甲苯磺酸多纳非尼治疗原发性肝癌长期缓解2例报告

胡 月， 娄金凤， 刘景瑞， 丁艳华， 马 云， 牛俊奇

(吉林大学第一医院 a.肝胆胰内科； b.干部病房； c.信息中心， 长春 130021)

甲苯磺酸多纳非尼治疗原发性肝癌长期缓解2例报告

胡 月a， 娄金凤b， 刘景瑞a， 丁艳华a， 马 云c， 牛俊奇a

(吉林大学第一医院 a.肝胆胰内科； b.干部病房； c.信息中心， 长春 130021)

肝肿瘤； 靶向治疗； 病例报告

原发性肝癌在肿瘤相关性死亡中排第3位[1]，由于起病隐匿、进展迅速，临床上仅有不足30%的患者就诊时可获得手术治疗的机会，因此，非手术疗法是中晚期肝癌的主要治疗方式[2]。目前以索拉非尼为代表的激酶抑制剂成为第一个治疗原发性肝癌的靶向治疗药物[3-5]。甲苯磺酸多纳非尼将索拉非尼分子上的一个甲基取代为三氘代甲基后形成全新结构的新药，与索拉非尼具有相似的分子结构和作用机制。笔者在多纳非尼的ⅠB期临床试验中，发现2例肝癌患者获得较长期的部分缓解(PR)或疾病稳定(SD)，且生活状况良好，现报道如下。

1 病例资料

患者1，男性，44岁，因“腹部不适5个月”于2014年8月入本院。患者既往有乙型肝炎病史20余年。入院检查：AFP>800 ng/ml，GGT 87 U/L。CT示：肝右叶占位性病变。入院诊断为“原发性肝癌(肝右叶单发病灶)”。1个月后行肝右叶切除术，病理示：肝细胞癌(粗梁型为主)中-低分化，伴坏死。给予恩替卡韦口服抗病毒治疗。

患者持续抗病毒治疗并定期复查。2015年1月19日再次来本院就诊，查体一般状况良好(ECOG评分0)，AFP>1210 ng/ml，Child-Pugh A级。CT示：肝左叶外侧段见低密度影，大小3.3 cm×3.4 cm，边界欠清，环形强化，动脉期肝内见多个结节状明显强化影，门脉期及平衡期强化程度减低；脾脏体积略大，双肺下叶见多个结节影。肝内多发异常强化结节影，考虑小肝癌可能；脾略大，腹腔内侧支循环开放，不除外门静脉高压所致；双肺多发结节影，考虑转移瘤。根据肝癌临床诊断标准诊断为晚期肝癌，肝脏2个靶病灶，肺部多发非靶病灶，靶病灶最长径总和为8.4 cm，BCLC分期C期。

2015年1月28日，患者开始口服甲苯磺酸多纳非尼靶向治疗，起始剂量0.3 g，2次/d。10 d后，患者出现严重阴囊皮肤破溃，停药6 d，后调整剂量为0.3 g，1次/d。症状逐渐缓解。以4周为1个治疗周期，每个周期无间隔，检测肝功能、凝血常规、血常规、尿常规，每8周复查CT及AFP。

随访结果：治疗第8周，AFP下降至489.90 ng/ml，靶病灶最长径之和下降至6.2 cm。治疗第16周(PR)，AFP水平接近正常，总靶病灶最长径之和下降至4.3 cm。治疗第24周，AFP水平恢复正常(3.60 ng/ml)，靶病灶最长径之和稳定在4.4 cm。目前，患者接受甲苯磺酸多纳非尼靶向治疗已92周，PR时间>52周，随访期间未见影像学进展证据，靶病灶最长径之和稳定在4.4 cm，且AFP水平持续正常(<7.0 ng/ml)。根据实体瘤的疗效评价标准1.1版判定疗效，随访至72周，该患者肿瘤学应答均为PR，第76周至今肿瘤学应答处于SD期。用药期间，患者间断出现手足综合征、腹泻、乏力、中性粒细胞下降等不良事件，除手足综合征经过对症治疗后逐渐缓解外，其他不良事件均自行缓解。

患者2，女性，61岁，因“右上腹不适1个月”于2015年1月20日在外院就诊。患者既往有乙型肝炎病史10余年，CT示：肝占位性病变。临床诊断为“原发性肝癌(肝内多发病灶)”。2015年3月26日来本院就诊，查体：一般状况可(ECOG评分1)，双下肢轻度水肿。肝生化指标：AST 44.6 U/L，ALT 44.2 U/L，血常规、凝血常规均正常，AFP 13.12 ng/ml。CT示：肝实质密度不均匀，呈多发结节状改变，肝内多发类圆形及结节状异常强化影，约1.5～2.7 cm，动脉期呈明显不均匀强化，静脉期及平衡期强化程度减低。诊断为肝硬化，门静脉高压伴侧支循环开放；肝内多发异常强化影，考虑肝硬化结节癌变；腹腔及腹膜后多发小淋巴结；Child-Pugh A级。根据肝癌临床诊断标准诊断为中晚期肝癌，肝脏2个靶病灶，靶病灶最长径之和为5.4 cm，BCLC分期B期。

2015年4月1日，患者开始口服甲苯磺酸多纳非尼靶向治疗，起始剂量0.3 g，2次/d。第40周，调整剂量为0.3 g，1次/d。治疗第52周，患者出现重度中性粒细胞下降，停药2 d，调整剂量为0.3 g，隔日1次。加用重组人粒细胞刺激因子注射液，中性粒细胞逐渐恢复正常水平。以4周为1个治疗周期，每个周期无间隔，检测肝功能、凝血常规、血常规、尿常规，每8周复查CT及AFP。

随访结果：治疗第8周，AFP 8.30 ng/ml，靶病灶最长径之和下降至5.2 cm。治疗第16周，AFP水平稳定，靶病灶最长径之和稳定在 5.3 cm。治疗第56周，AFP水平稳定，靶病灶最长径之和稳定在4.4 cm。治疗第64周，靶病灶最长径之和下降至3.9 cm，患者靶向治疗至今已84周，随访期间未见影像学进展证据，AFP处于正常范围内(<7.0 ng/ml)。根据实体瘤的疗效评价标准1.1版判定疗效，该患者肿瘤学应答均处于SD。用药期间，患者间断出现手足综合征、腹泻、乏力、中性粒细胞下降等不良事件，除手足综合征经过对症治疗后逐渐缓解外，其他不良事件均自行缓解。

2 讨论

目前，仅有部分肝细胞癌患者有机会接受手术治疗，且根治性切除率较低，术后复发率高。此外，系统化疗尚无证据表明具有生存获益[5-6]，索拉非尼在治疗晚期肝癌方面也无实质性突破进展[3]，且由于价格昂贵，索拉非尼未能在临床广泛应用，因此积极开展新的靶向药物研究势在必行。

本院于2014年7月开展了甲苯磺酸多纳非尼片治疗晚期肝癌的开放、随机、平行对照ⅠB期临床试验，甲苯磺酸多纳非尼片是口服多靶点多激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物，可抑制血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体等多种受体酪氨酸激酶的活性，也可直接抑制各种Raf激酶以及下游的Raf/MEK/ERK信号传导通路，抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管的形成，发挥双重抑制、多靶点阻断的抗肿瘤作用。在临床前研究中，多纳非尼的药效学与索拉非尼相当或略优于索拉非尼，且它的一般药理、急性毒性、长期毒性、生殖毒性和致突变性的毒理学表现及程度和靶器官，均与索拉非尼类似，未表现出有别于索拉非尼的新的毒性靶器官。本报道中的2例患者取得了满意的疗效，生存期已分别长达84周和92周，且仍在随访中。2例患者在治疗过程中出现的不良反应与索拉非尼相似，对该药物耐受性良好。有报道[7]称AFP的水平变化可作为预测索拉非尼的抗肿瘤活性及治疗效果的指标，本临床试验通过AFP水平评价治疗效果。本研究中的2例患者治疗后AFP水平均明显下降，第1例患者治疗后AFP下降幅度已达70%，24周内即恢复至正常水平，因此可进一步确定甲磺酸多纳非尼与索拉非尼具有相似的抗肿瘤机制及疗效，其作为新的分子靶向药可以收获相对较好的治疗效果，为晚期肝癌患者在疗效和经济方面的更多获益带来了新的希望。

[1] FERLAY J, SHIN HR, BRAY F, et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008[J]. Int J Cancer, 2010, 127: 2893-2917.[2] LI Y, CHENG P. Advances in treatment of advanced hepatocellular cancer[J]. J Clin Hepatol， 2014， 30(3)： 1001-5256. (in Chinese) 李焱， 程鹏， 中晚期肝癌临床治疗进展[J]. 临床肝胆病杂志， 2014， 30(3)： 1001-5256.

[3] ZHANG WJ, LU SY. Advances in molecularly targeted therapy of hepatocellular carcinoma[J]. World Chin J Dig, 2011, 19(4): 331-337. (in Chinese) 张文杰, 禄韶英. 肝细胞癌的分子靶向治疗[J]. 世界华人消化杂志, 2011, 19(4): 331-337.

[4] WU MC. Current development on surgical treatment of liver cancer[J]. Chin J Bases Clin Gen Surg, 2006, 13(2): 125-128. (in Chinese) 吴孟超. 肝癌外科治疗的近期进展[J]. 中国普外基础与临床杂志, 2006, 13(2): 125-128.

[5] QIN SK, GONG XL. Progress on treatment of sorafenib on hepatocellular carcinoma[J]. Chin Clin Oncol, 2008, 13(12): 1057-1068. (in Chinese) 秦淑逵， 龚新雷. 索拉非尼治疗原发性肝癌的研究进展[J]. 临床肿瘤学杂志, 2008, 13(12): 1057-1068.

[6] STEFANIUK P, CIANCIARA J, WIERCINSKA-DRAPALO A. Present and future possibilities for early diagnosis of hepatocellular carcinoma[J]. World J Gastroenterol, 2010, 16(4): 418-424.

[7] ZHANG N, GU J, YIN L, et al. Incorporation of alpha-fetoprotein(AFP) into subclassification of BCLC C stage hepatocellular carcinoma according to a 5-year survival analysis based on the SEER database[J]. Oncotarget, 2016, 7(49): 81389-81401.

引证本文：HU Y, LOU JF, LIU JR, et al. Long-term relief in patients with hepatocellular carcinoma treated with donafenib tosylate: a report of two cases[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(4): 730-731. (in Chinese) 胡月， 娄金凤， 刘景瑞， 等. 甲苯磺酸多纳非尼治疗原发性肝癌长期缓解2例报告[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(4): 730-731.

(本文编辑：邢翔宇)

Long-term relief in patients with hepatocellular carcinoma treated with donafenib tosylate: a report of two cases

HUYue,LOUJinfeng,LIUJingrui,etal.

(DepartmentofHepatology,TheFirstHospitalofJilinUniversity,Changchun130021,China)

liver neoplasms; targeted therapy; case reports

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.04.028

2016-11-30；

2017-03-02。

胡月(1990-)，女，主要从事肝脏相关疾病方面的研究。

牛俊奇，电子信箱：junqiniu@aliyun.com；
马云，电子信箱：83679320@qq.com。

R735.7

B

1001-5256(2017)04-0730-02