表现为大量蛋白尿的薄基底膜肾病病例报告并文献复习

张丹丹 李俊华 姚颖

·论著·

表现为大量蛋白尿的薄基底膜肾病病例报告并文献复习

张丹丹 李俊华 姚颖

目的探讨以大量蛋白尿为主要临床表现的薄基底膜肾病的诊断、治疗及预后。以期提高对该病的认识和重视，早期获得正确、合理的治疗。方法回顾性分析我院1例以大量蛋白尿、血尿为主要临床表现的患者的临床资料，经口服黄葵胶囊、双嘧达莫片、复方肾炎片等治疗数月无效，入院后经肾穿刺病理活检，病理诊断为薄基底膜肾病，总结临床资料并对相关文献进行复习。结果给予对症及糖皮质激素治疗1年，蛋白尿、血尿均转阴。结论薄基底膜肾病临床上除多数表现为血尿外，也可表现为大量蛋白尿甚至肾病综合征，且对激素治疗敏感。

大量蛋白尿；薄基底膜肾病；治疗

薄基底膜肾病（thin basement membrane nephropathy，TBMN）主要表现为持续的多形性镜下血尿，偶可在上呼吸道感染或剧烈运动后出现肉眼血尿［1］，成人患者中有45%～60%合并轻度蛋白尿［2］，但也有少数患者可表现为大量蛋白尿甚至肾病综合征［3］。2015年8月我院收治1例以大量蛋白尿为主要临床表现的TBMN患者，现报告如下，并结合相关文献进行分析，以提高对本病的认识。

临床资料

患者：男，31岁。因“发现镜下血尿4年，蛋白尿6个月”收入我院。患者于2011年剧烈运动后出现腰部钝痛，无发热，无尿急、尿痛，无肉眼血尿，无脱发、皮疹、口腔溃疡、关节痛等不适。至当地医院就诊发现镜下血尿（＋），无蛋白尿，双肾彩超：未见明显异常。口服金水宝胶囊、血尿安胶囊治疗，并定期复查尿常规，隐血波动于（－）～（＋＋＋）。2015年2月再次复查尿常规时提示：尿蛋白（＋＋），隐血（＋＋＋）。当时患者拒绝行肾脏穿刺活检术，口服黄葵胶囊、双嘧达莫片、复方肾炎片治疗数月，效果不佳，尿蛋白无明显减少，遂于2015年8月13日入住我院。家族中母亲和舅舅有镜下血尿。入院体检：体温37．2℃，脉搏80次／min，呼吸20次／min，血压126／77 mmHg，神志清，营养中等，皮肤巩膜无黄染，颜面部及双眼睑无水肿，浅表淋巴结未及肿大，咽无红肿，双侧扁桃体未见肿大，心、肺、腹未及异常阳性体征，双肾区无叩击痛，双下肢无水肿。完善检查：尿常规提示尿蛋白（＋＋＋）、隐血（＋＋）；24 h尿蛋白定量3 260 mg；血生化指标：总蛋白56．4 g／L、血白蛋白31．3 g／L、三酰甘油4．13 mmol／L；风湿全套（抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗Sm抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗rRNP抗体）、ANCA、抗肾小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）抗体均阴性，余相关检查未见明显异常。于2015年8月20日B超引导下行肾脏穿刺活检术：肾穿刺病理组织光镜下可见16个肾小球，其中1个球性硬化形成，余小球见系膜细胞和基质轻度节段性增生；基底膜未见明显病变；Masson染色未见明显嗜复红蛋白沉积；肾小管上皮细胞空泡及颗粒样变性，灶状萎缩；肾间质内可见单核及淋巴细胞散在浸润，部分肾小动脉管壁增厚。免疫荧光：肾小球4个，IgA、IgG、IgM、C3、C1q、C4、纤维蛋白原（fibrinogen，FRA）、血白蛋白荧光检测均为阴性。电镜下可见3个肾小球，病变类型基本一致，毛细血管襻排列欠规则，内皮细胞无明显增生、肿胀；毛细血管基底膜普遍菲薄（直径200 nm左右），未见明显电子致密物沉积；足突大部分融合，膜节段性轻度增生，系膜基质内未见明显电子致密物沉积；肾间质纤维化，可见炎性细胞浸润及泡沫细胞形成。结合电镜考虑为：①薄基底膜肾病；②局灶硬化性肾小球病变；③慢性肾小管间质病变。给予甲泼尼龙40 mg／d静滴，辅以护胃、补钙等对症支持治疗3 d，患者无明显不良反应，予以办理出院，院外继续口服醋酸泼尼松片，起始量50 mg／d，并加用盐酸贝那普利片、槐杞黄颗粒、百令胶囊及护胃、补钙等辅助治疗。激素遵医嘱减量，随访1年，激素停用，复查尿常规提示：尿蛋白、隐血均转阴；24 h尿蛋白定量258 mg。

讨 论

最初认为TBMN是以无症状的镜下血尿为主要表现的一种遗传性肾病，预后良好。直至1985年Dische等［4］报道了11例TBMN患者除表现为血尿外尚伴有蛋白尿、高血压、肾衰竭。随着近年来对该病研究的深入，越来越多报告证实本病的临床表现除血尿外，还可表现为不同程度的蛋白尿甚至肾病综合征，部分成人患者（＜20%）也可伴有轻度高血压［5］。TBMN患者绝大多数预后良好，也有少数患者可出现肾功能不全，而且极个别患者可发展为终末期肾衰竭［6］。2007年Voskarides等［7］报道，对82例TBMN患者长期随访（30年）观察，发现31例（占37．8%）出现慢性肾功能不全，其中16例（占19．5%）进展至终末期肾衰竭。因此，TBMN并非完全预后良好，需引起重视，对于除表现为血尿外尚伴有蛋白尿、高血压的TBMN患者仍需积极治疗。伴有轻度蛋白尿患者可予以血管紧张素转化酶抑制剂治疗，对于出现大量蛋白尿或肾病综合征患者，可予以糖皮质激素治疗。国内外均有文献报道使用激素治疗临床表现为大量蛋白尿或肾病综合征的TBMN患者，可使肾病综合征明显缓解，甚至尿蛋白转阴，其对激素治疗敏感［3，8］。本例患者也表现为对激素治疗敏感，随访1年，激素停用后未复发。

TBMN诊断依赖于电镜下肾脏超微结构的改变，光镜及免疫荧光检查通常没有明确的具有诊断意义的病理学指标。TBMN患者肾活检光镜下多数肾小球正常，部分可有系膜细胞和基质不同程度增生或局灶肾小球球性硬化，少数也可见新月体形成。肾小管及肾间质可完全正常，也可呈肾小管灶状萎缩、肾小管上皮细胞颗粒变性或肾间质纤维化，肾间质也可见炎症性细胞浸润［9］。免疫荧光检查多为阴性，少数患者系膜区可有C3、IgM沉积，但一般呈弱阳性。电镜下GBM呈弥漫性变薄而无电子致密物沉积是该病唯一且最重要的病理特征。目前关于GBM的正常厚度报道数据不一，因此GBM变薄的标准也较难统一，WHO成人GBM弥漫变薄的诊断标准是GBM＜250 nm。

TBMN的遗传方式具有异质性，常染色体显性遗传是其主要遗传方式，部分患者也可表现为常染色体隐性遗传或性连锁显性遗传。1996年Lemmink等［10］用微卫星标记进行基因连锁分析，显示TBMN与编码Ⅳ型胶原COL4A3／COL4A4基因连锁。迄今已报道的COL4A3／COL4A4基因突变有30余个，所发现的突变类型包括基因的缺失、插入、单个碱基点突变所致的错义突变等。TBMN致病基因并不局限于COL4A3／COL4A4，编码Ⅳ型胶原α5链的COL4A5基因突变也与TBMN的发生有关［11］。有研究认为部分TBMN和Alport综合征均是发生在同一基因（COL4A3，COL4A4，COL4A5）上的遗传性肾脏疾病［12］，由于杂合状态或突变位置类型的不同产生了不同的表型。关于TBMN和Alport综合征的关系，目前仍不十分明确，还需更多的研究来证实。

TBMN需注意与Alport综合征相鉴别。Alport综合征同属于基底膜疾病，而且有人认为TBMN是Alport综合征的一种，可能就是常染色体隐性遗传的Alport综合征异常基因的携带者。其除在血尿症状、家族遗传、起病缓慢等方面特征与TBMN相类似外，也可表现为不同程度蛋白尿。但其显著特点是肾功能进行性减退，预后差，常伴高频感应性神经性耳聋和眼部病变［13］。电镜下典型病变为GBM不规则增厚或变薄、断裂，可呈分层状、网状、碎片状或花篮状并呈多层结构。根据以上临床表现和病理特征可与TBMN相鉴别［14］。临床上以血尿为主要表现的IgA肾病也需与TBMN鉴别，IgA肾病在感染后出现肉眼血尿或者镜下血尿较为常见，其特征性病理改变为：肾活检免疫荧光检查表现为肾小球系膜区弥漫分布的颗粒或团块状IgA沉积，电镜下为高密度电子致密物在系膜区沉积。根据其病理改变的特征可鉴别。但有一部分IgA肾病合并GBM弥漫变薄［15－16］，使IgA肾病和TBMN鉴别更加复杂［17］，因此对IgA肾病的血尿持续不消者应作电镜检查以排除合并TBMN。同时还需要与其他因素引起的血尿相鉴别，如泌尿系感染，结石、结核、肿瘤等引起外科性血尿，某些以血尿为主要表现的原发性肾小球疾病以及继发性肾小球疾病（如紫癜肾、狼疮肾、血管炎肾损害等），通过泌尿系彩超、相关抗体检查及肾活检，上述各病均不难以鉴别。

该病多呈良性经过，但部分TBMN患者可能出现蛋白尿、高血压甚至发展为慢性肾功能不全，需长期随访，监测血压，定期进行尿常规、肾功能检查。避免感染、劳累及肾毒性药物的应用。对于仅表现为血尿，而血压正常、肾功能正常的患者，无需特殊药物治疗，定期复查即可，伴有轻度蛋白尿患者可予血管紧张素转化酶抑制剂治疗，对于出现大量蛋白尿或肾病综合征者，可予以糖皮质激素治疗，其对激素反应较好。

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One case report of thin basement membrane nephropathy with heavy proteinuria and literature review

ZHANG Dan－dan，LI Jun－hua，YAO Ying．Department of Nephrology，Tongji Hospital，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430030，China

YAO Ying，E－mail：yaoyingkk＠126．com

ObjectiveTo explore diagnosis，treatment and prognosis of thin basement membrane nephropathy with heavy proteinuria so as to improve the understanding of the disease，and get the correct and reasonable treatment early．MethodsThe clinical data of one case were analyzed retrospectively，in which the heavy proteinuria and hematuria were the patient＇s manifestation．Heoral Huang Kwai capsule，dipyridamole tablets，compound kidney inflammation tablets were orally administered for several months，but the treatment is invalid．The kidney puncture biopsy pathological examination revealed the diagnosis of thin basement membrane nephropathy．According to the above clinical data we summarized literatures．ResultsGlucocorticoid treatment was given for one year，and proteinuria and hematuria were negative．ConclusionsAlthou ghematuria was its predominant finding，TBMN also manifested heavy proteinuria，even nephrotic syndrome，and had good response to hormone therapy．

Heavy proteinuria；Thin basement membrane nephropathy；Treatment

2016－10－26

2017－05－20）

10．3969／j．issn．1671－2390．2017．06．006

430030 武汉，华中科技大学同济医学院附属同济医院肾内科

姚颖，E－mail：yaoyingkk＠126．com