布南色林治疗精神分裂症

陆峥，管晓枫，张明园

·综述·

布南色林治疗精神分裂症

陆峥，管晓枫，张明园

本文就布南色林的药理学特点、临床疗效及安全性进行综述。

布南色林； 精神分裂症； 药理学； 疗效； 安全性

精神分裂症是一组病因未明的精神疾病，一般起病于青少年。主要临床表现包括阳性症状、阴性症状、情感症状、认知症状以及行为症状。精神分裂症患者通常需要长期治疗，而抗精神病药是目前精神分裂症治疗的金标准[1]。非典型抗精神病药(SGAs)的问世是精神分裂症药物治疗的一个重大进步[2]。多项临床研究证实，SGAs在阳性症状和阴性症状的改善方面较典型抗精神病药(FGAs)疗效更佳。在不良反应面，虽然SGAs总体比FGAs较少发生锥体外系反应(EpS)[3-5]，但SGAs仍可能引起不同程度的代谢异常、体质量增加和/或高泌乳素血症等，且上述不良反应越来越受到关注[2]。因此，对疗效更佳且安全性更好的抗精神病药的需求不断促进新型抗精神病药的研发与上市[6]。布南色林是一种高选择性多巴胺2、3(D2、3)及5-羟色胺(5-HT)2A受体(5-HT2A)拮抗剂，作为新型抗精神病药，已在日本和韩国获批用于治疗精神分裂症。本文就该药的药理学特点、临床疗效及安全性进行综述。

1 布南色林的药理学特点

1.1 受体亲和力 布南色林的化学名称是2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5、6、7、8、9、10-六氢-环辛[b]吡啶，该药是一种多巴胺D2、D3及5-HT2A受体拮抗剂[7]。布南色林对D2受体的亲和力比对5-HT2A受体的亲和力高约6倍，对D2受体的亲和力是氟哌啶醇的20倍，是利培酮的94倍。布南色林对多巴胺D1、4、5，5-HT1A、2B、2C、3-7，肾上腺素α1、α2、β，组胺H1以及毒蕈碱M1受体的亲和力很低[7]。布南色林的受体结合力特点可能是其较少发生体位性低血压、过度镇静、体质量增加、代谢异常等不良反应的原因[8]。

在高加索健康志愿者人群中进行的正电子发射计算机断层显像(pET)研究显示，布南色林对纹状体D2受体的占有率呈中度。另一项在精神分裂症患者中开展的pET研究[9]结果则显示，布南色林8 mg/d、16 mg/d、24 mg/d给药至少4周后，纹状体D2受体的占有率分别为60.8%、73.4%和79.7%；提示布南色林给药剂量在12.9～22.1 mg/d时，纹状体D2受体占有率为70%～80%。

1.2 其他药理学作用 一项临床前研究[10]证实，布南色林系统性给药能增加前额皮质中去甲肾上腺素及多巴胺的细胞外浓度，但并不增加5-HT、谷氨酸或γ-氨基丁酸的浓度。布南色林还可增加蓝斑和腹侧被盖区的神经元活性，但并不影响背缝神经核或丘脑背内侧核的神经元活性。除此之外，大鼠实验[8]还显示布南色林可增加阿朴吗啡诱导的前脉冲抑制中断。布南色林的上述效应提示其对精神分裂症的阴性症状和认知损害可能有疗效。

1.3 药代动力学 布南色林口服后经肠道快速吸收，约在1～1.5 h达峰，半衰期约为12～15 h[11]。健康志愿者接受布南色林重复给药(4 mg/d)，则在5 d内达到稳态浓度[8]，且血药浓度与给药剂量相关[12]。体内绝大部分布南色林与血浆蛋白结合，其中与白蛋白的结合占绝大多数[8]。多项pET研究计算了多个抗精神病药在垂体及颞叶皮质的D2受体占有率，结果显示，相比奥氮平(脑/血浆浓度比B/p=2.7)、氟哌啶醇(B/p=2.4)、利培酮(B/p=1.61)以及舒必利(B/p=0.34)，布南色林的B/p值最高，为3.88[9,13]。B/p值代表抗精神病药穿过血脑屏障的能力[13]，因此，相比上述抗精神病药，布南色林最容易进入脑部。

食物显著影响布南色林在健康志愿者中的生物利用度及平均残留时间。在进食状态下，布南色林单次口服给药0～12 h后，最大血药浓度(Cmax)以及药物浓度-时间曲线下面积(AUC)比空腹状态高2.7倍，且在进食状态下，至Cmax的时间也显著延长[8]。基于此，布南色林建议饭后服用。但Saruwatari等[14]研究表明，布南色林的系统性暴露增加持续至进食后4 h，因此，布南色林可以在睡前服用。布南色林的平均残留时间在进食状态下相比空腹状态显著延长(p值未给出)[8]。

布南色林主要在肝脏通过细胞色素p450(CYp) 3A4进行代谢，主要代谢产物是M- 1(N-去乙基化布南色林)以及M-3(7-羟基化布南色林及8-羟基化布南色林)。M-1对多巴胺D2、D3受体以及5-HT2A受体的亲和力最高，但其药理学活性比布南色林本身低数倍[8]。

布南色林主要通过尿液(59%)和粪便(30%)消除。仅少于5%的给药剂量以布南色林本身的形式通过粪便排出；在尿液中并未检测到布南色林本身[8]。

目前暂无特殊人群的药代动力学数据，对于肝脏疾病患者及老年患者，建议谨慎给药，原因在于布南色林在该人群中的血浆浓度可能升高。

1.4 药物间相互作用 布南色林主要通过CYp3A4代谢，与CYp3A4的抑制剂同时服用时，可能会增加布南色林的血浆浓度，因此布南色林与上述药物合用时需注意。例如，12个健康高加索健康志愿者接受布南色林2.5 mg和酮康唑400 mg/d后，布南色林从开始给药到最后一次血浆浓度测定时的平均Cmax和AUClast分别增加了13倍和16倍[8]。与其他CYp3A4抑制剂如红霉素、克拉霉素、环孢素、地尔硫卓以及西柚汁合用时，布南色林的血浆浓度亦不同程度增加。布南色林与CYp3A4的诱导剂如苯妥英、卡马西平、巴比妥类药物以及利福平合用时，可能会降低布南色林的血浆浓度，因此也应注意布南色林给药的剂量。

布南色林并不抑制关键的CYp酶诸如CYp1A2、CYp2A6、CYp2B6、CYp2Cp、CYp2C19、CYp2D6、CYp2E1或CYp3A4酶的活性，因此，通过上述酶代谢的药物与布南色林合用时，并不会发生显著的药代动力学相互作用[8]。

此外，布南色林禁忌与肾上腺素合用，原因在于有血压严重降低的风险[8]。

受中枢神经抑制药物影响严重的患者，不建议接受布南色林与中枢神经抑制药物合用，原因在于两种药物的疗效均可能增加；若布南色林与酒精同时给药，建议降低布南色林的给药剂量。此外，布南色林与降压药合用时，可能会增加降压药的疗效。布南色林与多巴胺激动剂(如左旋多巴及溴隐亭)合用时，则可能会降低布南色林的疗效。

2 治疗效果

2.1 短期疗效 Yang等[15]在206例韩国慢性精神分裂症患者中开展了一项为期8周、布南色林与利培酮对照的研究。患者随机分配至布南色林组(8～24 mg/d，每日2次)或利培酮组(2～6 mg/d)。结果显示，两组第8周时的阳性与阴性症状量表(pANSS)总评分相较基线的平均改变相似；自第2周起，两组pANSS总分、阳性症状评分、阴性症状评分及一般精神病理学评分相较基线均显著降低；在任一评估时间点，两组的上述4项评分的下降值也均无显著差异。两组第8周的简明精神病评定量表(BpRS)总评分相较基线均显著下降，临床总体印象-改善度(CGI-I)自基线的平均改善也相似。

Garcia等[16]在高加索人群中也开展了一项随机、双盲、国际多中心、为期6周的临床研究。该研究分析了298例符合《美国精神障碍诊断与统计手册》第4版(DSM-Ⅳ)诊断标准，且处于急性恶化期的精神分裂症患者。所有患者单盲接受4～7 d的安慰剂洗脱期后，随机分配至布南色林2.5 mg/d组(60例)，5 mg/d组(57例)，或10 mg/d组(62例)，氟哌啶醇10 mg/d组(58例)或安慰剂组(61例)。研究结果显示，治疗6周后，布南色林组和氟哌啶醇组相比安慰剂组，在pANSS评分、临床总体印象评分-严重度(CGI-S)评分以及BpRS评分上均显著优于安慰剂组(p均<0.05)。而布南色林组与氟哌啶醇组相比，布南色林起效更快，能显著改善患者的阳性症状和阴性症状；氟哌啶醇则仅能改善患者的阳性症状；此外，布南色林高剂量组的疗效优于低剂量组。Murasaki[17]研究也表明布南色林组阴性症状量表评分的改善程度明显优于氟哌啶醇组，布南色林对阴性症状如情感淡漠、社交回避、感情迟钝等的疗效显著优于氟哌啶醇(p均<0.005)。

李华芳等[18]在中国人群中也开展了一项随机、双盲、为期8周的临床研究，比较布南色林与利培酮的疗效。261例患者随机分配至布南色林组(128例)或利培酮组(133例)，布南色林的给药范围为8～24 mg/d，利培酮的给药范围为2～6 mg/d。重复测量的混合效应模型(MMRM)分析结果显示，治疗8周后布南色林组和利培酮组pANSS总评分相较基线的变化量差值的最小二乘法均值LSMeans(95%CI)为2.28(-1.29～5.85)。两组的次要疗效指标(治疗结束时的pANSS分量表总评分、pANSS 5因子模型总评分、pANSS症状评分、CGI-S评分以及各评价期的CGI-I评分)均低于基线时期数值。虽然利培酮组有个别指标优于布南色林组，但总体来讲，两种药物的有效性并无明显差别。这与Miura[19]研究结果相似。因此，布南色林在改善阳性症状方面与氟哌啶醇及利培酮相当，在改善阴性症状方面显著优于氟哌啶醇，且与利培酮相当。

2.2 长期疗效 Kinoshita[20]开展了长达56周的多中心研究，其对32例符合入组标准的患者予以布南色林4～32 mg/d，治疗28周后总体改善率达52%，52～56周后可达56%；Murasaki[21]对61例患者予以布南色林2～32 mg/d，治疗28周后总体改善率达75%，52～56周后达87%。上述两个研究均显示在治疗28周和52～54周时，pANSS总评分、阳性、阴性症状和一般精神病理学评分均有明显改善。同样，BpRS总分和各分类如乏力、思维障碍、焦虑或抑郁、兴奋和敌对-怀疑的评分均有明显改善(p≤0.005)；除夸大和定向障碍外，几乎所有的单项BpRS症状分改善都很显著。

2.3 对认知功能的改善 认知功能损害是精神分裂症的核心症状之一，在疾病的早期即存在。Hori等[22]评估了布南色林对日本急性精神分裂症患者认知功能及社会功能的改善情况。39例急性精神分裂症患者接受为期8周的布南色林(20例)或利培酮(19例)治疗。认知功能评价显示，布南色林治疗后“言语流畅性”及“执行功能”显著改善(p均=0.04)，利培酮治疗后仅“言语流畅性”有显著改善(p=0.01)；社会功能评分显示，布南色林治疗组“日常生活”(p=0.01)及“工作技能”评分(p=0.002)均显著改善，利培酮组则仅“工作技能”评分显著改善(p=0.005)；布南色林治疗组对“日常生活”的改善显著优于利培酮组。

Miyake等[23]通过MMSE评估了布南色林对日本精神分裂症患者的认知功能改善。22例患者接受布南色林或利培酮治疗8周，结果显示，接受布南色林治疗的患者言语性记忆Wechsler记忆量表(WMS-R)评估，其评分相较基线有显著差异(p<0.05)，注意处理能力(通过WAIS-R数字符号评估)也有显著改善(p<0.05)。而接受利培酮治疗的患者则仅有言语性记忆的显著改善。上述临床研究结果提示，布南色林能改善精神分裂症患者的某些认知功能。但仍需大样本临床研究进一步证实。

3 安全性及耐受性

3.1 锥体外系症状(EpS) EpS是抗精神病药的常见不良反应。就EpS而言，布南色林的发生率低于氟哌啶醇[17]，与利培酮相当[15,19]或高于利培酮。

与氟哌啶醇对比的研究[17]显示，布南色林的EpS发生率显著较低(52.7% vs 75.0%)(p<0.001)。此外，药物诱导的锥体外系症状量表(DIEpSS)的总评分和运动障碍评分相较基线的平均改变显示，布南色林组显著优于氟哌啶醇组。在DIEpSS的9项评分中，仅“多涎”这一项布南色林组相较基线有显著恶化，但氟哌啶醇组则在总评分和绝大部分的各项评分中均有显著恶化。

Mirua[19]在日本开展的临床研究显示，布南色林和利培酮相比，在EpS事件发生率方面并无显著统计学意义(66.7% vs 61.4%)。在最为常见的几种EpS事件(即发生率超过20%)中，除了静坐不能，布南色林组的发生率均显著高于利培酮组。DIEpSS评分也一致地支持该结果。Yang等[15]在韩国开展的临床研究则显示，布南色林与利培酮相比，两组DIEpSS总评分较基线的最大改变并无显著统计学意义，但布南色林组震颤的发生率显著高于利培酮组(32.26% vs 10.87%,p=0.0006)。除此之外，DIEpSS量表中其他症状在任一时间点的改变，两组之间均并无显著统计学意义。李华芳等[18]在中国开展的临床研究显示，布南色林组EpS的发生率高于利培酮组(56.15% vs 32.84%)。两组EpS的严重程度大部分均为轻度，仅利培酮组1例重度。治疗结束时两组间Simpson-Angus评分(SAS)总评分变化量并无显著差异，但布南色林组的Barnes静坐不能评分量表(BARS)变化量显著高于利培酮组(p<0.05)。

长期临床研究显示，接受布南色林长期治疗的患者有53%发生EpS，其中最为常见的是静坐不能、震颤和运动功能减退[20-21]。根据DIEpSS评分，布南色林长期治疗并不会加重EpS。布南色林治疗28周及52～56周后，DIEpSS总评分及总体严重度评分自基线显著下降[18-19]。DIEpSS评分中的步态、运动迟缓以及震颤在任何时间点相较基线均有显著改善(p<0.05)。

3.2 内分泌改变 布南色林对内分泌的影响较小，较少产生泌乳素升高、月经异常及体质量增加等。

一项中国研究[18]则显示，布南色林组泌乳素相关不良事件的发生率低于利培酮组(52.31% vs 68.66%)，且仅发现了临床检查值异常的血泌乳素升高，利培酮组不仅发现了血泌乳素升高，还发现了溢乳、高泌乳素血症。治疗8周时，布南色林组与利培酮组血浆泌乳素相对基线的变化分别为12.24 ng/ml及62.17 ng/ml，布南色林组的变化量显著低于利培酮组(p=0.0002)。

长期临床研究[21]则显示，布南色林发生高泌乳素血症的患者比例为34.4%或20.9%[20]。至于其他激素或性功能方面的不良反应，除月经异常，布南色林显著高于氟哌啶醇组(9.3% vs 3.7%)；在其他方面，布南色林与氟哌啶醇或利培酮相比并无显著差异[17，19]。布南色林长期治疗发生上述不良反应的比例总体来讲也较低(<2%)，其中月经异常发生率小于7%[20-21]。

布南色林相比氟哌啶醇，发生过度镇静的比例显著较低(2.3% vs 9.1%,p=0.031)[17]。此外，布南色林发生体位性低血压的比例显著低于利培酮(0.6% vs 4.8%,p=0.031)[19]。布南色林长期临床研究[20-21,24]则显示，体位性低血压的发生率低于5%。

布南色林发生食欲增加的比例显著低于利培酮(1.3% vs 6.2%,p=0.03)[19]，但布南色林与氟哌啶醇在这一点上并无显著差异(0.8% vs 3.0%)[17]。与此结果一致的是，接受布南色林6周治疗的患者中仅3%发生体质量增加[16]。在接受布南色林8周治疗的患者中，体质量增加的发生率也很低，与氟哌啶醇相比无显著差异(1.6% vs 0%)[17]，与利培酮相比也无显著差异(0.6 vs 4.1%)[19]。在中国患者中开展的布南色林与利培酮比较的研究[19]显示，治疗4周时，布南色林对体质量的影响显著小于利培酮(p<0.05)，但治疗8周时，两组间发生体质量增加的比例并无显著差异。布南色林长期治疗的患者中未见体质量相较基线有显著的改变(62.2～62.5 kg[20]或60.5～61.5 kg[21])，发生体质量增加的患者比例≤8.2%[20-21]。

3.3 对实验室参数和生命体征的影响 在短期治疗中，接受布南色林或安慰剂治疗6周的患者的实验室参数并未见显著改变[16]。

接受布南色林或利培酮治疗的患者发生血糖升高的比例并无显著性差异(1.9% vs 0.7%)[19,24]。长期临床研究[20-21,24]显示布南色林发生尿糖或蛋白尿的比例很低(<3.5%)。

多项短期临床研究显示，接受布南色林治疗的患者发生胆固醇、三酰甘油或血脂升高的比例很低(<4%)，且布南色林治疗组与氟哌啶醇组或利培酮组之间并无显著性差异[17，19]。长期临床研究[20]显示，接受布南色林治疗的患者中仅<3%的患者发生高胆固醇血症或高三酰甘油血症。

与氟哌啶醇比较，布南色林发生心电图异常的比例并无显著性差异(1.5% vs 1.6%)[17]。与利培酮比较，接受布南色林治疗的患者治疗4周、8周后心电图出现有临床意义的异常比例均较低[18]。在长期临床研究[20]中，仅少于2%的接受布南色林治疗的患者出现心电图异常。

接受布南色林或安慰剂6周治疗的患者未见有临床意义的QTc延长[16]。此外，接受布南色林或利培酮为期8周治疗的患者，QTc间隙延长的发生率并无显著性差异(1.3% vs 0.7%)，而且所有的延长均被认为是小幅度的[19]。

4 布南色林治疗精神分裂症的地位及在中国的展望

精神分裂症治疗的目标在于缓解疾病症状，恢复社会功能，提高生活质量。抗精神病药目前仍然是精神分裂症治疗的主要手段[1]。虽然目前市面上已经有多种抗精神病药，但精神分裂症治疗的部分需求显然并未得到充分满足[2]。现有抗精神病药对于精神分裂症的阳性症状疗效确切，但在阴性症状和认知损害的改善方面，可能疗效有限。而阴性症状和认知损害目前被认为是精神分裂症的核心症状，对于患者的功能预后起到十分重要的作用[25]。

此外，现有的很多FGAs能导致急性和慢性EpS；而SGAs则能导致体质量增加以及代谢异常。因此，既能改善精神分裂症阳性和阴性症状，同时较少发生代谢异常或EpS等不良反应的抗精神病药是目前医生和患者的共同期待。

布南色林是一种新型非典型抗精神病药，对多巴胺D2,3及5-HT2A受体有高亲和力，与其他SGAs不同的是，布南色林对其他神经递质受体如组胺H1、肾上腺素α1及M1等的亲和力很低，上述特点可能使其发生某些不良反应如体质量增加、镇静、体位性低血压或口干的可能性降低。

多项临床研究结果显示，布南色林治疗精神分裂症的短期疗效确切。Garcia等[16]的临床研究结果已经证实，布南色林能有效治疗精神分裂症急性恶化期的患者。相比安慰剂，布南色林10 mg/d在每个疗效指标都有更为显著的改善。布南色林在较低剂量的2.5 mg/d及5 mg/d也有确切疗效。Murasaki[17]的临床研究显示，布南色林的疗效不劣于氟哌啶醇，且在阴性症状的改善方面，其疗效显著优于氟哌啶醇。多项随机双盲对照研究[15,19]也一致的显示，布南色林的疗效不劣于利培酮。布南色林对长期治疗及改善患者的某些认知功能均有帮助[20-22]。

布南色林总体耐受性良好，虽然EpS发生率相对较高，但对内分泌、体质量、代谢参数以及心脏相关不良反应的影响很小。

5 结论

布南色林作为一种新型非典型抗精神病药，对精神分裂症患者的阳性症状和阴性症状疗效确切，还可能改善精神分裂症患者的认知功能。布南色林较少发生体质量增加、代谢异常及泌乳素升高等不良反应，总体安全性良好。今后还需要大样本量临床研究来进一步确认布南色林的安全性和有效性。

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A

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2017-06-13

2017-07-20)