糖尿病与原发性肝癌：危险因素还是致病病因？

梁 静， 韩 涛

(天津市第三中心医院 消化内科，天津 300170)

糖尿病与原发性肝癌：危险因素还是致病病因？

梁 静， 韩 涛

(天津市第三中心医院 消化内科，天津 300170)

糖尿病发病率在全球范围内普遍升高,并被认为是非病毒性肝炎患者发生肝癌的潜在病因。糖尿病是否为肝癌的致病病因及发病机制目前仍不明确。回顾了近期大样本的队列研究，证实了糖尿病增加肝癌的发病率并影响其预后。同时阐述了丙型肝炎、肥胖及非酒精性脂肪性肝病与糖尿病及肝癌之间的密切关系，分析了胰岛素抵抗及慢性炎症因子的激活可能参与了癌细胞的产生及增殖。评述了抗胰岛素抵抗的药物对肝癌发生发展的影响。认为糖尿病可能是肝癌发生的致病病因，有效控制胰岛素抵抗有助于减少糖尿病相关肝癌的发生及进展。

肝肿瘤； 糖尿病； 综述

原发性肝癌是世界范围内发病率排名第6位的恶性肿瘤[1]，预后差，生存率低。2015年中国癌症调查结果[2]表明，在男性60岁以前肝癌是病死率最高的恶性肿瘤，也是60～74岁最常见的恶性肿瘤之一。随着抗病毒治疗的普遍应用，病毒性肝炎引发的肝癌发病率在逐渐减少，但无明显病因的原发性肝癌发病率仍在增加。许多研究致力于找出非病毒性肝炎发生肝癌的病因，并提出非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)及糖尿病可能是这类肝癌的主要病因[3]。糖尿病发病率的增高是目前发达国家及发展中国家普遍关注的健康问题，全球糖尿病的发病率在2010年达到6.4%，而2030年将达到7.7%[4],既往对于糖尿病对肝癌的影响认为主要通过非酒精性脂肪性肝炎(NASH)来作用，然而，并非所有的糖尿病患者都合并脂肪肝，研究[5]发现在糖尿病患者中NAFLD仅占20%～25%，但糖尿病如何导致肝癌的发生及影响预后，糖尿病本身是否为独立的肝癌发病的病因，或是通过其他疾病作用于肝癌目前并无定论，本文通过对最新研究进展的综述探讨这2种疾病之间的影响，可能的作用机制，及治疗糖尿病药物对肝癌的作用。

1 糖尿病对肝癌发病及预后的影响

大量流行病学证据提示糖尿病与癌症的发生具有明显的相关性，合并糖尿病的患者比非糖尿病患者发生各种形式肿瘤的几率明显升高。在这些研究中，糖尿病与肝癌和胰腺癌的发病风险的关系最为密切，原因可能为胰岛素是由胰腺的β细胞产生，并由门静脉运送至肝脏，在高胰岛素血症时，肝脏和胰腺暴露在最高的内源性胰岛素水平中[6]。近期几篇Meta分析综合了多个大样本的前瞻性研究[7-9]，结果显示糖尿病使肝细胞癌(HCC)的发病率增加2倍以上。一项来自欧洲的前瞻性的队列研究[9]纳入了10个欧洲国家的363 426例的研究对象，经过8.5年的随访得出一致性的结论：即合并糖尿病患者发生肝癌的几率明显升高。一项来自于美国的长达15.7年的随访研究[10]，观察了168 679例糖尿病患者，这些患者分别来自非裔美国人、夏威夷人、日裔美国人，拉丁美洲人及美国白人，观察不同种族人群中糖尿病对肝癌发病的影响，结果显示在全部5种种族人群中，糖尿病使肝癌的发病率平均升高2.62倍，其中拉丁美洲人患糖尿病后肝癌增加的几率最高,达3.36倍，在校正了包括体质量、饮酒、吸烟、病毒性肝炎等危险因素后仍然有显著的临床意义。一项来自于美国梅奥诊所的研究[11]观察了739例肝硬化患者，在38个月的随访中发现9%的患者发生肝癌，在不同病因的亚组分析当中发现在无慢性丙型肝炎的肝硬化患者中糖尿病明显增加HCC的发生几率。一项来自台湾的研究[12]纳入了51 075例30岁以上的糖尿病患者，发现HCC发生率为2.65‰,同时发现糖化血红蛋白越高的患者越容易发生HCC。同时糖尿病对于肝癌的预后产生不良影响，并影响肝癌切除术及移植术的预后。一项Meta分析[13]纳入21个研究共9767例HCC患者，研究糖尿病对HCC患者无病生存期及总体生存期的影响，发现无论是进行肝脏手术还是射频治疗或是无法进行手术治疗的HCC患者，糖尿病均与患者的预后明显相关，糖尿病患者无病生存期及总体生存期均低于无糖尿病患者。有关于糖尿病与HCC的大样本、长时间的随访研究基本得出一致的结论，即糖尿病增加肝癌发生的几率并影响肝癌患者的预后。

2 与糖尿病密切相关的肝癌的风险因素

2.1 肥胖 十几年的研究一致认为肥胖导致的过度脂肪沉积与胰岛素抵抗及糖尿病密切相关。合并肥胖成为多数糖尿病患者的特征性表现，而体质量减轻可以大大减少糖尿病发病几率并恢复正常血糖。同时证据也显示体质量增加与许多癌症发生密切相关，如乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、食管癌和肝癌等[14-15]。肥胖独立于糖尿病与肝癌的发生及进展密切相关，最近的一项Meta分析[16]，针对亚洲、美洲、欧洲的26个国家人群的前瞻性研究，结果显示在肥胖人群中，尤其是男性肥胖患者较正常体质量人群增加肝癌2倍的发病几率。这种关联性独立于糖尿病、病毒性肝炎感染及酒精的作用。同样对于HCC术后患者肥胖提示预后不良且BMI为HCC术后生存期的独立预测因子[17]。体质量减轻能够减少肿瘤发生的研究较少，主要集中于乳腺癌的观察，体质量减轻减少了绝经后妇女乳腺癌的发病率[18]。但体质量减轻是否可以减少肝癌发病还需要大样本长期随访研究证实。

2.2 丙型肝炎 HCV感染是最常引起肝癌发病的原因，以4%～5%的年累计发病率成为肝癌最常见的致病原因[19]。Mehta等[20]在美国进行了一项横断面调查，在9841例人群中，有2.1%的人抗HCV抗体阳性，而糖尿病人群中，抗HCV抗体阳性者占8.4%。在对年龄、体质量等多因素进行调整后发现40岁以上的HCV感染患者比无HCV感染人群发生糖尿病的几率高出4倍。在早期肝病阶段HCV感染较无感染者相比常伴随有更严重的胰岛素抵抗及糖尿病[21]。HCV核心蛋白可以直接作用于肝细胞的胰岛素信号通路，使促炎症因子释放、甘油三酯的细胞内沉积，这些均有助于改变胰岛素信号通路，发挥类似胰岛素抵抗的作用。有研究[22]发现即便在抗病毒治疗后获得了持续病毒学应答的患者，仍然有较高的糖尿病发生率，但也有研究提出相反的结论，Arase等[23]在对2842位慢性丙型肝炎患者进行随访发现干扰素的治疗可以减少约2/3的糖尿病发生。尽管这些研究结论存在争议，但HCV感染与糖尿病和胰岛素抵抗的密切联系是存在的。在HCV感染患者中合并糖尿病则发生进展性肝硬化的几率明显升高[24]，而发生HCC的几率也明显升高1.73～3.52倍[25]，在HCV相关肝癌的发生过程中胰岛素抵抗是否参与作用仍需进一步研究证实。

2.3 非酒精性脂肪性肝病 NAFLD是肝脏异常的病理状态，包括单纯性脂肪、NASH及肝纤维化，其中NASH是以肝细胞炎症、脂肪变、不同程度的纤维化为主要表现。目前普遍认为NAFLD是非病毒性肝炎引发肝癌的主要病因，其中NASH导致肝癌发病率逐渐升高[26]。

但也有人认为NASH是代谢性疾病在肝脏的表现，与肥胖、糖尿病、代谢综合征密切相关，其肝外表现包括心血管疾病、慢性肾病、大肠癌、甲状腺功能异常，其中最显著的是糖尿病[27]。流行病学数据[28]提示了2种疾病之间的密切联系，在NAFLD患者中糖尿病比例是无NAFLD组的2倍，且NAFLD越严重发展为糖尿病的几率越高。而另一部分研究者认为糖尿病作为主导的病因，NAFLD只是糖尿病的表现。有研究[24]认为在70%的2型糖尿病中存在不同程度的肝脏脂肪变，NASH作为进展性NAFLD的病理表现在糖尿病住院患者中占56%～76%，在门诊糖尿病患者中占22%～83%[29]。然而NASH相关HCC的确切发病机制仍不明确。但胰岛素抵抗及高胰岛素血症是NAFLD的最明显的代谢异常的表现[26]，其发生机制包括促炎症因子的释放增加、脂肪细胞因子分泌异常，消化道微生态的紊乱、脂肪的毒性作用、线粒体缺陷及氧化应激等。这些机制均可造成胰岛素受体及受体后水平的信号传导异常[30-31]。因此NAFLD与糖尿病具有共同的病生理特点[32]，两者是否通过同一代谢通路影响肝癌的发生发展目前仍需证据证实。3 糖尿病在肝癌发生发展中可能的作用机制

尽管有大量循证医学证据提示糖尿病与肝癌密切关联，但糖尿病如何作用于肝癌仍无明确的定论，糖尿病是否直接作用于肝脏(通过高血糖)，或者是潜在的糖尿病的代谢紊乱影响肝癌发生发展的风险(通过高胰岛素血症)或者非直接的共享某些疾病状态方式间接地影响(如NASH)仍无确切的结论。 结合目前研究结果，糖尿病影响新生肿瘤的发生发展主要通过几种机制，包括高胰岛素血症(由于胰岛素抵抗产生的内源性及胰岛素分泌过多的外源性)、慢性炎症和高血糖症。

3.1 高胰岛素血症 高胰岛素血症对肝癌的影响是双方面的，实际上由于胰岛素抵抗产生的高胰岛素血症是肥胖及2型糖尿病最明显的病理生理特征，被认为是NASH、肥胖、糖尿病发生肝癌的最重要的因素，同时与许多肿瘤的发生和进展相关。研究[33]发现高胰岛素血症可以增加肝硬化患者疾病进展并影响生存率。同时肝脏在胰岛素控制血糖方面发挥重要作用，在肝损伤时胰岛素抑制糖原合成产生胰岛素抵抗并引发高血糖。在肝硬化患者中高胰岛素血症发生率可高达60%，这种高胰岛素血症来源于胰腺β细胞的分泌和肝清除胰岛素障碍[34]。

在胰岛素抵抗和肝癌发生的关系中共享的最经典的信号通路为胰岛素/胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)-Ⅰ通路。 许多肿瘤细胞表达胰岛素受体和IGF-Ⅰ受体，胰岛素受体可以刺激癌细胞的增殖和转移，因为绝大多数癌细胞的糖摄取率高且不依赖于胰岛素与其受体的结合，这种胰岛素受体激活的作用可能与细胞生存及有丝分裂相关[35]。胰岛素可直接地通过胰岛素受体或间接地通过增加循环中游离IGF-Ⅰ水平发挥细胞增殖作用。在胰岛素受体及IGF-Ⅰ与其配体相互作用之后可以激活许多信号通路，通过磷酸化作用，上调胰岛素受体底物(insulin receptor substrate,IRS)，IRS-1、IRS-2胰岛素受体底物家族作为重要激酶，启动了下游一系列的信号通路[36]。一旦激活这些信号通路则促进了癌细胞增殖、抗凋亡、浸润及转移。在HCC的进展过程中仍然需要依赖IGF-1胰岛素信号通路，IGF-1受体可能成为今后治疗肝癌的新的分子靶点[37]。

然而单纯胰岛素依赖的信号系统的激活不足以启动肿瘤发生，肝细胞在较高的胰岛素水平当中适应性地接纳了信号通路对于细胞增殖的作用，反过来促进了癌前细胞的转化和肿瘤发展。而且高胰岛素水平形成了一种更利于癌前细胞及肿瘤细胞扩展的微环境[38]。

3.2 慢性炎症，TNFα/核因子(NF)-κB和IL-6/转录激活因子(signaltronsducer and activator of transcription,STAT)3信号旁路 肝细胞的恶性转化常通过细胞增殖的旁路实现,肝脏的细胞增殖常来源于慢性肝损伤、炎症后的修复或免疫反应和氧化应激的DNA损伤[39]。在糖尿病人群中这种慢性炎症通过细胞因子影响肿瘤的发生。肿瘤组织和癌前病变常伴有炎症，表现为炎症细胞的浸润，炎症因子的作用可以通过抑制凋亡和增加恶性细胞的增殖来营造这种肿瘤的微环境。Capone等[40]在糖尿病患者、丙型肝炎患者、丙型肝炎肝癌患者及糖尿病合并肝癌患者中检测了大量的细胞因子、生长因子、趋化因子、肿瘤标志物，发现大量的细胞因子在糖尿病合并肝癌患者中异常明显的增加。目前已知的糖尿病患者血清中异常增高的细胞因子包括IL-6、IL-8、TNFα、TGFβ，其中TNFα和IL-6被认为是最重要的影响肝癌发生发展的促炎症因子[41-43]。

TNFα和IL-6均可以由多种类型的炎症细胞分泌，包括T淋巴细胞、巨噬细胞、Kupffer细胞、脂肪组织等。研究[44]发现在动物模型及人类的肝癌组织中均有明显升高的TNFα和IL-6，提示参与肝癌发生。在糖尿病患者中这2种细胞因子异常增高可能与肝癌发生进展相关。糖尿病进展过程中炎症、细胞增殖及抗凋亡因子的作用可能是糖尿病患者中肝癌高发的原因。

TNFα和IL-6参与多种信号通路的调节，影响肝损伤、炎症及HCC进展。糖尿病患者血清中升高的IL-6在肝细胞内激活STAT-3，该信号通路通过上调细胞命运的调控蛋白BCL-2和细胞周期调控因子cyclinD参与抗凋亡、细胞增殖及血管形成[45-46]。另一非常重要的信号通路是TNFα介导的NF-κB通路，这个关键的通路在肿瘤形成过程中，建立了炎症和凋亡之间的关联，该通路的激活使肿瘤细胞免于程序性的死亡并促进了Kupffer细胞等非实质肝细胞的生长。糖尿病人群中增高的TNFα激活丝裂原活化蛋白激酶，该系统与胰岛素抵抗相关，对肿瘤细胞生长发挥促进作用。总之，糖尿病患者肝脏炎症反应使肝细胞中TNFα和IL-6水平增高，促进了其介导的STAT-3、NF-κB信号传导通路，进一步引起抗凋亡作用，导致失控的肝细胞增殖，最终导致了肝癌的发生及进展[47]。

3.3 高血糖 高血糖是糖尿病的标志，来自台湾的大规模的队列研究[12]发现肝癌的发生与高血糖及糖化血红蛋白之间存在线性相关性，日本的一项病例对照研究[48]同样证实了餐后高血糖是肝癌的独立预测因子。一般来说，肿瘤细胞的ATP产生需要无氧酵解，在有氧条件下通过糖酵解产生的ATP比正常细胞通过线粒体氧化磷酸化产生的ATP效率低下，因此肿瘤细胞需要更多的糖来维持能量来源[49]。而至于高血糖直接导致肿瘤发生机制的假说则主要是由于高血糖通过Wnt旁路导致核β-catenin累计导致癌细胞产生[50]。尽管目前存在机制上的假说和循证医学的证据，但尚无确切证据表明有效地控制血糖可以减少HCC的发生。

4 抗糖尿病药物对肝癌的影响

目前有研究提出降血糖药物可能减少HCC发生，其中最多的关注集中在二甲双胍对于肿瘤的抑制作用。二甲双胍为一线口服治疗糖尿病药物，在2005年Evans等[51]提出其可以降低2型糖尿病患者发生肿瘤的几率。这项研究虽然没有具体提出降低肿瘤发生的具体类型，然而却为以后二甲双胍抗肿瘤治疗的研究打下了基础。2006年，Bowker等[52]在病例对照研究中发现，二甲双胍组患者比胰岛素治疗患者能够降低肿瘤的病死率。一项来自美国的基于住院患者的病例对照研究[53]发现二甲双胍能够减少HCC的发生。但目前仍有争议，一项Meta分析[54]纳入随机对照临床试验，结果发现相比较于其他口服糖尿病药物和胰岛素，对于糖尿病总病死率的作用有限，相对于对照安慰剂组能够减少10%的病死率但无统计学差异。

二甲双胍发挥治疗糖尿病作用主要通过减少肝脏导致的血糖升高及降低循环中的血糖和胰岛素水平，其发挥抗HCC作用主要通过增加胰岛素的敏感性。一些研究[55-56]在动物实验中发现，给予二甲双胍治疗的大鼠比未给予药物治疗的对照组大鼠肝癌明显缩小、数量减少。体外实验对于二甲双胍抗肿瘤的机制研究[57]主要发现双胍类药物能够调节LKB1/AMPK/mTOR旁路，抑制细胞增殖并通过IRS-1干扰IGF-Ⅰ信号传导，而这个重要的信号传导通路是糖尿病与肿瘤密切联系的纽带。

无论是体外实验还是临床观察都提供了二甲双胍抗肿瘤治疗的证据，因此二甲双胍可能有希望成为今后抗肿瘤治疗的药物。但目前二甲双胍抗肿瘤治疗的临床试验数量仍有限，其是否可以降低HCC的发病率及病死率仍需要大量的随机对照试验证实。

另一类是噻唑烷二酮药物，胰岛素增敏剂如马来酸罗格列酮片、吡格列酮，通过增加外周组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗而降低血糖。体外实验[6]发现其可以刺激脂肪细胞的分化，抑制炎症因子的产生，最终抑制癌细胞的生长、增殖和诱导凋亡。其他如促胰岛素分泌剂、磺脲类、美格列脲、胰岛素及胰岛素类似物的应用能否降低HCC仍有争议。

5 结论

尽管抗病毒药物的飞速发展，病毒性肝炎将会在未来得到有效控制，但由于糖尿病在全球范围内的发病率有升高趋势，如果糖尿病是肝癌发生的潜在病因，那么在未来，仍然可能会有更多的人发生肝癌，因此仍需要密切关注并积极发现两者之间的联系及发生机制。在现阶段糖尿病是肝癌的危险因素还是致病病因尚无定论，需要更多的临床数据及基于机制研究的试验来证实。目前为止，仍然难以找出隐藏在糖尿病及肝癌之后的确切机制和原因，而且HCC的发生也难以用单一的病因来解释。然而越来越多的研究发现在肝癌的发生发展中糖尿病扮演了异常重要的角色，且两者之间确实存在较多共同的风险因素。在分子水平的基础研究中发现胰岛素抵抗及炎症因子在癌细胞的产生及增殖中具有促进作用，且体外及体内实验研究显示应用抗胰岛素抵抗的药物抑制了肝癌的发展，以上证据均有力支持糖尿病可能是肝癌潜在的病因。不管如何，这些证据提示积极控制糖尿病，减少胰岛素抵抗可以有效阻止肝癌的进展，减少糖尿病人群肝癌的发生几率，同时为今后研究控制肝癌的药物提供了新的方向。

[1] El-SERAG HB. Epidemiology of viral hepatitis and hepatocellular carcinoma[J]. Gastroenterology, 2012, 142(6): 1264-1273, e1.

[2] CHEN W, ZHENG R, BAADE PD, et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2): 115-132.

[3] MUKHERJEE B, BHATTACHARYA S, CHAKRABORTY S, et al. Is type 2 diabetes mellitus a predisposal cause for developing hepatocellular carcinoma?[J]. Curr Diabetes Rev, 2015, 11(2): 64-70. [4] SHAW JE, SICREE RA, ZIMMET PZ. Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2030[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2010, 87(1): 4-14.

[5] OKANOUE T, UMEMURA A, YASUI K, et al. Nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis in Japan[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2011, 26 (Suppl 1): 153-162.

[6] GIOVANNUCCI E, HARLAN DM, ARCHER MC, et al. Diabetes and cancer: a consensus report[J]. Diabetes Care, 2010, 33(7): 1674-1685.

[7] YANG WS, VA P, BRAY F, et al. The role of pre-existing diabetes mellitus on hepatocellular carcinoma occurrence and prognosis: a meta-analysis of prospective cohort studies[J]. PLoS One, 2011, 6(12): e27326.

[8] WANG C, WANG X, GONG G, et al. Increased risk of hepatocellular carcinoma in patients with diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis of cohort studies[J]. Int J Cancer, 2012, 130(7): 1639-1648.

[9] SCHLESINGER S, ALEKSANDROVA K, PISCHON T, et al. Diabetes mellitus, insulin treatment, diabetes duration, and risk of biliary tract cancer and hepatocellular carcinoma in a European cohort[J]. Ann Oncol, 2013, 24(9): 2449-2455.

[10] SETIAWAN VW, HERNANDEZ BY, LU SC, et al. Diabetes and racial/ethnic differences in hepatocellular carcinoma risk: the multiethnic cohort[J]. J Natl Cancer Inst, 2014, 106(12): dju326.

[11] YANG JD, AHMED MOHAMMED H, CVINAR JL, et al. Diabetes mellitus heightens the risk of hepatocellular carcinoma except in patients with hepatitis C cirrhosis[J]. Am J Gastroenterol, 2016, 111(11): 1573-1580.

[12] LI CI, CHEN HJ, LAI HC, et al. Hyperglycemia and chronic liver diseases on risk of hepatocellular carcinoma in Chinese patients with type 2 diabetes—National cohort of Taiwan diabetes study[J]. Int J Cancer, 2015, 136(11): 2668-2679.

[13] WANG YG, WANG P, WANG B, et al. Diabetes mellitus and poorer prognosis in hepatocellular carcinoma: a systematic review and meta-analysis[J]. PLoS One, 2014, 9(5): e95485. [14] ALEMN JO, EUSEBI LH, RICCIARDIELLO L, et al. Mechanisms of obesity-induced gastrointestinal neoplasia[J]. Gastroenterology, 2014, 146(2): 357-373.

[15] VANNI E, BUGIANESI E. Obesity and liver cancer[J]. Clin Liver Dis, 2014, 18(1): 191-203.

[16] CHEN Y, WANG X, WANG J, et al. Excess body weight and the risk of primary liver cancer: an updated meta-analysis of prospective studies[J]. Eur J Cancer, 2012, 48(14): 2137-2145.

[17] LIU X, XU J. Body mass index and waistline are predictors of survival for hepatocellular carcinoma after hepatectomy[J]. Med Sci Monit, 2015, 21: 2203-2209.

[18] VOHRA NA, KACHARE SD, VOS P, et al. The short-term effect of weight loss surgery on volumetric breast density and fibroglandular volume[J]. Obes Surg, 2016. [Epub ahead of print]

[19] ASCHA MS, HANOUNEH IA, LOPEZ R, et al. The incidence and risk factors of hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic steatohepatitis[J]. Hepatology, 2010, 51(6): 1972-1978.

[20] MEHTA SH, BRANCATI FL, SULKOWSKI MS, et al. Prevalence of type 2 diabetes mellitus among persons with hepatitis C virus infection in the United States[J]. Ann Intern Med, 2000, 133(8): 592-599.

[21] WONG RJ, GISH RG. Metabolic manifestations and complications associated with chronic hepatitis C virus infection[J]. Gastroenterol Hepatol (N Y), 2016, 12(5): 293-299. [22] ROMERO-GOMEZ M, FERNANDEZ-RODRIGUEZ CM, ANDRADE RJ, et al. Effect of sustained virological response to treatment on the incidence of abnormal glucose values in chronic hepatitis C[J]. J Hepatol, 2008, 48(5): 721-727.

[23] ARASE Y, SUZUKI F, SUZUKI Y, et al. Sustained virological response reduces incidence of onset of type 2 diabetes in chronic hepatitis C[J]. Hepatology, 2009, 49(3): 739-744.[24] DYAL HK, AGUILAR M, BHUKET T, et al. Concurrent obesity, diabetes, and steatosis increase risk of advanced fibrosis among HCV patients: a systematic review[J]. Dig Dis Sci, 2015, 60(9): 2813-2824.

[25] DYAL HK, AGUILAR M, BARTOS G, et al. Diabetes mellitus increases risk of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C virus patients: a systematic review[J]. Dig Dis Sci, 2016, 61(2): 636-645.

[26] MICHELOTTI GA, MACHADO MV, DIEHL AM. NAFLD, NASH and liver cancer[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2013, 10(11): 656-665.

[27] SIEGEL AB, ZHU AX. Metabolic syndrome and hepatocellular carcinoma: two growing epidemics with a potential link[J]. Cancer, 2009, 115(24): 5651-5661.

[28] BAFFY G, BRUNT EM, CALDWELL SH. Hepatocellular carcinoma in non-alcoholic fatty liver disease: an emerging menace[J]. J Hepatol, 2012, 56(6): 1384-1391.

[29] LONARDO A, BELLENTANI S, ARGO CK, et al. Epidemiological modifiers of non-alcoholic fatty liver disease: focus on high-risk groups[J]. Dig Liver Dis, 2015, 47(12): 997-1006. [30] MOSCHEN AR, KASER S, TILG H. Non-alcoholic steatohepatitis: a microbiota-driven disease[J]. Trends Endocrinol Metab, 2013, 24(11): 537-545.

[31] SHULMAN GI. Ectopic fat in insulin resistance, dyslipidemia, and cardiometabolic disease[J]. N Engl J Med, 2014, 371(23): 1131-1141.

[32] SAMUEL VT, SHULMAN GI. Mechanisms for insulin resistance: common threads and missing links[J]. Cell, 2012, 148(5): 852-871.

[33] DONGIOVANNI P, RAMETTA R, MERONI M, et al. The role of insulin resistance in nonalcoholic steatohepatitis and liver disease development-a potential therapeutic target?[J]. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2016, 10(2): 229-242.

[34] GARCIA-COMPEAN D, JAQUEZ-QUINTANA JO, GONZALEZ-GONZALEZ JA, et al. Liver cirrhosis and diabetes: risk factors, pathophysiology, clinical implications and management[J]. World J Gastroenterol, 2009, 15(3): 280-288.

[35] ZHANG H, PELZER AM, KIANG DT, et al. Down-regulation of type I insulin-like growth factor receptor increases sensitivity of breast cancer cells to insulin[J]. Cancer Res, 2007, 67(1): 391-397.

[36] MARDILOVICH K, PANKRATZ SL, SHAW LM. Expression and function of the insulin receptor substrate proteins in cancer[J]. Cell Commun Signal, 2009, 7: 14.

[37] YAO M, WANG L, YANG J, et al. IGF-I receptor as an emerging potential molecular-targeted for hepatocellular carcinoma in vitro and in vivo[J]. Tumour Biol, 2016, 37(11): 14677-14686.

[38] CHETTOUH H, LEQUOY M, FARTOUX L, et al. Hyperinsulinaemia and insulin signalling in the pathogenesis and the clinical course of hepatocellular carcinoma[J]. Liver Int, 2015, 35(10): 2203-2217.

[39] El-SERAG HB, RUDOLPH KL. Hepatocellular carcinoma: epidemiology and molecular carcinogenesis[J]. Gastroenterology, 2007, 132(7): 2557-2576.

[40] CAPONE F, GUERRIERO E, COLONNA G, et al. The cytokinome profile in patients with hepatocellular carcinoma and type 2 diabetes[J]. PLoS One, 2015, 10(7): e0134594.

[41] NAKAGAWA H, MAEDA S, YOSHIDA H, et al. Serum IL-6 levels and the risk for hepatocarcinogenesis in chronic hepatitis C patients: an analysis based on gender differences[J]. Int J Cancer, 2009, 125(10): 2264-2269.

[42] WONG VW, YU J, CHENG AS, et al. High serum interleukin-6 level predicts future hepatocellular carcinoma development in patients with chronic hepatitis B[J]. Int J Cancer, 2009, 124(12): 2766-2770.

[43] PARK EJ, LEE JH, YU GY, et al. Dietary and genetic obesity promote liver inflammation and tumorigenesis by enhancing IL-6 and TNF expression[J]. Cell, 2010, 140(2): 197-208. [44] ALI KAMKAR MM, AHMAD R, ALSMADI O, et al. Insight into the impact of diabetes mellitus on the increased risk of hepatocellular carcinoma: mini-review[J]. J Diabetes Metab Disord, 2014, 13: 57.

[45] NAUGLER WE, SAKURAI T, KIM S, et al. Gender disparity in liver cancer due to sex differences in MyD88-dependent IL-6 production[J]. Science, 2007, 317(5834): 121-124.[46] YU H, PARDOLL D, JOVE R. STATs in cancer inflammation and immunity: a leading role for STAT3[J]. Nat Rev Cancer, 2009, 9(11): 798-809.

[47] HE G, YU GY, TEMKIN V, et al. Hepatocyte IKKbeta/NF-kappaB inhibits tumor promotion and progression by preventing oxidative stress-driven STAT3 activation[J]. Cancer Cell, 2010, 17(3): 286-297.

[48] TAKAHASHI H, MIZUTA T, EGUCHI Y, et al. Post-challenge hyperglycemia is a significant risk factor for the development of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C[J]. J Gastroenterol, 2011, 46(6): 790-798.

[49] MILES KA, WILLIAMS RE. Warburg revisited: imaging tumour blood flow and metabolism[J]. Cancer Imaging, 2008, 8: 81-86.

[50] CHOCARRO-CALVO A, GARCIA-MARTINEZ JM, ARDILA-GONZALEZ S, et al. Glucose-induced beta-catenin acetylation enhances Wnt signaling in cancer[J]. Mol Cell, 2013, 49(3): 474-486.

[51] EVANS JM, DONNELLY LA, EMSLIE-SMITH AM, et al. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients[J]. BMJ, 2005, 330(7503): 1304-1305.

[52] BOWKER SL, MAJUMDAR SR, VEUGELERS P, et al. Increased cancer-related mortality for patients with type 2 diabetes who use sulfonylureas or insulin: response to farooki and schneider[J]. Diabetes Care, 2006, 29(8): 1990-1991.

[53] HASSAN MM, CURLEY SA, LI D, et al. Association of diabetes duration and diabetes treatment with the risk of hepatocellular carcinoma[J]. Cancer, 2010, 116(8): 1938-1946. [54] STEVENS RJ, ALI R, BANKHEAD CR, et al. Cancer outcomes and all-cause mortality in adults allocated to metformin: systematic review and collaborative meta-analysis of randomised clinical trials[J]. Diabetologia, 2012, 55(10): 2593-2603.

[55] SUN G, KASHYAP SR. Cancer risk in type 2 diabetes mellitus: metabolic links and therapeutic considerations[J]. J Nutr Metab, 2011, 2011: 708183.

[56] GIOVANNUCCI E, HARLAN DM, ARCHER MC, et al. Diabetes and cancer: a consensus report[J]. CA Cancer J Clin, 2010, 60(4): 207-221.

[57] FUJITA K, IWAMA H, MIYOSHI H, et al. Diabetes mellitus and metformin in hepatocellular carcinoma[J]. World J Gastroenterol, 2016, 22(27): 6100-6113.

引证本文：LIANG J, HAN T. Diabetes mellitus and primary liver cancer: risk factor or real cause?[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(4): 757-762. (in Chinese) 梁静， 韩涛. 糖尿病与原生性肝癌：危险因素还是致病病因？[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(4): 757-762.

(本文编辑：林 姣)

Diabetes mellitus and primary liver cancer: risk factor or real cause?

LIANGJing,HANTao.

(DepartmentofGastroenterology,TianjinThirdCentralHospital,Tianjin300170,China)

With an increasing prevalence all over the world, diabetes mellitus is considered as a potential cause of liver cancer in patients with non-viral hepatitis. Whether diabetes mellitus is the cause of liver cancer and related pathogenesis remain unknown. The article reviews recent large-sample cohort studies and confirms that diabetes mellitus increases the incidence rate of liver cancer and affects its prognosis. This article also investigates the association of hepatitis C, obesity, and nonalcoholic fatty liver disease with diabetes mellitus and liver cancer and finds that insulin resistance and activation of chronic inflammatory factors may be involved in the generation and proliferation of cancer cells. This article elaborates on the influence of anti-insulin resistance drugs on the development and progression of liver cancer and points out that diabetes mellitus may be the cause of liver cancer. Effective control of insulin resistance can help to reduce the development and progression of diabetes-associated liver cancer.

liver neoplasms； diabetes mellitus; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.04.037

2016-11-10；

2016-11-28。

梁静(1977-)，女，副主任医师，主要从事肝癌、脂肪肝的研究。

韩涛，电子信箱：hantaomd@126.com。

R735.7

A

1001-5256(2017)04-0757-06