双膦酸盐相关性颌骨坏死

潘剑 王杞章 刘济远

口腔疾病研究国家重点实验室 华西口腔医院口腔颌面外科（四川大学），成都 610041

双膦酸盐相关性颌骨坏死

潘剑 王杞章 刘济远

口腔疾病研究国家重点实验室 华西口腔医院口腔颌面外科（四川大学），成都 610041

双膦酸盐类（BPs）药物是一种强有力的骨吸收抑制剂，已广泛应用于临床治疗中。近年来，有关双膦酸盐相关性骨坏死（BRONJ）的报道日渐增多，该病临床上以骨面裸露、死骨形成、疼痛、口臭等为特征。由于目前发病机理不明确，临床上尚无完全有效的治疗方法，因此BRONJ的预防十分重要。本文就BRONJ的发病机制、危险因素、临床特征、治疗预后等方面的研究现状进行阐述，以期为临床提供帮助。

双膦酸盐； 颌骨； 骨坏死

双膦酸盐类（bisphosphonates，BPs）药物是一种强有力的破骨细胞抑制剂，临床上被广泛应用于预防或治疗由破骨细胞活性增强所致的各种骨质降解类疾病，如骨质疏松症、Paget’s病、多发性骨髓瘤、恶性肿瘤骨转移及肿瘤源性高钙血症等。近年来，BPs也开始用于治疗一些口腔疾病，如应用于牙周炎，可改善牙周病状况并促进骨的再生和矿化[1]，也有记载将其应用于种植牙治疗[2]。目前临床上BPs常用的是第二、三代，如唑来膦酸、阿仑膦酸、帕米膦酸等。双膦酸盐相关性颌骨坏死（bisphosphonaterelated osteonecrosis of the jaws，BRONJ）作为使用BPs药物引起的严重不良反应，由口腔科医生Marx[3]2003年首次报道。随后，国内外的BRONJ病例报道逐渐增多。根据美国口腔颌面外科医师协会（American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons， AAOMS）确立的BRONJ诊断标准，可定义BRONJ为：口腔颌面部存在8周未愈合的骨面暴露，且患者正在接受或接受过BPs药物治疗但无头颈部放疗史[4]。该病发病率虽低，但由于严重的临床表现，并且尚无有效根治方法，近年来受到越来越多学者的关注。

值得注意的是，根据现有的文献报道，BRONJ只发生在颌骨，尚未发生在其他骨。这使得众多学者对BRONJ的发病机理产生浓厚兴趣。目前学者们认为有以下几个原因[5-6]：1）牙槽骨生长周期极快，BPs作为破骨细胞抑制剂，可以明显影响牙槽骨更替周期；2）颌骨通过牙、牙周膜等直接暴露于外环境中，易受到细菌感染等；3）由于牙、咀嚼肌等的存在，颌骨不断承受着微创伤。

1 病因及危险因素

BRONJ的病因比较明确，即因治疗疾病（多发性骨髓瘤、骨质疏松症、恶性肿瘤骨转移等）而使用BPs药物所导致，实质为使用该类药物而产生的一种并发症。

BRONJ的危险因素众多，可分为全身及局部危险因素。全身性的危险因素包括恶性肿瘤、全身放化疗、大剂量长疗程使用BPs药物、类固醇激素的使用以及抗血管再生药物治疗、糖尿病、肥胖、嗜烟酗酒及营养状况等。不同种类不同剂型的BPs也有差别，Bonacina等[7]认为注射大剂量唑来膦酸与BRONJ的发病密切相关。Fliefel等[6]对4 879例文献中报道的BRONJ患者进行统计，发现其中83.2%均接受静脉注射BPs。Beninati等[8]也得出类似的结果，在51名患者中有90%接受静脉注射BPs。然而这不代表可以忽视口服BPs的影响，AAOMS认为持续口服BPs超36个月可增加患BRONJ的风险[5]。据统计[4]，静脉给予BPs患者累积发病率为0.8%～12%，口服BPs为0.01%～0.06%，而接受过口内有创治疗的患者发病率可以提高0.07%～0.34%。使用不同种类BPs发生BRONJ的情况也不同。含氮BPs较非含氮BPs对骨和血管的作用更强大[6]，因此也更易导致BRONJ。在含氮BPs中，使用唑来膦酸平均（21±10.6）月发病，明显快于使用帕米膦酸（38.8±16.4）月[9]。

局部危险因素有拔牙等牙科手术史、口腔炎症、感染、口腔卫生不良等。Beninati等[8]的研究结果显示，51名患者中61%有侵入性的牙科操作，拔牙占53%。Tardast等[10]对46位BRONJ患者进行研究，结果表明61%患者近期有拔牙史，76%患者近期服用过类固醇激素。Hinson等[11]对814名BRONJ患者的统计结果表明，81.8%患者为肿瘤患者，81.6%患者近期有牙科手术史，63.7%患者正在化疗，52.3%在使用类固醇激素，30.8%为吸烟患者，27.9%患有糖尿病。虽然文献记载的BRONJ发病危险因素有很多种，但各危险因素的作用大小仍存在争议。Nisi等[12]认为高BPs摄入量、吸烟、类固醇激素的使用、颌骨损伤易导致更严重的BRONJ。而Kim等[13]则认为年龄、种族、吸烟、肥胖、恶性肿瘤、口腔卫生不良等危险因素对BRONJ的发生影响较小。

2 发病机制

BRONJ的确切发病机制尚不清楚，可能的发病机制包括破骨细胞功能障碍、微血管栓塞、细菌感染、牙科疾患及口腔外科手术、直接组织毒性、免疫功能异常等；也可能为多种机制协同作用，共同形成发病的微环境，导致BRONJ发生。

2.1 破骨细胞功能障碍学说

正常情况下，破骨细胞行使生理性骨吸收的功能，与成骨细胞协同作用，在骨骼的形成和发育过程中具有重要意义。而在BRONJ患者中，BPs可以抑制破骨细胞功能，导致骨吸收、骨转化障碍，最终发生骨坏死。首先，BPs可以改变破骨细胞形态及黏附性，Colucci等[14]对从骨肿瘤巨细胞提取出的破骨细胞样细胞进行实验，发现使用阿伦膦酸的实验组与未使用阿伦膦酸的对照组相比，实验组对骨的黏附性降低50%。Fleisch[15]认为BPs可以阻止破骨细胞皱褶缘的形成。其次，BPs抑制了破骨前体细胞到破骨细胞的分化，增加了破骨细胞的凋亡[16]。再次，BPs也可以影响酶的活性，David等[17]通过动物实验发现BPs药物，尤其是替鲁膦酸，可以抑制破骨细胞V型质子泵，影响破骨细胞的骨吸收功能。此外，Fleisch[15]指出多数BPs可抑制酪氨酸磷酸酯酶。最后，BPs还可以影响成骨细胞活性，从而改变破骨细胞—成骨细胞轴平衡，正常的颌骨吸收重建功能被抑制。Viereck等[18]通过实验发现唑来膦酸和帕米膦酸可以通过影响成骨细胞，增加骨保护蛋白（osteoprotegerin，OPG）的合成，OPG可以中和核因子κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）的作用，后者在破骨细胞的形成与活化过程中起着至关重要的作用。Mackie等[19]通过大鼠体外实验，证实BPs可使RANKL的表达量下降。Rogers等[20]则从分子角度阐述了BPs的破骨细胞抑制机理，认为含氮BPs与非含氮BPs的机理有所不同。前者通过抑制破骨细胞甲戊二羟酸途径，阻止小G蛋白信号转导蛋白的异戊烯化，影响破骨细胞功能。而后者的机理则与破骨细胞毒性代谢产物的形成以及酶的抑制有关。最新的研究[21-22]发现，狄诺塞麦作为RANKL的抑制剂，也可以导致BRONJ的发生，印证了上述破骨细胞功能障碍学说的分子机理。

然而，Weinstein等[23]观察绝经后骨质疏松女性口服3年阿伦膦酸治疗后得出了不同的结论。研究结果发现，应用阿伦膦酸后破骨细胞的数量增加了2.6倍，且与药物用量呈正相关，其中27%为巨大破骨细胞。停药1年后仍能够在体内找到巨大破骨细胞。因此认为长期应用双膦酸盐能起到促进破骨细胞生长的作用。

2.2 微血管栓塞学说

BPs还具有潜在的抗血管生成活性。良好的血供对于骨骼的平衡与稳定至关重要，BPs可以通过抗血管活性，改变骨的血流供应，导致骨坏死的发生。有报道发现，Paget’s病患者接受BPs治疗之后，其骨髓内的血管数量明显减少[24]。也有文献[25-26]记载BRONJ患者坏死骨组织附近的肿瘤血管标志物CD-105量下降，反映了BPs的抗血管效应。Ferretti等[27]对18名已经发生骨转移的乳腺癌患者展开研究，发现初次注射唑来膦酸48 h后，患者的血管内皮生长因子（vascular endothelium growth factor，VEGF）、成纤维细胞生长因子（basic fi broblast growth factor，bFGF）、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-2等循环水平显著下降，说明唑来膦酸具有抗血管生成活性，这种特性可能是导致下颌骨坏死发生的重要因素。另有研究[28]证明唑来膦酸可以抑制MMP-9的活性。Tang等[26]认为BPs（包括非含氮BPs）在体内外均可以抑制胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）-1介导的缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）及VEGF信号通路，进而抑制血管生成。Wood等[29]通过体外试验发现唑来膦酸还可以抑制血管内皮细胞增生、改变内皮细胞的黏附与转移性能等。这些结论集中在一起说明BPs药物能够通过多种途径抑制血管生成。这种抗血管活性在抑制肿瘤增殖和控制肿瘤患者病情的同时也增加了患BRONJ的风险。

2.3 细菌感染学说

学者们也越来越重视细菌感染在BRONJ发病过程中的地位。Tsurushima等[30]发现，给注射唑来膦酸的大鼠接种放线菌后，形成的死骨较对照组范围更大。根据文献报道[11]，显微镜下观察BRONJ坏死组织中有68.8%病例检测出有放线菌感染，54.7%检测出链球菌感染，为最常见的两种病原菌。其他被检测出的细菌还包括假丝酵母菌、葡萄球菌、克雷白氏杆菌、埃肯菌、嗜血杆菌、梭杆菌、埃希氏菌等。Wei等[31]的试验研究检测出链球菌为最常见的病原菌（29%），而非放线菌。以上结论均证明了细菌在BRONJ发生中的重要作用。Rasmusson等[32]认为细菌感染是BRONJ发生必不可少的条件，故该病应该被称为双膦酸盐相关性颌骨骨髓炎（bisphosphonate associated osteomyelitis of the jaw）更为贴切，但是仍然有BRONJ病例未检测到细菌感染，这与该假说相矛盾。尽管放线菌在BRONJ病变组织中的检出率波动较大（39%～100%）[33-34]，但根据De Ceulaer等[35]得出的结论，放线菌在大多数BRONJ患者损伤组织中检测出来，且BRONJ与放线菌颌骨骨髓炎的病理表现很相似，以及针对放线菌的抗菌治疗可以有效缓解BRONJ病情等，基于这些因素，提出BRONJ实际为BPs介导的放线菌颌骨骨髓炎这一假说。

细菌感染学说的争议在于，尚无法确定是因为BPs首先抑制破骨细胞功能导致了颌骨坏死，随后才发生细菌感染；还是BPs的直接组织毒性，或口腔有创操作破坏了口腔黏膜，先发生了细菌侵入感染，再导致颌骨坏死[34]。为此，还需要更多实验研究验证细菌在BRONJ发病中的作用，以及多种病原菌的相互作用对BRONJ的影响等。

2.4 “口源性”因素

除此之外，口腔外科操作及疾患普遍被认为是BRONJ发病的危险因素。而至今还没有临床病例报道过BRONJ发生在除颌骨外其他骨骼，这也说明颌骨可能构成了BRONJ发病的独特环境。除少数早期发表的文献报道BRONJ有较高的自发发病率，如Bagan等[36]记载的20个病例中45%BRONJ为自发发生。多数患者在服用BPs期间接受过拔牙、种植手术、不良修复体，或是罹患根尖周或牙周疾病等。Niibe等[21]发现除活动义齿外，不良的烤瓷桥桥体下方也可以发生BRONJ，这可能与桥体下方卫生不良或拔牙创未愈合有关。而Krimmel等[9]通过对BRONJ患者的研究，发现龋失补指数（DMFT）作为间接反映口腔牙体健康的指数，也与BRONJ的发病有关。当DMFT>20时，发生BRONJ的时间（使用BPs 14.4月±2.8月）明显快于DMFT<20时的发病时间（使用BPs 39.7月±1.1月），而广泛性牙周炎的存在与否与BRONJ发病进程无关。Pichardo等[37]调查研究的45名BRONJ中没有患者为自发发病，44名患者均被认为是牙科疾患或操作导致的，只有1名患者病因不明确。Fliefel等[6]对3 198个病例进行统计，仅有14.8%为自发发病。Beninati等[8]认为超过90%BRONJ患者都由口腔问题继发发生，完全自然发病的很少。正是由于大多数患者都接受过口腔外科操作或存在牙科疾患，故本文将这一危险因素纳入发病机制，认为“口源性”因素协同其他机制，共同导致BRONJ的发生。

2.5 其他

全身性的免疫功能紊乱也可能与BRONJ发病有关。Kalyan等[38]研究发现BRONJ患者较单纯暴露于BPs但未患BRONJ的受试者相比，与免疫功能相关的基因如RANK、FGF9、AHR等的表达量明显降低。故认为免疫功能下降与BRONJ发病有关，推测可能是免疫异常增加了口腔的细菌易感性，协同细菌感染机制，共同导致BRONJ的发生。然而，免疫功能紊乱的确切原因还无从得知，可能因为长期暴露于BPs环境中所致，也可为患者罹患的疾病如恶性肿瘤导致。此外，化疗药物、糖皮质激素也均有免疫功能抑制的作用。Wolf等[39]也通过体外试验，发现治疗剂量的唑来膦酸可以通过影响树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞等抑制免疫功能。如损害脂多糖介导的核转录因子（nuclear transcription factor-κB，NF-κB）活化来影响树突状细胞分化，损害巨噬细胞的噬菌性等。这些研究结果提示不应忽略全身免疫状况对BRONJ的影响，许多患者因为有肿瘤、放化疗、激素使用病史而导致免疫功能异常，在治疗BRONJ口腔局部病变的同时，应该加强对患者全身状况的控制。

另外，Reid[40-41]通过临床表现入手，认为之所以BRONJ病变均有软组织缺损、骨面裸露，是因为BPs具有直接细胞毒性作用，即BPs可以直接破坏口腔软组织或使拔牙创等不愈合，再继发感染，协同细菌感染机制导致BRONJ的发生。故Reid建议BRONJ患者要及时停止使用BPs，应用抗BPs毒性的药物治疗BRONJ，同时也要重视抗感染治疗。

3 临床特征

BRONJ多发生于药物使用过程中或使用后，中老年女性患者相对多见，可能因为绝经后女性更易患骨质疏松症、类风湿关节炎等需要BPs治疗的疾病。BRONJ经常发生在下颌骨（约2/3以上），也可发生于上颌骨（约1/4）或上下颌骨同时累及。但现有的实验数据表明，上颌骨BRONJ病变通常更为严重[12]。BRONJ病变多发生于拔牙或种植牙等口腔外科操作后，少数病例为自发。BRONJ的临床表现与放射性颌骨坏死类似，患者可能长期无明显症状，也可表现为颌骨疼痛或骨面裸露。典型的临床表现包括疼痛、骨面裸露、软组织肿胀、感染、牙齿松动、溢脓、瘘管形成。也可见骨面暴露但不伴感染症状的病例。其他症状还包括牙关紧闭、口臭、复发性脓肿、上颌窦炎、口腔上颌窦瘘等。当压迫周围神经时，可出现剧烈的颌骨疼痛或麻木，病情严重者甚至出现病理性骨折。根据Beninati等[8]对51名BRONJ患者的调查，出现骨面暴露的病例占85%，有瘘管但无骨面暴露的占15%，出现疼痛的患者占39%，8%的患者出现牙关紧闭症状，2%患者出现皮肤感觉异常。Ikeda等[42]报道了4名上颌骨BRONJ患者并发鼻窦炎症状，如鼻阻塞、鼻瘘等，这些鼻部症状可用来辅助诊断上颌骨BRONJ。宋爱梅等[43]报道过BRONJ患者除有颌骨裸露坏死表现外，还可表现为下前牙区反复多发性牙周脓肿（唇舌侧牙龈红肿，溢脓，肉芽样增生），极易与牙周炎导致的牙周脓肿混淆，临床上需重视鉴别诊断。Mishima等[44]报道了1例罕见病例，1名同时患有甲氨蝶呤相关性淋巴组织增生疾患的BRONJ患者的首发临床表现为颏部麻木。这类不典型的临床表现给BRONJ的诊断带来了困难，进而影响疾病的治疗。更多对BRONJ疑难病例的归纳与总结能够加深临床医师们对疾病的认识，避免贻误病情。

美国骨矿盐研究学会（American Society for Bone and Mineral Research，ASBMR）特别工作组推荐将影像学表现也纳入BRONJ诊断标准，便于判断疾病的严重程度并制定相应的治疗计划[45]。临床上常使用BRONJ的影像学检测方法包括全景片、CT、MRI等。全景片可初步、快速地诊断BRONJ，但是如果想准确地判断骨坏死的程度和范围，仍需要使用CT或MRI检查。Chiandussi等[46]认为99Tcm-MDP三维骨扫描可以检测到早期骨坏死。BRONJ的影像学表现各异，据文献[46]报道，对BRONJ的影像学表现多描述为溶骨性骨质破坏、死骨形成等。而Phal等[47]的研究结果表明BRONJ主要表现为不同程度的骨质硬化，轻症者可只表现为硬骨板增厚，也可累及牙槽窝边缘，严重者则表现为广泛的全层硬化。除了骨质硬化，常见的影像学表现还包括拔牙创不愈合、根尖周阴影、牙周膜间隙增宽、骨质溶解破坏、死骨形成、骨膜增生等。根据Beninati等[8]对2004—2009年51名患者的调查显示，32%影像学表现为骨虫蚀状吸收，24%表现为皮质骨溶解，18%骨质溶解深达髓质，12%显示拔牙创不愈，2%出现死骨，另有12%无明显影像学表现，未见明显的骨质硬化影像学表现。可见BRONJ影像学是否经常表现为骨质硬化仍存在分歧。

临床上并不经常对BRONJ进行病理学检查。一是因为对坏死组织进行活检属于有创操作，留下创口不易愈合，还容易造成继发感染，加重患者病情。二是往往通过临床表现、病史以及影像学表现等就可以做出诊断。因此临床上只有考虑肿瘤有颌骨转移时才行活检。BRONJ的病理学主要表现为骨质坏死，破骨细胞减少，Howship陷窝缺失，中性粒细胞等多种炎细胞浸润等[48-49]。也有文献[50]报告称未发现明显的炎细胞浸润。研究[49]发现血管管腔闭塞只在少于1/3的病例中被检测到。

4 治疗

目前临床上BRONJ的治疗手段多种多样，但尚缺乏理想有效的治疗方法。治疗方法大体分为保守治疗及手术治疗两种。又可细分为保守治疗，微创手术治疗（清创术、死骨切除术），传统手术治疗（颌骨切除术等），以及众多新型治疗方法，如激光治疗、臭氧治疗、高压氧疗、生长因子治疗、特立帕肽（重组人甲状旁腺激素）、荧光介导骨切除术等[6]。由于尚无公认的判断BRONJ治疗成功的标准[51-52]，BRONJ的治疗方法也没有完全统一。如果将控制病情、消除症状、提高生活质量作为治疗标准，医师们可能会更倾向于保守治疗；而将彻底达到临床愈合，黏膜完整作为治疗标准，则医师们往往采取手术治疗。临床上多数BRONJ患者同时伴有营养不良、体质虚弱，因此保守的全身支持治疗必不可少。手术治疗由于可能无法彻底清除坏死组织，并使毗邻骨更多的暴露出来，导致骨坏死进一步恶化，临床选择需慎重。

AAOMS将BRONJ分为4期[53]，具体如下。0期：无死骨，且无明显影像学表现及临床症状；1期：检测到死骨或可探及骨面的瘘管，无明显临床症状，无感染表现；2期：死骨或可探及骨面的瘘管出现并伴有感染症状，表现为病变区疼痛、红斑，伴或不伴有溢脓；3期：死骨或可探及骨面的瘘管出现并伴疼痛、感染，并至少包括1种表现（病理性骨折、口外瘘管、口鼻或口腔上颌窦通连、下颌骨下缘或窦底骨质溶解破坏等）。AAOMS针对BRONJ不同阶段分别给予了不同的治疗建议[4]：1、2期BRONJ患者的治疗主要是保守治疗，目的在于阻止病变进展，防止由慢性感染引起的并发症发生。具体处理包括对死骨的保守性清创、局部使用聚乙烯酮碘溶液冲洗、0.12%氯己定含漱、抗菌治疗、消除疼痛等。只有3期的BRONJ才考虑行手术治疗，手术治疗的目的是彻底清除死骨。根据坏死范围，手术治疗包括死骨刮除术及扩大切除术等。当患者出现下颌骨病理性骨折时，需要行下颌骨部分切除重建术。

Beninati等[8]的研究结果证实了保守治疗对BRONJ患者的重要性，在经过治疗后的64处BRONJ病变有30%（19处）最终痊愈，而这19处病变有74%（14处）采取保守治疗（包括对死骨的保守性清创）。Van den Wyngaert等[54]的研究结果相似，53%的BRONJ病例在接受保守治疗后病变处的黏膜完全愈合，37%病情稳定。

Ikeda等[42]对BRONJ患者病变组织进行细菌培养，发现致病菌对常规抗生素广泛耐药，但所有细菌均对西他沙星敏感。试验中20名患者全部接受西他沙星，4周后根据患者病情接受不同程度的手术治疗，最终19名患者症状明显缓解或痊愈。因此建议所有骨面暴露或有口内外瘘管的患者都使用西他沙星，可以有效地控制感染，促进愈合。

但仍有许多学者认为单纯保守治疗效果不理想，应该结合手术治疗[10]。Holzinger等[55]的研究显示，88位BRONJ患者接受外科治疗后病情缓解，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者分别占其中的19%、56%、25%。有59%患者手术治疗后口腔黏膜完全恢复健康，其他患者中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期病变分别占19%、13%、8%。这组数据表明外科治疗可以不同程度地改善患者病情，是治疗BRONJ的一种有效手段。该研究也发现，自发发生的BRONJ术后恢复最好，由拔牙、不良修复体继发的BRONJ术后恢复次之，预后最差为种植体植入后发生的BRONJ；罹患恶性肿瘤、发生在上颌的BRONJ预后也不佳。这说明不同个体对手术治疗的反应不同，所以临床上应该结合患者的自身条件，决定是否采取手术治疗。

除保守治疗及手术治疗外，近年来还出现了高压氧疗、激光治疗、臭氧治疗等新型治疗方式。高压氧疗被认为是一种有效的辅助治疗手段，可以促进伤口愈合，减轻炎性水肿，活化干细胞，调节骨转化等[56]。近期研究[57-58]发现，高压氧疗可以产生活性氧和活性氮，是影响伤口愈合的重要因素。有文献报道称低强度激光治疗可以有效地缓解疼痛、水肿、溢脓、瘘管等临床表现，推测止痛的机理可能是促进内啡肽生成，也可能与活化巨噬细胞抗炎作用、减轻局部水肿有关[58]。但现在尚未明确适用于各期BRONJ的激光治疗具体强度是多少，还需开展更多有关于个体化激光治疗的研究。

5 预防

由于目前BRONJ缺乏有效的治疗措施，因此，预防BRONJ的发生显得尤为重要。对于骨质疏松症、恶性肿瘤骨转移等患者来说，BPs治疗仍不可替代，因此建议患者在BPs治疗前及过程中定期接受口腔科检查，拔牙等口腔操作应在BPs治疗前完成，拔牙后应等待至少4～6周，骨质基本愈合后再行BPs治疗[59]。更为重要的是，患者应该自觉维护口腔卫生，树立良好的口腔卫生观念，合理使用口腔保健措施。如果患者在BPs治疗过程中需要接受拔牙或其他口腔科手术，应该考虑暂停BPs的使用，且合理搭配使用抗菌药物，拔牙时采用微创拔牙技术等。Abtahi等[60]对应用BPs的大鼠展开研究，发现拔牙后即刻用黏骨膜瓣覆盖拔牙创可以有效地防止BRONJ发生。此外，临床医生也需慎重选择BPs的种类、剂量、剂型、疗程等。尽量选用非含氮低效能的BPs药物，尽量避免静脉给药，尽量避免联合使用两种以上的BPs等。由于BPs类药物半衰期长，停药一段时间后仍可发生颌骨坏死，故治疗结束后口腔定期随访也很重要。患者的全身状况也应被给予足够的重视，使用BPs前应尽量改善患者的全身状况，同时减少免疫抑制剂、抗血管生成药物的使用等。

6 总结

虽然目前BRONJ发病率很低，但是一旦发生，患者往往会有严重的临床表现，极度影响患者生活质量。加之发病机理不明确，给BRONJ的治疗带来困难，因此近年来BRONJ受到学者的广泛关注。

自从BRONJ被报道后，越来越多的文献研究该病的发病机制。破骨细胞功能抑制、微血管栓塞、细菌感染机制被多数学者认可，但尚没有研究明确究竟哪一机制占主导作用，或是共同作用导致发病。本文除了论证这些机制外，还将口腔操作或疾患这一危险因素——“口源性”因素纳入发病机制。因为迄今为止临床病例报道过的BRONJ均发生在颌骨，且大多数患者患病前都接受过口腔操作，如拔牙、植入种植体、不良修复体等，或患有口腔疾患，口腔可能是BRONJ发病的特异性环境。多数学者认为口腔操作或疾患为细菌提供了通路，从而导致BRONJ发生。对“口源性”机制的确切作用及与其他发病机制的相互关系的研究具有深远意义，可为BRONJ的防治开辟新的方向。另外，笔者认为还需要进行一系列动物实验，研究牙齿的存在与BRONJ发病的关系，明确能否将“口源性”发病机制这一大范围缩窄为“牙源性”发病机制。

根据大量病例报道，BRONJ的临床表现与放射性颌骨坏死类似，多数病例没有特异性，但也有少数报道发现一些并不常见的临床表现如牙周脓肿、颏部麻木。因此临床上不能忽略这些罕见的表现，要重视对使用BPs的人群进行定期口腔检查，避免贻误病情。而BRONJ的诊断，也不能仅仅局限于经验性的临床诊断，必要时要结合影像学检查，甚至病理检查做出正确的诊断。

目前临床上BRONJ的治疗主要分为保守治疗和手术治疗，学者对于采取何种治疗方法仍有较大分歧，虽然AAOMS认为大多数病例应该使用保守治疗，但越来越多的文献报道手术治疗有较高的治愈率。笔者认为是否采取手术治疗应该结合危险因素，即采用个性化治疗方式，评估患者整体情况后决定治疗方案。如果BRONJ患者同时患有恶性肿瘤，或是口腔有严重的牙科操作创伤、免疫力较差等，考虑到患者手术治疗预后较差，建议采取保守治疗，达到消除患者疼痛，维持生活质量的目的。因为目前尚无理想的治疗方法，因此BRONJ的预防显得尤为重要。由此可见，从发病机制及危险因素等方面开展更多的研究对BRONJ的治疗和预防具有十分重要的临床指导意义。

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（本文采编 石冰）

Research progress on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws

Pan Jian, Wang Qizhang, Liu Jiyuan. (State Key Laboratory of Oral Diseases, Dept. of Oral and Maxillofacial Surgery, West China Hospital of Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041, China)

Bisphosphonates (BPs), as potent drugs inhibiting bone resorption, have been widely used for treatment of several diseases. In recent years, dentists and oral and maxillofacial surgeons reported continuously increasing cases of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws (BRONJ). This disease is clinically characterized by exposed bones, formation of sequestrum, pain, and halitosis. Provided that pathogenesis of BRONJ is unclear, effective treatments for this disease are currently unavailable. Thus, prevention plays an important role in the management of BRONJ. This review summarizes research progress on pathogenesis, risk factors, clinical characteristics, treatment, and prevention of this condition.

bisphosphonates; jaws; osteonecrosis

R 782.3+2

A

10.7518/hxkq.2017.01.004

2016-08-10；

2016-11-13

潘剑，教授，博士，E-mail：jianpancn@163.com

潘剑，教授，博士，E-mail：jianpancn@163.com

Correspondence: Pan Jian, E-mail: jianpancn@163.com.