2017.V1版《NCCN直肠癌诊治指南》更新解读

戴静 钱群

·专家笔谈·

2017.V1版《NCCN直肠癌诊治指南》更新解读

戴静 钱群

直肠癌； 诊断； 治疗

2016年11月23日美国国立综合癌症网络在线发布了2017.V1版《NCCN结直肠癌诊治指南》。该指南与2016.V2版的《NCCN结直肠癌诊治指南》比较，有四处重要更新：(1)建议服用小剂量阿司匹林作为结直肠癌(CRC)术后的二级化学预防；(2)RAS野生型转移性结直肠癌(mCRC)的一线靶向治疗中，表皮细胞生长因子受体(EGFR)单抗仅限用于左半结肠癌；(3)可切除肝/肺转移瘤的新辅助化疗中不推荐使用靶向药物；(4)推荐程序性死亡受体(PD-1)单抗用于且MMR突变(dMMR)/MSI-H的mCRC之末线治疗[1]。除此之外，《NCCN直肠癌诊治指南》(下文简称指南)的2017.V1版和2016.V2版比较，还有其他一些可能影响临床实践的重要更新。本文对这些更新内容进行解读。

一、术前评估

直肠癌患者术前分期评估可为肿瘤临床分期提供重要依据，而准确的临床分期是合理制定治疗决策的关键，包括手术根治程度、手术方式以及是否推荐术前新辅助治疗。术前临床分期不足或过度分期都会影响治疗决策，给综合治疗带来不利影响。因此，必须对适合手术切除的直肠癌患者进行完整的术前评估。 2017.V1版指南在术前评估中新增标注盆腔MRI增强检查为“首选”推荐(Pelvic MRI with contrast preferred)，强调了盆腔MRI增强检查的重要性。

与CT比较，MRI的优势在于能够准确显示盆腔软组织结构。高分辨率的MRI还能清晰显示直肠系膜筋膜以及肿瘤与该筋膜的距离，具有预测直肠癌环周切缘(CRM)阳性与否的潜在价值。2014年发表的MERCURY研究表明，高分辨率MRI能够准确评估直肠癌的环周切缘情况， MRI评估CRM-患者的5年总生存(OS)和无病生存期(DFS)显著高于CRM+患者(HR：1.97，95%CI：1.27～3.04，P<0.01；HR：1.65，95%CI：1.01～2.69，P<0.05)，前者的局部复发风险也显著低于后者(HR：3.50，95%CI：1.53～8.00，P<0.05)[2]。因此，对于中低位直肠癌患者应首选盆腔MRI增强检查，以获得准确的肿瘤T、N分期，从而判断是否能够达到R0切除，或者需推荐新辅助放化疗；对于高位直肠癌，盆腔MRI增强或者CT增强检查均可选择。

二、TNM分期

在2017.V1版指南中提到将于2018年1月1日起开始执行第8版AJCC分期系统。该分期的一个重要更新是新增了“M1c”，定义为“结直肠癌的腹膜转移(无论是否合并其他器官部位的转移)，同时将M1b的定义更改为“转移灶超出一个器官或部位，但没有腹膜转移”。 M1a期的定义为“转移灶局限在一个器官或部位(如肝脏、肺脏、卵巢、区域外淋巴结等)”，即使是肺脏、卵巢这样分为左右两侧的器官内存在多发转移，仍为M1a期。第8版分期之所以增加M1c期的定义，原因在于虽然结直肠癌腹膜转移的发生率很低(1.0%～4.0%)，但其OS和无进展生存期(PFS)远差于没有腹膜转移的患者[3]。对此类患者的治疗策略应不同于M1a期或M1b期合并器官转移的患者。

2017.V1指南讨论部分用“tumor deposits” 替换了2016.V2分期中的“extranodal tumor deposits”，并对“肿瘤沉积(tumor deposits)”及N1c期解释为存在于原发肿瘤淋巴引流区域内的孤立肿瘤结节，且其内没有可辨认的淋巴结、血管、神经结构。多数肿瘤沉积结节源于血管淋巴管浸润[4]。一项回顾性多因素生存分析显示，即便没有淋巴结转移，有/无肿瘤沉积结直肠癌患者的5年生存率比较有明显差异(91.5%和37.0%，P<0.01)[5]。即使曾接受新辅助放化疗，术后病检存在肿瘤沉积患者的生存期明显短于无肿瘤沉积者[6-7]。因此，肿瘤沉积是一个不良预后指标，应该在病理结果中予以报告。肿瘤沉积的存在只影响N分期：如果不伴有区域淋巴结转移，有肿瘤沉积者定义为N1c；如果已有区域淋巴结转移，肿瘤沉积结节的数目无需计算到阳性淋巴结数目中，即肿瘤沉积在有淋巴结转移的情况下不影响N分期[8]。N1c属于ⅢA/ⅢB/ⅢC期，需要接受术后辅助化疗和放疗。

三、辅助治疗

在2017.V1指南的辅助治疗部分，对术前评估cT1-2N0M0，而术后分期ypT3-4N0M0的直肠癌患者在推荐“术后放化疗”的基础上，新增了两种治疗推荐：(1)观察随访。(2)辅助化疗。这一更新，被认为是弱化了放疗在Ⅱ期直肠癌术后辅助治疗中的作用。指南讨论部分未对这一更新内容作出解释[9-12]。

众所周知，由于直肠与盆腔结构和脏器间的间隙狭小、低位直肠无浆膜包裹以及手术切除时因技术难度而难以获得较宽的手术切缘等原因，直肠癌(尤其是低位直肠癌)即便接受全直肠系膜切除(TME)根治手术也有较高的局部复发风险。因此，Ⅱ期(T3～T4，淋巴结阴性，肿瘤穿透肠壁肌层)或Ⅲ期直肠癌(淋巴结阳性，无远处转移)的新辅助/辅助治疗通常包括局部区域治疗，即放疗。

对于术前分期为cT3-4N0的患者，2016.V2指南和2017.V1指南均推荐3种新辅助治疗选择：(1)术前放化疗。(2)术前放疗。(3)术前化疗。在临床工作中，局部晚期直肠癌术前放疗/放化疗也被越来越多的外科医师所接受，但患者选择多数为局部难以切除(cT4N+)。

未接受新辅助放疗的pT3N0M0直肠癌患者是否都需要术后放疗或放化疗存在争议。加拿大Kennecke等[13]回顾性分析了307例pT3N0直肠癌单纯手术、术后放疗、术后放化疗的生存情况，结果显示，单纯手术的5年局部区域复发率(29.0%)显著高于术后放疗(6.3%)和术后放化疗(3.8%)，术后放化疗患者5年疾病特异性生存率显著高于单纯手术组(HR：0.31，95% CI：0.17～0.60)。另一项来自SEER数据库包括4724例T3N0直肠癌的研究也显示，与围手术期不加放疗相比，术后放疗可显著降低肿瘤死亡风险(HR：0.69，95% CI：0.58～0.82，P<0.01)，而术前放疗无显著获益(HR：0.86，95% CI：0.72～1.04，P>0.05)[14]。这两项研究均证实pT3N0M0患者能够从术后放疗/放化疗中获益。

另一项回顾性研究也显示，接受TME手术的Ⅱ期直肠癌患者根据不同的基因表达划分为低危、中危、高危三组，其5年复发风险分别为11.0%、27.0%和43.0%[15]，表明Ⅱ期直肠癌是一类异质性明显的人群。

目前，除了已知的不良预后因素(包括T4，低病理分级，术前梗阻或术前局限性穿孔、淋巴结清扫数目小于12，淋巴管脉管侵犯，神经侵犯，切缘接近、不确定或阳性，微卫星稳定)之外，尚无统一的Ⅱ期直肠癌辅助治疗风险预估模型。因此，无法明确哪些Ⅱ期患者不能从术后辅助放疗中获益。因此，对于直肠癌患者，尤其是中低位直肠癌，临床医师应慎重选择术后仅“观察”或“术后化疗”。

2017.V1版指南的另一个重要更新是在REC-4表格中删除了一条脚注“建议所有曾接受新辅助治疗的患者，不论术后病理结果如何，均接受术后辅助治疗(q Postoperative therapy is indicated in all patients who receive preoperative therapy，regardless of the surgical pathology results.)”。

对于新辅助放化疗后根治性切除的直肠癌患者是否都需要接受辅助化疗也是一个有争议的问题[16-19]，争议的焦点主要包括三类人群：获得病理学完全缓解(ypCR)的患者、术后分期为ypN-的患者以及术后分期为ypT0-2的患者[20-21]。

荟萃分析结果表明，所有新辅助治疗后的患者都能够从术后辅助治疗中获益[16]。然而，近来的许多研究得出不同的结论。Capirci等[22]报道，术前分期为Ⅲ期伴淋巴结阳性的直肠癌患者，经过新辅助放化疗后若达到ypCR，术后局部复发和远处转移风险仅为2.4%和11.4%，这类患者相比于未达到ypCR者有更好的PFS和OS，无需接受术后辅助化疗。同样，Anis等[23]在2014年ASCO报道，术后获得ypCR的直肠癌患者接受辅助化疗并不能显著延长RFS和OS。因此，对术后分期为ypT0N0患者而言，辅助化疗可能为过度治疗。

EORTC22921研究10年随访结果也表明，术前接受新辅助放疗(或放化疗)的直肠癌接受术后辅助化疗与否，OS和PFS并无显著差异[24]。另一研究显示，经过术前新辅助放化疗后降期明显的患者(ypT0-2)能够从术后以5-FU为基础的辅助化疗中得到生存获益，而ypT3-4患者则获益不明显[25]，换而言之，只有那些能够从术前5-FU新辅助化疗中获益的患者才能从术后辅助化疗中获益。但是，对降期不明显的局部晚期直肠癌，如果使用更强烈的联合化疗方案有可能带来获益。韩国学者在2014年ASCO会议上报道了一项Ⅱ期随机对照试验结果，新辅助放化疗后退缩较差的ypⅡ/Ⅲ期直肠癌随机接受FOLFOX或5-FU单药辅助化疗，前者3年DFS为71.6%，后者为62.9%，(P<0.05)[26]。

除此之外，还有研究显示，术后病理TN分期，是影响新辅助治疗后直肠癌患者预后的重要因素，术后病检淋巴结仍阳性患者(ypN+)的OS和DFS明显短于淋巴结阴性患者(ypN-)，新辅助治疗前的临床分期与预后关系不大[27]。因此，建议根据术后病理分期进行分层治疗，避免过度治疗或治疗不足，同时降低治疗毒性。对于新辅助治疗后达到完全病理缓解的患者，可能无需辅助化疗；未达到完全缓解但退降期明显的患者可考虑采用单药辅助化疗，而对于退缩不明显且术后分期仍较晚，尤其是ypN+的患者，联合化疗有可能延长DFS[27]。

综上所述，2017.V1版指南在直肠癌的分期、诊断和治疗等方面提出了重要的更新，虽然新版指南的部分内容仍然存在争议，但新版的发布对规范和统一我国直肠癌的诊治必将起到积极的推动作用。

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(本文编辑：彭波)

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.04.001

430071 武汉大学中南医院肿瘤放化疗科(戴静)，肛肠外科(钱群)

2017-03-29)