38]显示，即使伴有其他代谢综合征，PNPLA3 I148M突变和NAFLD之间也存在明显相关性。在一项多种族人群基因多态性研究[39]中发现，TM6SF2基因突变和NAFLD发展的严重程度密切相关，Kozlitina等[40]通过建立基因沉默小鼠模型分析TM6SF2的功能，结果表明基因沉默小鼠肝脏中甘油三酯水平高于正常组3倍左右，证实TM6SF2基因能够调节肝脏甘油三酯分泌，TM6SF2突变通过下调肝脂质代谢与NAFLD的发展相关联。

8 铁超载

有研究[41]发现NAFLD患者体内铁调素明显升高，铁与IR、氧化应激和线粒体损伤都有着间接的联系[42-43]。铁超载使胰岛素信号通路发生改变，胰岛素敏感性降低，产生IR；铁代谢失调，肝吸收Fe2+增加，并通过Fenton反应产生大量ROS物质，造成氧化应激，进而诱发肝细胞损伤和炎性反应；Fe2+与肝细胞中的有机物结合可导致线粒体损伤，ATP合成减少，过量的FFA以甘油三酯的形式沉积于肝细胞，导致肝细胞脂肪变性[44]。

9 慢性应激

心理应激作为慢性应激(chronic stress，CS)的一种，主要表现为长期的抑郁、高压、不健康的饮食和生活习惯等，能够使人体的神经和内分泌系统紊乱。在CS状态下，皮质激素分泌增高，而有研究[27]表明皮质激素水平的增加会直接影响胰岛素信号传导，从而引起IR。还有文献[45]表明，CS状态下所导致的神经、内分泌系统紊乱能够直接或间接地加剧氧化应激。CS所造成的高水平的皮质激素会影响机体的脂质代谢形成NAFLD。

10 总结

近年的研究表明NAFLD是多种因素共同作用的结果，不能用单一的机制解释，饮食、环境到遗传因素都影响着NAFLD的形成和发展。其中IR、脂质过氧化、胆汁酸代谢、自噬和肠道菌群等在NAFLD的发生过程中都起到了重要作用，并且可作为干预NAFLD发展的主要作用机制。

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引证本文：WANG H, TENG T, WANG L, et al. Research advances in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(4): 769-773. (in Chinese) 王虎, 滕田, 王莉, 等. 非酒精性脂肪性肝病发病机制的研究进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(4): 769-773.

(本文编辑：林 姣)

Research advances in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease

WANGHu,TENGTian,WANGLi,etal.

(XuzhouMedicalUniversity,Xuzhou,Jiangsu221000,China)

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) has been developing rapidly in recent years and has become one of the most common liver diseases. However, its pathogenesis remains unclear, and there are no widely accepted therapeutic regimens. NAFLD has a complex pathogenesis with multiple factors involved, including insulin resistance, oxidative stress, bile acid metabolic disorders, and autophagy. This article reviews the pathogenesis of NAFLD in order to provide a reference for further research and clinical treatment in the future.

fatty liver; insulin resistance; oxidative stress; autophagy; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.04.039

2016-11-01；

2016-11-29。

王虎(1994-)，男，主要从事非酒精性脂肪性肝病的研究。

孙莹，电子信箱:sunyingwyo@163.com。

R575.5

A

1001-5256(2017)04-0769-05