活性氧在抑郁中的研究进展

张晓杰 费洪新 刘得水

(齐齐哈尔医学院，黑龙江 齐齐哈尔 161006)

活性氧在抑郁中的研究进展

张晓杰 费洪新 刘得水

(齐齐哈尔医学院，黑龙江 齐齐哈尔 161006)

活性氧；抑郁症；研究进展

抑郁(depression)是一类常见的精神障碍疾病，临床表现为情绪低落、悲观、快感缺失、意识活动减退等〔1〕，抑郁的发病率较高、病程高度可变，发病年龄段区间大，大约会影响世界上20%左右的人群〔2〕。抑郁对治疗的反应往往不一致，且其没有确定的病因和发病机制。目前认为，抑郁与多种因素有关，例如遗传因素、心理因素、化学因素、物理因素、社会因素、神经因素、内分泌因素、环境因素等〔3〕。研究表明，抑郁与脑组织5-羟色胺转运体连锁多态性区域(5-HTTLPR)的多态性变异、色氨酸羟化酶(TPH)-2突变、下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)异常、活动减少、负性生活事件、白介素(IL)-1β上调等密切相关〔4～7〕。近年来，抑郁中活性氧(ROS)的研究逐渐引起了研究者的高度重视〔8〕。ROS可以破坏脑组织神经元的生物膜糖类、不饱和脂肪酸、蛋白质、遗传物质、线粒体等，进而导致神经元的损伤，可以利用抗氧化酶、维生素、中草药等清除体内的ROS。本文主要对ROS与抑郁关系的研究进展进行综述，期望为解决抑郁症这一难题提供新策略。

1 ROS简介

2 抑郁中ROS对机体的损伤机制

2.1 ROS干扰生物膜糖类代谢 糖类是机体组织、细胞广泛分布的碳水化合物总称，分为单糖、双糖、低聚糖和多糖等。细胞膜、线粒体膜、内质网(ER)膜、溶酶体膜等生物膜上的糖类很容易受到ROS的攻击，从而影响生物膜的信息传递、能量转换、物质转运等等。研究表明，ROS可以氧化细胞膜上寡糖链的糖类分子，造成细胞膜的损伤，例如ROS可以减少细胞膜上唾液酸的含量、影响线粒体膜电位(MMP)的变化、诱导细胞质ER应激，进而造成脑组织神经元的损伤〔9～11〕。

2.2 ROS干扰脂类代谢 脂类是一类不溶于水而具有脂溶性的化合物总称，脂类包括甘油三酯、磷脂、胆固醇等，细胞膜上磷脂双分子层很容易受到ROS的影响。研究表明，脑组织很容易受到ROS攻击的原因是其氧消耗量较高且富含脂质，过量ROS可以不可逆氧化细胞膜脂质而干扰细胞的代谢，重度抑郁(MDD)的临床血清样品脂质过氧化标志物升高，脑卒中抑郁伴有脑组织OS反应，产生ROS介导脂质过氧化，进而加重脑组织神经元的损伤〔12〕。

2.3 ROS干扰蛋白质代谢 蛋白质是由一条或者多条肽链组成的生物大分子物质，氨基酸(aa)是蛋白质的基本结构和功能单位。研究表明，在ROS的作用下，蛋白质分子中的aa可以受到ROS攻击，引起蛋白质的结构和功能改变〔13〕。ROS可以下调紧密连接蛋白(ZO)-1、ZO-2、ZO-b等蛋白表达，引起细胞间紧密连接复合体中断等，导致细胞之间的连接不紧密，进而引起机体的屏障性结构遭到破坏〔14〕。抗抑郁药物噻奈普汀抑制脂多糖(LPS)诱导的OS反应，减少ROS含量，同时通过ROS介导下调Toll样受体(TLR)4蛋白表达，减少小胶质细胞(MG)活化，减轻神经性炎症反应而保护脑组织神经元〔15〕。

2.4 ROS干扰核酸代谢 核酸是由核苷酸聚合形成并储存、复制、传递遗传信息的生物大分子物质，包括脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)。研究表明，体内过量的ROS可以导致细胞DNA和RNA氧化，从而引起细胞的损伤〔16〕。OS反应引起细胞ROS含量增加，进而促进细胞线粒体DNA氧化〔17〕。具有抗病毒感染和治疗恶性肿瘤功效的药物干扰素(IFN)-α，可以诱导ROS含量增加，促进细胞内核酸氧化，IFN-α的这种副作用可以被N-乙酰基-半胱氨酸(NAC)逆转〔18〕。

2.5 ROS促进细胞凋亡 细胞凋亡是机体细胞自主性、程序性死亡过程，与细胞凋亡密切相关的蛋白包括很多，例如B细胞淋巴瘤/白血病因子(Bcl)-2、Bcl-2相关X蛋白(Bax)、半胱氨酸蛋白酶(Caspase)-3等。研究表明，皮质酮(CORT)通过脑源性神经营养因子(BDNF)/原肌球蛋白相关激酶(Trk)B通路介导ROS产生，从而诱导神经元出现细胞凋亡，而硫化氢(H2S)可以逆转这种作用，减少CORT的神经毒性〔19〕，二金刚烷胺(ATD)也可以减轻CORT诱导ROS引起的细胞凋亡〔20〕。在产前抑郁大鼠模型中，文拉法辛(VEN)可以上调Bcl-2表达且下调Bax表达，减少线粒体凋亡相关因子的释放，以此改善ROS介导的细胞凋亡水平〔21〕。OS反应导致抑郁视网膜色素上皮(RPE)年龄相关性黄斑变性(AMD)，汉黄芩素通过RPE上磷脂酰肌醇3磷酸激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信号通路减轻H2O2诱导的细胞凋亡〔22〕。抑郁伴有神经元突触的减少或丢失，这与Caspase-3介导的细胞凋亡相关〔23〕，抑郁还伴有氧化和亚硝化应激(O&NS)反应、血脑屏障(BBB)通透性改变、神经元变性等〔24〕。

2.6 ROS促进细胞坏死 细胞坏死是一种可以引发炎症反应的细胞死亡方式，可以伴有细胞膜损伤、细胞肿胀、细胞内容物外流、形成瘢痕等。ROS可以通过内源性和外源性的途径介导细胞坏死。细胞坏死内源性途径与线粒体的功能异常等等有关，而细胞坏死外源性途径与细胞死亡受体通路等等有关，死亡受体包括肿瘤坏死因子受体(TNFR)1〔25〕、Fas受体、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAILR)〔26〕。研究表明，大鼠抑郁模型伴有脑组织TNF-α表达增加，进而介导神经元的细胞坏死〔27〕，可见调控脑组织TNF-α表达水平将有助于抑郁的治疗〔28〕。

3 ROS在抑郁中的清除

3.1 抗氧化酶 抗氧化酶是一类具有抗氧化作用的酶类总称，包括超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、硫氧还蛋白过氧化物酶(TPX)、抗坏血酸过氧化物酶(APX)、谷胱甘肽还原酶(GR)等。其中抗氧化酶SOD含有铜和锌两种金属元素，SOD可以分为SOD1、SOD2、SOD3，主要分布于细胞质、线粒体、细胞外基质(ECM)，SOD可以清除机体的氧自由基；抗氧化酶CAT的分布极其广泛，CAT可以催化H2O2生成H2O和O2，从而避免H2O2与O2在铁元素的作用生成·OH；抗氧化酶GSH-Px也是分布非常广泛的过氧化物分解酶，GSH-Px可以催化谷胱甘肽(GSH)，生成氧化型谷胱甘肽(GSSG)，促使过氧化物生成无害的羟基化合物，减少ROS对机体的损伤。研究表明，抑郁与OS反应密切相关〔29〕，抗氧化酶SOD水平的增加伴有氧化产物丙二醛(MDA)含量减少〔30〕，脑电波振动(BWV)可以增加SOD水平，减少ROS含量，以此改善心理精神症状〔31〕。酶联免疫吸附法(ELISA)显示，抑郁患者血清MDA、H2O2水平升高且伴有DNA损伤，同时抗氧化酶SOD-1、GSH-Px含量降低〔32〕。体外实验显示，无血清培养SH-SY5Y细胞伴有ROS水平增加、SOD活性减弱、Bcl-2表达下调且Bax蛋白表达上调，中药柴胡(BR)提取物可以逆转上述变化，例如BR提取物增加SOD活性等等〔33〕。研究表明，补充抗氧化酶类有助于抑郁的治疗〔34〕，脑皮质抑制引起的抑郁出现抗氧化酶SOD活性减弱，ROS水平增加，例如H2O2升高〔35〕，降低O&NS，减少ROS含量，增加抗氧化酶水平，将是今后抑郁治疗的新方向〔36〕。

3.2 维生素 维生素是一类人和动物为了生长、发育、代谢等生理功能所必需的微量有机物质，其主要从食物中获得。维生素种类繁多，主要包括维生素A、B1、B2、PP、B4、B5、B6、B12、C、D、E、K、叶酸、生物素、肌醇等，其中具有较强抗氧化作用的维生素包括维生素C、E、A。维生素C可以转化为脱氢抗坏血酸和半脱氧抗坏血酸，这种转变过程可以消耗大量的ROS，另外维生素C可以使氧化的维生素E还原，维持机体维生素E的抗氧化作用；维生素E可以减少细胞脂质过氧化且增加细胞的ATP水平，增强细胞的抗氧化能力；维生素A的前体β-类胡萝卜素也参与机体的抗氧化作用，但是其抗氧化作用远远不及维生素C、E，另外维生素A具有一定的神经毒性，维生素A服用过多可以加重Wistar大鼠抑郁症行为〔37〕。研究表明，维生素E、维生素C、辅酶Q10具有抗氧化作用，维生素B群与镁组合通过抗氧化作用来治疗抑郁，维生素C也可以逆转慢性不可预知的温和刺激(CUMS)诱导的动物抑郁样行为〔38〕。氟西汀是一种选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)，其抗抑郁的副作用之一是可以促进ROS产生，进而产生氧化损伤，叶酸可以减弱氟西汀的这种副作用〔39〕。维生素E、辅酶Q10等是OS的标志物，抑郁的好转伴有维生素E、辅酶Q10水平上调，维生素E对改善糖尿病伴有抑郁的效果较好〔40，41〕。

3.3 褪黑素(MEL) MEL是一种人类和哺乳动物脑组织松果体产生的内源性胺类激素，MEL通过结合其受体MT1和MT2发挥作用，MEL可以清除体内产生的ROS，减少糖类、蛋白质、核酸等生物大分子的损伤，以此发挥内源性抗氧化的积极作用。研究显示，小鼠内源性MEL减少会加速工业甲醛诱导的小鼠抑郁认知功能，而补充MEL有助于改善小鼠认知能力及其增加海马神经元数量〔42〕，MEL还可以改善妊娠期间大鼠抑郁的情绪变化〔43〕。MEL通过调节抑郁Toll样受体(TLR)表达，减弱脑组织神经性炎症反应并减少脑组织ROS的含量〔44〕。另外，MEL节律效应可以在心血管疾病中发挥作用，其还可以通过ROS在抑郁中发挥积极作用〔45〕。

3.4 中草药 中草药是植物药材和动物药材的总称，植物药材包括植物的根、茎、叶、果实等，动物药材包括动物的内脏、皮肤、骨骼、器官、毛发等等。由于植物药材的种类占中草药的大多数，基于此，习惯称植物药材为中草药。中草药的独特优势是安全范围大、副作用小、作用靶点多、药物成分之间互补等等，因此多种中草药的提取物或者有效成分可以用于抑郁的治疗。研究表明，人参提取物被用于抗抑郁的治疗，其治疗机制包括人参提取物可以改善CORT诱导的PC12细胞凋亡，进而改善抑郁细胞损伤模型的神经元损伤〔46〕。葡萄提取物白藜芦醇可以增加抑郁GSH水平，减少ROS含量，减少OS损伤〔47〕。姜黄提取物姜黄素可以明显改善抑郁症的抗氧化水平，减少抑郁ROS含量〔48〕。瑞香科植物提取物芹菜素可以清除抑郁脑组织ROS，且抑制单胺氧化酶(MAO)-A活性〔49〕。医疗食品玛卡提取物可以改善CUMS诱导的小鼠抑郁行为学并减轻小鼠脑组织OS反应，减少脑组织ROS含量〔50〕。细叶鸢尾提取成分细叶鸢尾黄酮可以减轻H2O2诱导的抑郁神经元损伤〔51〕。黄芩乙醇提取物降低叔丁基过氧化物诱导小鼠脑组织ROS水平，表现出较强的抗氧化作用〔52〕。独叶草可以改善小鼠抑郁模型的行为学，且可以通过减少脂质过氧化而发挥抗氧化作用〔53〕。体外实验显示，采用CORT诱导原代培养的下丘脑神经元建立抑郁细胞损伤模型，中草药淫羊藿提取物淫羊藿苷可以通过PI3K/Akt途径而抑制下丘脑神经元的细胞凋亡〔54，55〕。

4 结论与展望

综上所述，过量ROS可以促进抑郁的发生发展，使用抗氧化酶、维生素、中草药等等可以清除ROS，可见ROS在抑郁中扮演着重要角色。推测降低抑郁脑组织过量ROS水平是治疗抑郁的新策略之一。

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〔2016-06-30修回〕

(编辑 曲 莉)

国家自然科学基金项目 (No.81173576，81373777，81173599)；黑龙江省自然基金项目 (No.H201354)；黑龙江省教育厅 (No.12521624，12531790)

张晓杰(1965-)，女，博士，教授，博士生导师，主要从事抑郁、痴呆、肿瘤、痛风、肝纤维化研究。

R749

A

1005-9202(2017)03-0745-05；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.03.099