整合素α2β1与药物性牙龈增生相关性的研究进展

康颖竹 郭淑娟 刘程程 丁一

口腔疾病研究国家重点实验室 华西口腔医院牙周病科（四川大学），成都 610041

整合素α2β1与药物性牙龈增生相关性的研究进展

康颖竹 郭淑娟 刘程程 丁一

口腔疾病研究国家重点实验室 华西口腔医院牙周病科（四川大学），成都 610041

药物性牙龈增生（DIGO）是指长期服用某些药物而引起的牙龈组织的纤维性增生和体积增大。牙龈细胞增多与胞外基质尤其是胶原蛋白的大量沉积是其主要病理表现。近年来研究表明，整合素α2β1与胶原吞噬作用密切相关，在DIGO的发生发展中发挥了重要作用。本文就整合素α2β1与DIGO相关性的研究进展进行综述。

药物性牙龈增生； 整合素α2β1； 胶原代谢； 胶原吞噬

药物性牙龈增生（drug-induced gingival overgrowth，DIGO）是指长期服用某些药物而引起的牙龈组织纤维性增生和体积增大，临床表现为牙龈外形的肥大[1]。长期服用抗癫痫药物苯妥英钠、钙通道阻滞剂硝苯地平和免疫抑制剂环孢菌素是DIGO发生的主要原因，但具体发生机制目前尚不清楚。有学者[2-3]认为，DIGO的发生可能与结缔组织胶原代谢失衡有关。近年发现，整合素α2β1与DIGO的发生发展密切相关。整合素是一类细胞膜表面跨膜糖蛋白分子，主要参与介导细胞外基质和细胞内肌动蛋白骨架之间的双向联络。整合素还可以作为基质分子受体，参与细胞内的信号转导与活化，从而影响细胞迁移、细胞增殖和细胞凋亡等过程。因此，有关整合素α2β1和DIGO关系的研究不但具有重要的理论意义，也有望为DIGO的治疗提供新的靶点。

1 整合素α2β1的结构和功能

1.1 整合素α2β1的结构

整合素是一类广泛分布于细胞表面的黏附分子受体，由α和β两个亚基以非共价键连接形成。在哺乳动物中共表达18种α亚基和8种β亚基，可组成24种不同的整合素分子。每个亚基均由细胞外结构域、跨膜结构域和细胞内结构域三部分组成，分别在整合素与特异性配体结合，锚定细胞表面以及与骨架蛋白和信号分子相互作用中发挥重要作用[4]。

整合素α2β1是首先被鉴定为胶原和层粘连蛋白的细胞外基质受体，由α2和β1亚基组成，也被称为迟现抗原-2（very late appearing antigen-2，VLA-2）或淋巴细胞抗原CD49b。整合素α2β1具有高度保守的Ⅰ结构域，由220个氨基酸组成，其保守位点金属离子结合位点（metal ion-dependent adhesion site，MIDAS）对Mg2+/Mn2+有明显的倾向性。MIDAS的功能是介导整合素特异性配体结合，是胶原识别的关键[5]。

1.2 整合素α2β1的生物学功能

整合素一方面介导细胞与细胞以及细胞与细胞外基质（extracellular matrix，ECM）间的黏附，另一方面具有信号传递功能。研究[6]表明，整合素通过调控细胞黏附、细胞形态、细胞极性和细胞分化等细胞功能在组织形态生成中起着重要作用。其中，整合素α2β1对Ⅰ型胶原具有高亲和力，是Ⅰ型胶原的主要受体[7]。生理情况下，整合素α2β1与胶原结合，Ca2+阀门开放，Ca2+内流，导致黏着斑蛋白激酶（focal adhesion kinase，FAK）通路磷酸化，进而激活细胞丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPKs）、胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERKs）、Rho激酶、溶胶蛋白等一系列信号分子，引发细胞骨架肌动蛋白和肌丝蛋白重组。细胞骨架的改变导致细胞膜内陷形成胶原吞噬泡，完成胶原在细胞内的降解[8-10]。因此，整合素α2β1与胶原结合是胶原吞噬的第一步，在胶原吞噬中发挥着关键作用。

2 药物引起牙龈增生的机制

DIGO可由服用环孢菌素、硝苯地平及苯妥英钠等药物引起，但病理上均表现为牙龈结缔组织中胶原束增多增粗[1]。成纤维细胞是牙龈结缔组织中最主要的细胞成分，能够合成胶原纤维、弹性纤维以及无定形的ECM，比如糖蛋白和糖胺多糖。成纤维细胞异常增殖和胶原代谢紊乱是导致胶原和其他ECM大分子（氨基葡糖多聚糖等）过度积累的主要原因[11-13]。有研究[14-15]报道，一些程序性细胞死亡基因在药物性增生的牙龈组织中表达下调，如p53、B淋巴细胞瘤-2基因（B-cell lymphonma gene 2，bcl-2）等。这些基因的表达下调可抑制细胞凋亡，导致牙龈细胞的异常增殖，引起牙龈体积增大。胶原代谢紊乱会导致牙龈结缔组织的过度沉积。胶原代谢平衡主要是通过成纤维细胞的胶原合成和吞噬，基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）以及相关细胞因子来调节。胶原的合成受到多种促纤维生长因子的调节，如转化生长因子（transforming growth factor，TGF）、内皮素-1（endothelin-1，ET-1）、血管紧张素Ⅱ（angiotension Ⅱ，Ang Ⅱ）、结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CCN2/CTGF）、胰岛素样生长因子（insulin like growth factor，IGF）和血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）等[16]。胶原降解主要通过MMPs和胶原吞噬来实现。MMPs是一组锌依赖性内肽酶，主要在细胞外基质降解过程中发挥作用，其激活和抑制通过组织基质金属蛋白酶抑制剂（tissue matrix metalloproteinase inhibitors，TIMPs）来实现[17]。DIGO可导致牙龈成纤维细胞胶原吞噬能力下降，整合素α2β1在成纤维细胞识别胶原并吞噬消化的过程中发挥着重要作用。整合素α2β1对Ⅰ型胶原具有高亲和力，而药物可降低牙龈成纤维细胞中整合素α2β1的表达[18-21]，从而抑制成纤维细胞胶原吞噬能力。

3 整合素α2β1介导DIGO的相关机制

3.1 整合素α2β1表达水平

Ⅰ型胶原是牙龈组织中分布最广且含量最高的胶原成分。整合素α2β1作为Ⅰ型胶原的主要受体，直接参与成纤维细胞与胶原的结合，是调节胶原细胞吞噬作用的关键。牙龈中整合素α2β1表达降低，从而导致胶原吞噬减少是DIGO的发病机制之一。Bolcato-Bellemin等[19]检测正常人牙龈组织、牙周炎患者的牙龈组织及环孢菌素A诱导的增生牙龈组织中整合素α2β1表达情况，发现整合素α2β1 mRNA的表达水平在环孢菌素A诱导的增生牙龈组织中显著降低；免疫组织化学实验结果显示，α2β1表达在3种组织的上皮层并无明显差异，而在结缔组织中环孢菌素A组表达下降。Kataoka等[20]通过小鼠动物模型实验证实，环孢菌素A对小鼠牙龈成纤维细胞中整合素α2β1 mRNA和蛋白的表达均有抑制作用，并且能够抑制成纤维细胞的胶原吞噬作用。Sardarian等[21]用不同质量浓度的环孢菌素A刺激人牙龈上皮细胞，发现药物质量浓度为0.1、1、10、1 μg·mL-1时β1的表达受抑制，而α2在质量浓度大于1 μg·mL-1时表达受到抑制。同时环孢菌素A刺激可导致谷胱甘肽氧化酶活性增强，还原酶活性降低，提示氧化应激作用与整合素α2β1表达的改变是环孢菌素A诱导的牙龈增生的可能发病机制。此外，苯妥英钠刺激可使牙龈成纤维细胞中整合素α2β1表达降低[18]。以上研究结果提示，药物可能通过抑制牙龈中整合素α2β1的表达干扰胶原吞噬。由于各项研究采用的药物浓度及细胞或组织类型不同，各种药物对不同牙龈细胞中整合素α2β1的抑制作用是否具有差异以及此种抑制作用是否具有浓度依赖性尚需进一步研究。

3.2 整合素α2基因多态性

据研究[22-24]报道，整合素α2多态性位点整合素α2（+807）C/T与多种疾病的发生发展及预后相关，如急性冠状动脉血栓、胃癌、特发性神经性聋等。目前，整合素α2基因（+807）C/T多态性是否是药物性牙龈增生的遗传易患因素，争议较大。Ogino等[25]发现，服用硝苯地平人群中，DIGO患者携带807C/C等位基因的比例明显高于非DIGO患者。此外，单海琴等[26]分别检测99例服用环孢菌素A的DIGO患者和101例正常对照组整合素α2（+807）C/T 多态的基因型，发现C位点为服用环孢菌素者DIGO发生的高风险位点，带有C位点的患者发生DIGO的风险是T位点患者的3.61倍。然而，Gürkan等[27]和杨斐等[28]则认为，整合素α2多态性与肾移植术后环孢菌素诱导牙龈增生无明显相关性。基因多态性研究是疾病研究的重要方向，由于药物、样本量差异等因素，整合素α2基因多态性的研究结论尚不一致。

3.3 整合素α2β1介导DIGO相关信号通路

TGF-β是一类生物学活性十分广泛的细胞因子，在人类TGF-β超家族有30多个成员，包括TGF-βs、激活素、骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）等[29]。研究[30]证实，TGF-β1具有成纤维细胞趋化作用，与多种基质积累型纤维化病变密切相关。Kondo等[31]发现，TGF-β1可通过提高肾成纤维细胞表达整合素α1和α2，增强细胞与胶原的黏附作用，从而刺激成纤维细胞胶原基质的改建。Li等[32]发现，通过小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA）抑制TGF-β受体可降低膀胱癌T24细胞整合素α2β1基因的表达。除了肾脏、肿瘤细胞外，在牙龈成纤维细胞中也有关于TGF-β调控整合素α2β1表达的相关报道。Zhou等[33]发现，外源性TGF-β1对遗传性牙龈纤维瘤患者和健康人原代培养牙龈成纤维细胞中整合素α2β1的表达均有刺激作用。Chung等[34]通过实时荧光定量聚合酶链式反应和免疫印迹实验证实，环孢菌素A刺激可导致人牙龈成纤维细胞中TGF-β和音猬因子（sonic hedgehog homolog，Shh）的mRNA和蛋白表达均增加，并且TGF-β和Shh在促进DIGO发生过程中存在串话机制，说明TGF-β-Shh信号通路在DIGO中起重要的调节作用。TGF-β对整合素α2β1表达以及DIGO发生的调控作用也提示，TGF-β与整合素α2β1在DIGO发生发展中可能存在关联。

整合素α2β1还受到多种物质以及信号通路的调控，主要包括盘状结构域受体1（discoidin domain receptor 1，DDR1）、核心蛋白聚糖、磷酸酯酶-2A（phosphatase-2A，PP2A）信号通路等。Xu等[35]发现，DDR1、DDR2是与整合素相似的另一类胶原受体，DDRs结合胶原纤维的GVMGFO序列，而整合素结合Gxx’GEx’序列。DDRs的过表达或激活均可促进整合素α2β1介导的低、中亲和力整合素配体的细胞黏附。Staudinger等[36]认为，在人、鼠成纤维细胞DDR1可调节整合素β1亚基糖基化作用，影响其转录后的修饰。DDR1过表达可提高β1亚基与胶原纤维的黏附性，从而调节胶原吞噬。进一步研究[37]发现，环孢菌素A可抑制胶原蛋白的结合和内化，胶原凝胶的收缩，细胞的迁移等，都具有DDR1依赖性，且环孢菌素A能显著降低细胞表面的β1表达。由此可见，环孢菌素A诱导的牙龈增生可能与DDR1和整合素β1亚基的相互作用相关。此外，Bhide等[38]发现，Decorin可掩盖人牙龈成纤维细胞中整合素α2β1胶原结合位点，导致细胞胶原纤维增多。整合素β1蛋白-磷酸酯酶-2A-结节硬化复合物（β1 integrin-protein phosphatase 2A-tuberous sclerosis complex，β1 Integrin-PP2A-TSC）也被证实在组织纤维化增生中起重要的调控作用。研究[39]发现，该复合体能激活磷脂酰肌醇-3-羟激酶-苏氨酸激酶（phosphatidyl inositol 3-kinase-threonine kinase，PI3K-Akt）信号通路，抑制下游基因S6K1的表达，进而抑制细胞的增殖。整合素α2β1表达降低还会导致PP2A活性降低，从而激活其下游的促纤维因子糖原合成酶激酶-3（glycogen synthase kinase-3，GSK-3）和β-连环蛋白（β-catenin）的表达[40]。

钙通道阻滞剂如硝苯地平、维拉帕米等均能引起DIGO。该类药物能选择性阻滞细胞膜钙通道，抑制细胞外Ca2+内流，减少细胞内可利用的Ca2+量。整合素是一类金属蛋白，受体功能依赖于Mg2+和Ca2+的相互作用，α2亚基Ⅰ域中含有3个Ca2+结合位点[41]。Grzesiak等[42]发现，整合素α2β1介导的Ⅰ型胶原与细胞黏附具有Mg2+依赖性，Ca2+则能抑制其黏附。Arora等[9]的研究提示，胶原与细胞表面整合素α2β1结合后，细胞外Ca2+内流，从而激活下游的rac信号通路和溶胶蛋白，GTP-rac与激活的溶胶蛋白能反馈增强整合素α2β1与胶原的结合力，而药物则可通过干扰细胞钙离子内流而降低整合素的结合力。可见Ca2+在整合素α2β1介导的DIGO中有重要作用，而钙通道阻滞剂是否直接作用于整合素α2β1，与此相关的信号通路等问题仍需进一步研究。

综上所述，整合素α2β1介导牙龈成纤维细胞胶原吞噬作用，其表达水平与基因多态性在DIGO的发生发展中起重要作用。TGF-β、DDR1、Decorin和Ca2+等可能是整合素α2β1介导DIGO发生过程中的关键信号分子。以整合素为靶点可望成为治疗DIGO的重要途径；但是整合素参与的各种信号转导通路之间关系复杂，且各通路之间存在交互和协同作用，仍需要进行大量的研究。

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（本文编辑 吴爱华）

Research progression of the relationship between integrin α2β1 and drug-induced gingival overgrowth

Kang Yingzhu, Guo Shujuan, Liu Chengcheng, Ding Yi. (State Key Laboratory of Oral Diseases, Dept. of Periodontics, West China Hospital of Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041, China)
Supported by: The Ministry of Health Department of Periodontics’ Clinical State Key Construction Specialist Foundation of China (2010).

Drug-induced gingival overgrowth (DIGO) is characterized by fi brous gingival hyperplasia and increased gingival volume. DIGO is histologically associated with proliferation of cells and deposition of extracellular matrices, particularly collagen. Integrin α2β1 is related to collagen phagocytosis and involved in the occurrence and progression of DIGO. This paper reviews the progress of research on the relationship between integrin α2β1 and DIGO.

drug-induced gingival overgrowth; integrin α2β1; collagens metabolism; collagen phagocytosis

R 781.4

A

10.7518/hxkq.2017.01.016

2016-03-15；

2016-05-07

卫生部牙周科国家临床重点专科建设项目（2010）

康颖竹，硕士，E-mail: 532217500@qq.com

丁一，教授，博士，E-mail：yiding2000@126.com

Correspondence: Ding Yi, E-mail: yiding2000@126.com.