有机磷农药对大鼠糖尿病前效应影响的Meta分析

谢凤洋 王 元 侯宝莲 孟繁竹 张林林 任淑萍

(吉林大学公共卫生学院劳动卫生与环境卫生教研室，吉林 长春 130021)

有机磷农药对大鼠糖尿病前效应影响的Meta分析

谢凤洋 王 元 侯宝莲 孟繁竹 张林林 任淑萍

(吉林大学公共卫生学院劳动卫生与环境卫生教研室，吉林 长春 130021)

目的 评价有机磷农药对大鼠糖尿病前效应的影响。方法 检索PubMed、Medline、Embase、维基、中国期刊全文数据库，收集1995年1月至2016年1月有机磷农药影响大鼠糖代谢的相关随机对照研究，并手动复检相关文献中的参考文献，用RevMan5.3软件进行Meta分析。结果 共纳入16篇文献，有机磷农药组空腹血糖水平〔标准化均数差(SMD)=4.59，95%CI(2.93～6.25)，P<0.000 01〕、中剂量组血空腹胰岛素水平〔SMD=5.50，95%CI(1.27～9.73)，P=0.01〕、胰岛素抵抗指数〔SMD=1.02，95%CI(0.33～1.70)，P=0.004〕均高于对照组；有机磷农药组乙酰胆碱酯酶活性〔SMD=-7.35，95%CI(-10.73～-3.97)，P<0.000 1〕、谷胱甘肽含量〔SMD=3.64，95%CI(-6.85～-0.42)，P=0.03〕、高剂量组血空腹胰岛素水平〔SMD=-7.90，95%CI(-11.92～-3.88)，P=0.000 1〕均低于对照组。结论 有机磷农药可升高大鼠空腹血糖水平和胰岛素抵抗指数，降低乙酰胆碱酯酶活性和谷胱甘肽含量，可诱导胰岛素抵抗。

有机磷农药；血糖；胰岛素抵抗；Meta分析

流行病学研究发现，有机磷农药暴露是糖尿病的危险因素，能够增加糖尿病的患病率和病死率〔1〕。糖尿病是全世界严重的公共卫生问题，据估计其影响全世界3.5亿人的健康〔2〕。实验性研究发现有机磷农药暴露可能导致糖尿病前效应，如血糖升高、胰岛素抵抗、氧化应激等，但不确定能否导致糖尿病〔3〕。一些研究表明有机磷农药能引起胰岛素抵抗和高糖血症〔4〕，而也有研究表明有机磷农药不能改变血糖水平，也不能导致糖尿病〔5〕。本文就有机磷农药对大鼠糖尿病前效应的影响作用进行Meta分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入标准：①Wistar或SD大鼠，体重约200 g；②采用随机对照实验研究，至少包括有机磷农药组和对照组，无论是否采用盲法；③干预措施：实验组给予有机磷农药暴露，对照组给予磷酸盐缓冲液(PBS)、蒸馏水、生理盐水等。应详细说明有机磷农药的具体类型、给药剂量、给药途径、作用时间，每组大鼠的数量，对照组的作用方式；④统计方法正确，数据完整，有综合统计指标，有可以换算成标准化均数差(SMD)及95%CI的基础数据；⑤两组大鼠的体重、年龄相似。排除标准：①原始文献实验设计不严谨；②实验统计方法不当；③样本资料交待不清；④同一研究者重复研究结果；⑤缺少原始数据。

1.2 观察指标 空腹血糖(FBG)，空腹血胰岛素(FINs)，胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，乙酰胆碱酯酶(AChE)活性，谷胱甘肽(GSH)含量。

1.3 文献检索及资料来源 在外文数据库PubMed、Medline、Embase上以“pesticide”、“Diabetes mellitus”、“Blood glucose”、“Ops”、“Hyperglycaemia”、“Rat”为关键词进行检索；在中文数据库维基、中国期刊全文数据库上以“有机磷农药”、“糖尿病”、“血糖”、“高血糖”、“胰岛素抵抗”、“大鼠”为关键词进行检索。检索时间为1995年1月至2016年1月，并手动复检相关文献中的参考文献。

1.4 质量控制 由两名研究者按照国际公用的Jadad评分标准，并参照Peters等〔6〕设计的动物实验的系统评价标准，对纳入研究文献的进行质量评分。包括以下内容：①随机化方法：恰当(2分)、不清楚(1分)、不恰当(0分)；②盲法：恰当(2分)、不详(1分)、非盲法(0分)；③失访与退出：描述(1分)、未描述(0分)。总分1～3分为低质量，4～7分为高质量。

1.5 统计学方法 应用Review Manager 5.3软件进行χ2检验，采用固定效应模型进行Meta分析。

2 结 果

2.1 文献检索结果及文献特征 共得到文献684篇，除去重复文献，经阅读题目和摘要，排除没有研究数据的综述和叙述性文章，阅读全文剔除没有相关血糖数据的文献，排除实验设计方案不合理的文献，最终纳入16篇〔5，7～21〕，Jadad评分均为4分以上，见表1。

2.2 有机磷农药对大鼠空腹血糖的影响 FBG指标共纳入文献共15篇，研究间存在异质性(P<0.1)，采用随机效应模型。按照实验组有机磷农药作用时间长短进行亚组分析，急性毒性：24 h以内；亚慢性毒性：24 h～6个月。亚慢性和急性有机磷农药组大鼠FBG〔SMD=2.37，95%CI(1.02，3.73)，P=0.006〕、〔SMD=20.44，95%CI(12.34，28.53)，P<0.000 01〕均显著高于对照组，见图1。

2.3 有机磷农药对AChE、FINs、HOMA-IR的影响 AChE指标纳入7篇文献见图2；GSH指标纳入4篇，见图3；FINs指标纳入5篇，见图4，HOMA-IR纳入3篇，图5。AChE、GSH、FINs、HOMA-IR纳入文献的研究间均存在异质性(P<0.1)，采用随机效应模型。有机磷农药组GSH〔SMD=-3.64，95%CI(-6.85，-0.42)，P=0.03〕低于对照组，HOMA-IR〔SMD=1.02，95%CI(0.33，1.70)，P=0.004〕显著高于对照组。对AChE、FINs进行亚组分析，亚慢性、急性有机磷农药组AChE活性〔SMD=-5.77，95%CI(-9.18，-2.37)，P=0.000 9〕、〔SMD=-12.03，95%CI(-15.24，-8.82)，P=0.009〕均显著低于对照组；中剂量有机磷农药组FINS〔SMD=5.50，95%CI(1.27，9.73)，P=0.01〕高于对照组，高剂量有机磷农药组FINS〔SMD=-7.90，95%CI(-11.92，-3.88)，P=0.000 1〕显著低于对照组。

表1 纳入文献的一般特征

GPX：谷胱甘肽过氧化物酶；OGTT：口服葡萄糖耐量

图1 有机磷农药对FBG水平影响的森林图(mmol/L)

图2 有机磷农药对AChE活性影响的森林图(nmol·min-1·mg-1)

图3 有机磷农药对GSH含量影响的森林图(U/mg)

图4 有机磷农药对FINs水平影响的森林图(μU/ml)

图5 有机磷农药对HOMA-IR影响的森林图

3 讨 论

目前，国内有机磷农药种类众多，已证实导致血糖紊乱的只有少数几种，因此关于有机磷农药对机体血糖及糖尿病的研究应当加强〔22〕。本次Meta分析结果提示，有机磷农药可使大鼠FBG、HOMA-IR升高，AchE活性、GSH含量降低，中剂量有机磷农药组大鼠FINS水平升高，高剂量有机磷农药组反而降低，可诱导胰岛素抵抗。

实验研究表明有机磷农药暴露能干扰哺乳动物机体正常糖代谢，导致高糖血症，急性有机磷中毒患者可出现短暂尿糖升高并伴有高血糖，机制可能与氧化应激有关〔23〕。流行病研究表明有机磷暴露下农民体内氧化应激水平显著高于正常人〔24〕，通过炎症反应造成胰腺的损伤，干扰胰岛素的合成与分泌。Lasram等〔25〕研究表明有机磷农药可引起氧化应激指标改变〔丙二醛(MDA)、活性氧(ROS)升高，GSH、GPX降低〕，可导致高糖血症。本次Meta分析得出有机磷农药能使大鼠的FPG水平升高，GSH含量降低，这与Lasram等〔25〕研究结果基本相符。有动物实验研究表明有机磷农药能引起胰岛素抵抗，具体机制可能与胰岛β细胞功能紊乱和胰岛素敏感性降低有关〔23〕。Panahi等〔26〕研究表明有机磷农药可抑制AchE的活性，过多FINS释放导致胰岛素敏感性降低。本次Meta分析结果表明有机磷农药能降低AchE活性，升高FINS的水平和HOMA-IR，这与Panahi等〔26〕研究相符。推测由于血糖增加，中剂量有机磷农药组胰岛素产生代偿性增加，而高剂量组胰岛素产生却减少，这可能与胰岛β细胞损伤有关。

1 Schreinemachers DM.Mortality from ischemic heart disease and diabetes mellitus (type2) in four US wheat-producing states:ahypothesis-generating study〔J〕.Environ Health Perspect,2006;114(2):186-93.

2 Cnop M,Foufelle F,Velloso LA.Endoplasmic reticulum stress,obesity and diabetes〔J〕.Trends Mol Med,2012;18(1):59-68.

3 李建会.有机磷农药氧乐果诱导机体糖尿病前效应的研究及机制探讨〔D〕.长春:吉林大学,2013.

4 Raafat N,Abass MA,Salem HM.Malathion exposure and insulin resistance among a group of farmers in Al-Sharkia governorate〔J〕.Clin Biochem,2012;45(18):1591-5.

5 Nurulain SM,Petroianu G,Shafiullah M,etal.Sub-chronic exposure to paraoxon neither induces nor exacerbates diabetes mellitus in Wistar rat〔J〕.J Appl Toxicol,2013;33(10):1036-43.

6 Peters JL,Sutton AJ,Jones DR,etal.A systematic review of systematic reviews and meta-analyses of animal experiments with guidelines for reporting〔J〕.J Environ Sci Health B,2016;41(7):1245-58.

7 Zhang Y,Ren M,Li J,etal.Does omethoate have the potential to cause insulin resistance〔J〕?Environ Toxicol Pharmacol,2014;37(1):284-90.

8 Mostafalou S,Eghbal MA,Nili-Ahmadabadi A,etal.Biochemical evidence on the potential role of organophosphates in hepatic glucose metabolism toward insulin resistance through inflammatory signaling and free radical pathways〔J〕.Toxicol Ind Health,2012;28(9):840-51.

9 Lim S,Ahn SY,Song IC,etal.Chronic exposure to the herbicide,atrazine,causes mitochondrial dysfunction and insulin resistance〔J〕.PLoS One,2009;4(4):e5186.

10 Lasram MM,Annabi AB,El EN,etal.Metabolic disorders of acute exposure to malathion in adult Wistar rats〔J〕.J Hazard Mater,2009;163(2-3):1052-5.

11 Lasram MM,Dhouib IB,Bouzid K,etal.Association of inflammatory response and oxidative injury in the pathogenesis of liver steatosis and insulin resistance following subchronic exposure to malathion in rats〔J〕.Environ Toxicol Pharmacol,2014;38(2):542-53.

12 Rezg R,Mornagui B,El-Arbi M,etal.Effect of subchronic exposure to malathion on glycogen phosphorylase and hexokinase activities in rat liver using native PAGE〔J〕.Toxicology，2006；223(1-2):9-14.

13 Pournourmohammadi S,Farzami B,Ostad SN,etal.Effects of malathion subchronic exposure on rat skeletal muscle glucose metabolism〔J〕.Environ Toxicol Pharmacol,2005;19(1):191-6.

14 Joshi AK,Rajini PS.Reversible hyperglycemia in rats following acute exposure to acephate,an organophosphorus insecticide:role of gluconeogenesis〔J〕.Toxicology,2009;257(1-2):40-5.

15 Joshi AK,Rajini PS.Hyperglycemic and stressogenic effects of monocrotophos in rats:evidence for the involvement of acetylcholinesterase inhibition〔J〕.Exp Toxicol Pathol,2012;64(1-2):115-20.

16 Begum K,Rajini PS.Augmentation of hepatic and renal oxidative stress and disrupted glucose homeostasis by monocrotophos in streptozotocin-induced diabetic rats〔J〕.Chem Biol Interact,2011;193(3):240-5.

17 Kamath V,Rajini PS.Altered glucose homeostasis and oxidative impairment in pancreas of rats subjected to dimethoate intoxication〔J〕.Toxicology,2007;231(2-3):137-46.

18 Pakzad M,Fouladdel S,Nili-Ahmadabadi A,etal.Sublethal exposures of diazinon alters glucose homostasis in Wistar rats:biochemical and molecular evidences of oxidative stress in adipose tissues〔J〕.Pestic Biochem Physiol,2013;105(1):57-61.

19 Acker CI,Nogueira CW.Diphenyl diselenide protects against metabolic disorders induced by acephate acute exposure in rats〔J〕.Environ Toxicol,2014;29(6):665-71.

20 Elsharkawy EE,Yahia D,El-Nisr NA.Sub-chronic exposure to chlorpyrifos induces hematological,metabolic disorders and oxidative stress in rat:attenuation by glutathione〔J〕.Environ Toxicol Pharmacol,2013;35(2):218-27.

21 Costa MD,Gai BM,Acker CI,etal.Ebselen reduces hyperglycemia temporarily-induced by diazinon:a compound with insulin-mimetic properties〔J〕.Chem Biol Interact,2012;197(2-3):80-6.

22 金 勇,于仲波.有机磷农药与糖尿病〔J〕.国外医学·卫生学分册,2008;35(1):20-3.

23 Mostafalou S,Eghbal MA,Nili-Ahmadabadi A,etal.Biochemical evidence on the potential role of organophosphates in hepatic glucose metabolism toward insulin resistance through inflammatory signaling and free radical pathways〔J〕.Toxicol Ind Health,2012;28(9):840-51.

24 李 鹏,尹雅玲,卢光洲,等.长期接触有机磷农药农民体内氧化应激水平的调查〔J〕.工业卫生与职业病,2010;36(5):282-4.

25 Lasram MM,Dhouib IB,Annabi A,etal.A review on the molecular mechanisms involved in insulin resistance induced by organophosphorus pesticides〔J〕.Toxicology,2014;322:1-13.

26 Panahi P,Vosough-Ghanbari S,Pournourmohammadi S,etal.Stimulatory effects of malathion on the key enzymes activities of insulin secretion in langerhans islets,glutamate dehydrogenase and glucokinase〔J〕.Toxicol Mech Methods，2006;16(4):161-7.

〔2016-05-17修回〕

(编辑 苑云杰)

吉林省科学技术厅项目(No.201105019)

任淑萍(1966-)，女，教授，硕士生导师，主要从事环境内分泌研究。

谢凤洋(1991-)，女，在读硕士，主要从事环境毒理学研究。

R589.1

A

1005-9202(2017)03-0558-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.03.015