原发性胆汁性胆管炎的诊疗新进展

孙晓云,孙殿兴,李香社

原发性胆汁性胆管炎的诊疗新进展

孙晓云,孙殿兴,李香社

原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis, PBC)是一种以肝内胆汁淤积、循环血中出现抗线粒体抗体和肝内小胆管进行性、非化脓性炎症性破坏，主要累及肝内小叶间胆管的，可逐渐发展至肝纤维化、肝硬化甚至肝衰竭的器官特异性的慢性胆汁淤积性自身免疫性肝脏疾病。近年来，随着人们对该病认识的不断增多，新型免疫学与病理学检测技术的广泛应用，在本病的诊断和治疗方面取得了一系列具有创新性的成果。PBC的诊断主要根据临床表现、医技检查、肝活组织病理检查，此外特异性免疫学标志物为PBC的诊断提供了重要依据。熊去氧胆酸仍然是目前唯一被批准用于治疗PBC的有效药物，但是有近40%的患者对该药应答不佳，且发生相关并发症的风险也在增加。免疫抑制剂、生物抑制剂、奥贝胆酸、肝移植等PBC治疗方法已经逐步应用于临床，为PBC患者的治疗带来了极大希望。

胆管炎,硬化性；诊断；治疗；综述

原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis, PBC)是一种由自身免疫引起的、原因未明的成人慢性进行性胆汁淤积性肝脏疾病。该病病理特征主要为肝内细小胆管的慢性非化脓性破坏，汇管区炎症及慢性胆汁淤积、肝纤维化，可进一步发展为肝硬化和(或)门静脉高压并最终导致肝衰竭[1]。近年来，随着人们对该病认识的不断增多，新型免疫学与病理学检测技术的广泛应用，在本病的诊断和治疗方面取得了一系列具有创新性的成果。本文就PBC的诊疗新进展做一综述。

1 疾病概述

1.1 疾病溯源 早在1950年Ahrens等提出原发性胆汁性肝硬化的概念，此后一直沿用至2015年，2015年才正式将原发性胆汁性肝硬化修改为PBC[2]。目前国内外众多指南就PBC的定义已基本达成一致，认为其是一种罕见的、病因不明的，以肝内细小胆管的慢性非化脓性破坏、汇管区炎症、慢性胆汁淤积、肝纤维化为特征的，慢性进行性胆汁淤积性肝脏疾病。

1.2 流行病学概况 全球范围PBC发病率为0.33/10万～5.80/10万，患病率为1.91/10万～40.20/10万，并且PBC的发病率有明显的地区差异性[3]。由于PBC患者较少，年发病率为200/100万～250/100万，其流行病学研究相对较少，主要来自英国和美国[4]。2010年，Liu等[5]以广州当地人群为对象，首次报道了我国南方PBC患者发病率为49.2/10万，这一数据明显高于预期结果。PBC以女性易患(>90%)，发病中位年龄为50岁[6]。PBC的中位生存期在不做肝移植的情况下为12～18年[7]。2009年，有学者收集1955～2007年诊治的985例PBC患者信息，第一次全面、系统性地概述了中国内地PBC患者的临床特征，其中男女患者比例为1︰6.82，年龄为42.0～56.2岁，发病到确诊时间为12～984个月[4]。有广州研究者报道，PBC在健康体检人群中的患病率为49.2/10万，而40岁以上的女性患病率为155.8/10万，此患病率并不低于国外文献报道[5]。提示PBC在我国不是非常少见的疾病，需要引起临床医师的重视，但因流行病学资料尚不详尽，仍需要大量本的临床试验验证。

2 诊断进展

2.1 诊断标准 关于PBC的诊断，2015年中华医学会分会、消化病学分会和感染病学分会共同组织国内有关专家制定了PBC的诊断共识：①以中年女性为主，主要临床表现为乏力、皮肤瘙痒、黄疸、骨质疏松和脂溶性维生素缺乏，可伴有多种自身免疫性疾病，但部分患者可无明显临床症状；②有明显的胆汁淤积症生化学指标证据，尤其常见碱性磷酸酶(ALP)和(或)谷氨酰转肽酶(GGT)明显升高，丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)可轻度升高，通常为正常值上限的2～4倍；③免疫学检查可见免疫球蛋白升高，以IgM为主，抗线粒体抗体(AMA)阳性最具诊断价值，其中以第2型(AMA-M2)最具特征；④所有的胆汁淤积患者均应行胆道超声检查，如提示胆管系统正常且AMA阳性，可诊断PBC；⑤AMA阴性患者，需行肝活组织病理检查确诊[8]。

2.2 临床表现 PBC最常见症状是乏力，突然出现的瘙痒，黄疸或消化道出血等类似于原发性肝病症状。晚期可出现肝硬化的各种并发症，如腹腔积液、食管胃底静脉曲张破裂出血及肝性脑病等[9]。一些患者可能出现因胆管炎引起的发热和疼痛，甚至出现右上腹的慢性疼痛。有研究者发现，PBC患者有可能存在中或重度的精神集中及记忆力障碍甚至恶化，部分患者可表现为皮肤钙质沉着症、干燥综合征和雷诺综合征[10-11]。大部分PBC患者起初可无症状，当发现持续的肝功能异常并排除其他病毒性肝病、药物性肝病等才考虑此病；部分无症状者也可能呈激进型发展阶段，导致胆道功能障碍再发，胆管炎复发，甚至可能发展为终末期肝脏疾病[1]。

2.3 实验室检查 PBC患者ALP水平显著升高，GGT可升高，但ALT和AST一般为轻中度升高，多不超过正常值上限的5倍。患者早期胆红素和白蛋白水平正常，随着疾病的发展则越来越差。50%的患者IgM水平升高。近年研究发现，部分PBC患者血清IgG4水平升高[12-13]，提示疾病快速进展。PBC合并IgG4相关性疾病患者与典型PBC患者不同，此类患者对糖皮质激素治疗敏感[13]，其诊断必备条件是在PBC确诊后至少一次血清IgG4水平升高[14]。

PBC患者典型的免疫学特征是IgM升高和AMA阳性，其中AMA-M2是PBC的主要特异性抗体。有研究发现，AMA-M2阳性者与阴性者相比，其门静脉区胆管受损程度更加严重[11]，从而证明AMA-M2抗体检测在PBC诊断中具有一定特异性[15]。有研究者利用二维荧光差异凝胶电泳法比较AMA阳性和阴性的PBC患者的差异性，结果发现AMA阳性的PBC患者血清玻璃体结合蛋白表达明显升高，从而推测此蛋白可能通过补体依赖性的细胞毒作用来引起患者体内较为严重的病理损伤[16]。除了AMA外，抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(ASMA)、抗SUMO-1抗体、抗SUMO-2抗体、抗SOX13抗体等在PBC诊断中的作用也有相应报道，但仍需进一步的临床研究与验证[17]。

2.4 影像学及病理学检查 PBC的MRI特征性表现是门静脉周围月晕征及腹部淋巴结增大[18]。淤胆型PBC患者常通过腹部超声、CT和MRI检查来排除结石、狭窄或肿瘤等其他病因引起的胆管梗阻。有研究者发现，声辐射力脉冲成像与PBC的病理阶段显著相关，但尚需进一步的验证[19]。肝活组织病理检查可以作为确诊PBC的一种手段，对于胆管造影无异常且伴有难以解释的胆汁淤积性肝功能异常者，该检查具有重要的诊断意义。PBC组织学常表现为明显的胆汁淤积性、非化脓性、进行性及破坏性小胆管炎,最终表现为终末期肝损伤[20]。

2.5 特异性诊断标志物 由于早期缺乏特异性诊断方法，大多数PBC患者确诊时已到晚期肝硬化阶段，为解决这一问题，Hu等[21]利用人类蛋白质微阵列技术，发现了6种高特异性和敏感性的PBC自身抗原，这一发现被美国UC Davis大学的Gershwin教授进一步证实，通过联合检测提高了该病检出率[22]。有研究者发现，microRNAs(hsa-miR-122-5p、hsa-miR-144-3p和hsa-miR-26b-5p)对PBC的诊断效能较好，比ALP、AMA具有更高的诊断特异性和敏感性[22]。近两年，代谢组学也广泛应用到PBC的诊断中，Lian等[23]以PBC患者的代谢特征入手，利用超高效的液相色谱质谱技术发现了可辅助PBC诊断的标志物，包括胆汁酸、游离胆汁酸、溶血卵磷脂、鞘磷脂、磷脂酰胆碱。此外，有研究者利用基质辅助激光解吸-电离飞行时间质谱和模式识别软件找到了PBC的特异性诊断标志物，其峰值在3445/4260/8133及16290 m/z，从而提高了PBC患者早期诊断的灵敏度及特异度(分别提高到93.3%和95.1%)[17,24]。以上这些特异性标志物为PBC诊断开辟了新的道路，从而为PBC的有效治疗提供了新思路。

3 PBC的治疗进展

PBC组织学上可分为4期，即胆管破坏期、增生期、瘢痕期、肝硬化期，针对疾病进展的不同阶段，治疗的手段亦有所不同。现将该病的最新治疗进展报告如下。

3.1 药物治疗

3.1.1 熊去氧胆酸(UDCA)：UDCA是当前唯一被美国食品及药物监督管理局(FDA)推荐用于治疗PBC的基础药物，也是欧洲肝病学会唯一推荐用药[25]。UDCA主要作用机制是促进胆汁的分泌，抑制疏水性胆酸的细胞毒性作用以及其所诱导的细胞凋亡，进而保护肝细胞和胆管细胞。UDCA的推荐剂量为每日13～15 mg/kg，分次或顿服，并且需要长期服用。有临床试验证明，服用UDCA可以改善PBC患者的肝脏生化学指标，延缓肝脏的组织学进展，降低食管静脉曲张破裂出血风险，并可提高肝移植后的生存率[26]。但是，UDCA并不能缓解PBC患者的乏力、瘙痒以及其他自身免疫性疾病症状[27]，且有较大比例患者仍会进展为肝硬化及肝细胞癌[28]。最近一项4119例患者的多中心临床试验发现，UDCA开始治疗时的患者年龄以及治疗1年后的血小板、碱性磷酸酶、白蛋白、胆红素是患者行肝移植和死亡的独立预测因素，并据此建立了评估疗效和指导治疗的PBC全球评分，可根据评分结果预测PBC患者的生存期[29]。但是UDCA作为长期用药仍需要进一步的验证。

PBC的其他治疗药物还有贝特类药物和布地奈德。贝特类药物常用于高脂血症患者降低血清甘油三酯和升高高密度脂蛋白水平。有多项荟萃分析指出，对于UDCA不完全应答的PBC患者，联合应用贝特类药物可明显改善患者肝脏的生化学指标和免疫学指标，从而提高患者的应答率[29-30]。有研究指出，布地奈德虽然可改善肝组织学表现，具有抗炎作用，但是其可增加门静脉血栓形成的风险，故对出现肝硬化或门静脉高压患者不推荐应用[31]。

3.1.2 免疫抑制剂：由于免疫抑制剂一般对肝脏的损伤较大，使得在有肝损伤的PBC患者中的使用受到限制。用于治疗PBC的免疫抑制剂主要包括硫唑嘌呤(AZA)、吗替麦考酚酯(MMF)、甲氨蝶呤(MTX)。AZA对自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis， AIH)治疗有效且肝损伤小。一项回顾性研究指出，联合UDCA、AZA(50 mg/d)及泼尼松治疗PBC的效果明显优于UDCA的单药治疗，并且几乎无不良反应[32]。MMF能够抑制B淋巴细胞及T淋巴细胞的增殖，有研究者发现，联合应用UDCA、布地奈德及MMF对于UDCA单药治疗无应答的PBC患者，可明显改善其肝组织学表现[33]。有研究指出，MTX应用超过1年后可改善PBC患者的肝脏生化学指标[34]，但其疗效尚需进一步证实。其他免疫抑制剂如环孢素A和他克莫司在PBC患者中的作用，仍需进一步的临床试验证实。

3.1.3 生物抑制剂：目前，生物制剂靶向治疗已广泛应用到免疫相关性疾病中，但其在PBC治疗中的作用仍需进一步验证。常用的生物抑制剂包括白细胞介素12(IL-12)单克隆抗体、细胞毒性T淋巴细胞抗原4免疫球蛋白(CTLA-4Ig)。全基因组关联分析发现，IL-12的相关基因与PBC有明显的相关性[35]。有临床Ⅱ期研究显示，对UDCA不完全应答的PBC患者应用抗IL-12单克隆抗体20周后，患者ALP中等程度下降，并且肝纤维化评分升高[36]。对于CTLA-4Ig对PBC的治疗效果，美国正在进行阿贝普西对UDCA无应答的PBC患者Ⅳ期临床研究[37]。

3.1.4 奥贝胆酸(OCA)：OCA是人初级胆汁酸鹅脱氧胆酸(CDCA)的六乙烷基衍生物，是法尼酯衍生物X受体的选择性激动剂，作用比CDCA高100倍[38]。OCA可有效促进胆汁的排泄从而保护肝细胞[39]，并且可调节肝脏的炎症、纤维化以及再生。一项共纳入165例对UDCA应答不佳的PBC患者的双盲研究指出，服用OCA的患者与对照组相比，ALP、GGT及ALT水平均明显下降，并且瘙痒发生率与OCA应用剂量成负相关[40]。在一项59例PBC患者的Ⅲ期临床研究中，患者分为3组分别给予OCA(0 mg、5～10 mg、10 mg)联合UDCA治疗12个月后，各组ALP水平较治疗前下降百分比分别为：安慰剂组5%、5～10 mg组33%、10 mg组39%[41]。

3.2 肝移植 肝移植为终末期PSC患者的保守选择，但肝移植后PBC复发仍是一个亟待解决的问题。有研究显示，PBC肝移植后的10年再移植率为30%，15年的再移植率为40%，再移植的中位时间为3.0～5.5年[42]。

4 展望

PBC是一种可导致肝纤维化、肝硬化甚至肝衰竭的慢性胆汁淤积性肝脏疾病，随着新诊断方法的不断涌现，PBC的诊断越来越精确，未来还需要发现该病的非侵入性诊断标志物，以便早期诊断。对PBC的治疗目前尚缺乏特效方法，UDCA是现在唯一被批准用于治疗PBC的药物，新治疗药物的研发和治疗方案的改进有望改善PBC肝移植患者的预后，但新治疗药物的远期疗效及安全性尚需大规模的临床研究和观察。

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R575.7

A

1002-3429(2017)04-0112-05

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2017-01-11 修回时间：2017-02-22)