早发型及晚发型新生儿败血症临床高危因素对比

缪珀　孙斌　冯星

[10] Souza A S，Patriota A F，Guerra G V，et al.Evaluation of perinatal outcomes in pregnant women with preterm premature rupture of membranes[J].Revista da Associacao Medica Brasileira（1992），2016，62（3）：269-275.

[11] Galanakis E，Krallis N，Levidiotou S，et al.Neonatal bacteraemia： a population-based study[J].Scand J Infect Dis，2002，34（8）：598-601.

[12] Bulkowstein S，Ben-Shimol S，Givon-Lavi N，et al.Comparison of early onset sepsis and community-acquired late onset sepsis in infants less than 3 months of age[J].BMC pediatrics，2016，16（1）：82.

[13] Perez R O，Lona J C，Quiles M，et al.Early neonatal sepsis， incidence and associated risk factors in a public hospital in western Mexico[J].Revista chilena de infectologia：organo oficial de la Sociedad Chilena de Infectologia，2015，32（4）：387-392.

[14] Sung J H，Choi S J，Oh S Y，et al.Revisiting the diagnostic criteria of clinical chorioamnionitis in preterm birth[J].BJOG：an International Journal of Obstetrics and Gynaecology，2016，114（2）498-500.

[15] Gyamfi-Bannerman C，Thom E A，Blackwell S C，et al.

Antenatal Betamethasone for Women at Risk for Late Preterm Delivery[J].The New England journal of medicine，2016，374（14）：1311-1320.

[16] Ahmad M S，Ali N，Mehboob N，et al.Temperature on admission among cases of neonatal sepsis and its association with mortality[J].The Journal of the Pakistan Medical Association，2016，66（10）：1303-1306.

[17] Van Herk W，Stocker M，Van Rossum A M.Recognising early onset neonatal sepsis： an essential step in appropriate antimicrobial use[J].The Journal of Infection，2016，72 Suppl（1）：S77-82.

[18] Oria De Rueda Salguero O，Beceiro Mosquera J，Barrionuevo Gonzalez M，et al.Cord blood procalcitonin in the assessment of early-onset neonatal sepsis[J].Anales de Pediatria（Barcelona，Spain：2003），2016，10（14）：S1695.

[19]金鑫，袁贤君，冯海螺.探讨CRP和hsCRP在新生儿败血症早期的改变及临床意义[J].中国医学创新，2013，10（17）：96-97.

[20] Keane M，Fallon R，Riordan A，et al.Markedly raised levels of C-reactive protein are associated with culture-proven sepsis or necrotising enterocolitis in extremely preterm neonates[J].Acta Paediatrica（Oslo，Norway：1992），2015，104（7）：e289-293.

[21] Delanghe J R，Speeckaert M M.Translational research and biomarkers in neonatal sepsis[J].Clinica Chimica Acta International Journal of Clinical Chemistry，2015，451（Pt A）：46-64.

[22]雷學维.CD64、PCT、hs-CRP联合检测对新生儿败血症诊断的临床意义[J].中国医学创新，2015，12（34）：29-31.

[23]熊丹，李末娟.急性白血病化疗后并发败血症患者凝血功能异常与感染相关指标的关系及临床意义的分析[J].中国医学创新，2015，12（32）：33-36.

（收稿日期：2016-11-01） （本文编辑：程旭然）

【摘要】 目的：研究新生儿早发型败血症和晚发型败血症临床特点的异同，为早期诊断和治疗新生儿败血症提供依据。方法：回顾性分析2015年1月-2016年6月本院诊断新生儿败血症的153例患儿临床资料，对搜集的临床危险因素进行统计分析。结果：早发型败血症占新生儿败血症总发病人数的38.56%，晚发型败血症占61.44%。与晚发型败血症相比，早发型败血症中早产和低出生体重儿比例更低，OR分别为0.481、0.478；母亲胎膜早破及发热的比例较高，OR分别为2.270、3.529；与晚发型败血症相比，早发型败血症患儿中呼吸暂停及喂养不耐受的比例低，OR分别为0.410、0.400；辅助检查上，早发型败血症较晚发型败血症更容易出现血小板减少，OR为2.438。结论：早产儿、低出生体重儿、患儿出现呼吸暂停及喂养不耐受时需特别注意晚发型败血症的发生；而母亲发热、胎膜早破、血小板减少的患儿需警惕早发型败血症的发生。

【关键词】 新生儿； 早发型败血症； 晚发型败血症； 临床特点

Comparison of Clinical Risk Factors for Early Onset and Late Onset Neonatal Sepsis/MIAO Po，SUN Bin，FENG Xing.//Medical Innovation of China，2016，13（35）：042-046

【Abstract】 Objective：To study the clinical features of neonatal early-onset sepsis and late-onset sepsis，and to provide useful data for the early diagnosis and treatment of neonatal sepsis.Method：A total of 153 cases of neonatal sepsis were analyzed retrospectively from Jan 2015 to Jun 2016，the risk factors were statistically analyzed.Result：Early-onset sepsis accounted for 38.56%，late-onset sepsis accounted for 61.44%.Compared to late-onset sepsis，the proportion of premature and low birth weight infants was lower in early-onset sepsis，OR were 0.481 and 0.478.The proportion of premature rupture of membranes and fever was high，OR were 2.270 and 3.529.Compared to early-onset sepsis，the proportion of apnea and feeding intolerance was lower in late-onset sepsis，OR were 0.410 and 0.400.Thrombocytopenia was common present in early-onset sepsis，OR was 2.438.Conclusion：We should be alert to late-onset sepsis when the infants are premature，low birth weight or suffer with apnea and feeding intolerance，while early-onset sepsis is more likely happened in infants who get thrombocytopenia，or mother get premature rupture of membranes and fever.

【Key words】 Newborn； Early-onset sepsis； Late-onset sepsis； Clinical risk factor

First-authors address：Soochow University Affiliated Childrens Hospital，Suzhou 215025，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.35.011

新生兒败血症是新生儿期严重疾病之一，报道显示，新生儿败血症在相对发达的地区发病率在10‰以内[1-2]，然而发展中国家，如印度的发病率高达143‰[3]。每年造成全球近百万人以上的死亡，占新生儿总死亡人数的2～3成[4]。但是新生儿败血症的临床表现通常是微妙及非特异性的，其诊断的金标准——病原体培养，往往需要较长时间，而且阳性率较低。故早期只能通过患儿的临床表现、实验室检查结果进行推断，造成诊断上的困难和滞后。在平日临床工作中，结合不同类型新生儿败血症的临床特点，早期发现，采取积极有效的干预措施，对减少新生儿死亡有重要意义。为此，本文收集苏州大学附属儿童医院2015年1月-2016年6月153例临床诊断新生儿败血症的临床资料，进行回顾性分析，从败血症发生时间入手，对比早发型及晚发型新生儿败血症的异同，为新生儿败血症的早期发现及早期治疗提供数据支持，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年1月-2016年6月苏州大学附属儿童医院诊断新生儿败血症患儿，共计153例。排除存在严重先天畸形和代谢性疾病，如复杂先天性心脏病等；排除明确的宫内病毒性感染，如弓形体、风疹病毒、疱疹病毒、巨细胞病毒和梅毒等感染；排除手术后患儿。本研究经苏州大学附属儿童医院伦理委员会批准，且入组患儿家属均已知情同意。

1.2 诊断标准 诊断标准参照2003年《中华儿科杂志》[5]：有感染中毒临床表现，外加血培养检出致病病原体就可以确诊，或者血培养检出条件致病病原体时需要另一份血（或无菌体腔内、导管头）等培养出相同病原体；有感染中毒的临床表现，但血培养阴性，而符合新生儿败血症非特异性检查标准≥2项，可临床诊断。按败血症发生时间，以生后72 h为界，≤72 h为早发型败血症组（early-onset sepsis，EOS），>72 h为晚发型败血症组（late-onset sepsis，LOS）。

1.3 方法 采用回顾性病例对照研究方法，搜集入组患儿各项信息，标注唯一识别码。临床搜集资料主要有：患儿及母亲因素（性别、胎龄、出生体重、分娩方式、Apgar评分、羊水性质、胎膜早破、胎儿宫内窘迫、PICC置管、机械通气史、产前抗生素使用、产前糖皮质激素使用）、临床表现（发热或体温不升、呼吸暂停、喂养不耐受、黄疸、循环差、反应差）、实验室检查结果（白细胞数值、血小板数值、CRP、PCT）。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件进行分析。率的比较采用卡方检验，如出现单格理论数值在1～5间，进行连续性校正，单格理论频数小于1则使用Fisher确切概率法，同时计算优势比（odds ratio，OR）及95%可信区间（95% confidence interval，95%CI）。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患儿一般状况 本研究共计纳入153例新生儿，均符合新生儿败血症的诊断标准。其中EOS组59例，占38.56%，LOS组94例，占61.44%。对患儿性别、胎龄、出生体重进行统计学检验，发现EOS组和LOS组相比，胎龄及出生体重有着显著不同，EOS组患儿中早产及低出生体重儿比例较LOS组低，OR分别为0.481、0.478，性别在两组差异无统计学意义。见表1。

2.2 患儿产时及产后因素 分娩方式中，EOS组，剖宫产29例，产时存在窒息14例（轻度窒息12例，重度窒息2例），羊水浑浊18例，胎膜早破25例，胎儿宫内窘迫4例，PICC置管10例，机械通气5例。LOS组剖宫产50例，存在产时窒息20例（轻度窒息16例，重度窒息4例），羊水浑浊19例，胎膜早破23例，胎儿宫内窘迫8例，PICC置管14例，机械通气11例。统计分析，EOS组中胎膜早破发生比例较LOS组高，OR为2.27，其余因素在两组患儿中均无显著性差异。 见表2。

2.3 母亲因素 本次纳入了母亲产前发热、抗生素使用及产前糖皮质激素使用三种因素。统计学表明，EOS组母亲产前发热比例较LOS组高，OR为3.529，其余因素两者差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.4 患儿临床表现 由于新生儿败血症的临床表现常常缺乏特异性，本次收集了发病前3 d内新生儿体温、呼吸暂停、喂养不耐受、黄疸、循环差、反应差共计6个常见因素。统计分析发现，LOS组患儿发病前呼吸暂停、喂养不耐受的发生率较EOS组明显增高，其余临床表现之间两组无明显差异。见表4。

2.5 实验室检查结果 本次将常见的白细胞计数、血小板计数、C反应蛋白、降钙素原纳入其中进行分析。发现，EOS组白细胞发生异常（大于20×109或小于4×109）26例，血小板计数低于100×109者30例，C反应蛋白升高33例，PCT升高36例。而LOS组白细胞异常38例，血小板计数异常28例，C反应蛋白升高56例，PCT升高60例。统计学分析表明，两组之间除血小板数值异常降低比例存在显著性差异外，EOS组患儿较LOS组患儿多，其余实验室指标之间均无差异。见表5。

3 讨论

此次研究通过回顾近期本院临床诊断新生儿败血症的153例患儿资料发现，早发型败血症发生率38.6%，较晚发型败血症的61.4%要低。本研究结果显示，晚发型新生儿败血症的发生率在早产及低体重儿中明显升高，这与以往文献[6]研究结果相似。由于新生儿免疫系统发育不成熟，早产儿及低出生体重儿尤甚，免疫功能相对低下，因此任何部位发生感染均可能导致全身性的严重感染，加之早产及低体重住院时间长，患儿频繁接受医疗操作、长时间接受中心静脉置管、机械通气等侵袭性操作，导致其发病率升高。有动物及临床研究均表明，新生儿败血症，尤其是极低出生体重者发生败血症后其远期的神经系统发育障碍发生率明显增高[7-8]。这需要医务工作者关注住院期间早产儿的临床病情变化，及早发现，及早处理。

患儿产时及产后的因素中，对比早发型及晚发型败血症，笔者仅发现胎膜早破在两组患儿中有所不同，早发型败血症患儿胎膜早破比例较晚发型高。胎膜早破是羊膜腔与外界相通，使得感染性疾病发生风险增加。Gebremedhin等[9]發现，新生儿败血症的发生和很多因素有关，其中一个主要的危险因素即胎膜早破，发生胎膜早破时新生儿败血症发病风险为对照组的7.43倍[95%CI（2.04，27.1）]。Souza等[10]分析了86名发生了胎膜早破的早产儿临床情况，发现胎膜早破者，当羊水指数小于3 cm时，其新生儿败血症发生风险增大，RR值为3.60，95%CI（1.01，13.3），且胎膜早破时间越长，发生败血症风险越大。Galanakis等[11]的研究发现胎膜早破者发生早发型败血症的风险较大，相对危险度为6.28，这也符合本研究得出的结论。

本研究纳入了母亲发热、产前使用抗生素及产前使用糖皮质激素三项常见的母体因素，研究得出，母亲产前发热的患儿发生早发型败血症风险较高（OR=3.529）。发热可以是很多疾病导致，比较常见的是感染性疾病，母亲在产前的发热往往预示着感染的存在，如绒毛膜羊膜炎、性传播疾病、尿路感染等，而上述各项感染在一些研究中均有发现和早发型败血症的发生有关[9， 12-13]。当然也有研究提出过相反的结论，来自韩国的一项研究提出如果放弃将发热作为临床绒毛膜羊膜炎的诊断标准，可以显著提高预测新生儿败血症的灵敏度[14]。产前糖皮质激素的使用被认为相对安全[15]，未显著提高早发型及晚发型败血症的发生率，两者相比也无显著差异。

患儿的临床表现中，笔者发现发生呼吸暂停及喂养不耐受的发生率在晚发型败血症中明显升高，差异有统计学意义（P<0.05）。新生儿败血症临床表现特异性不高，尤其是早产儿发生败血症时往往体温正常[16]，而早产患儿各器官发育不成熟，容易出现喂养不耐受，而呼吸暂停的发生在此次研究资料中往往出现在生后的2～3周内。所以，在患儿，尤其是早产儿出现喂养不耐受及反复呼吸暂停时，需要及时进行败血症的相关评估，完善相关实验室检查及干预。

新生儿败血症的诊断金标准是血培养或无菌体液的培养，但是培养阳性率较低，所需时间较长，因此临床上往往通过其他实验室检查来辅助诊断。最常用的是血常规、CRP、PCT。本研究结果发现早发型败血症患儿中血小板减少的发生较晚发型败血症多，差异有统计学意义（P=0.009），這与文献[12]报道基本一致。感染时内毒素等物质将导致凝血酶的激活，而血小板的消耗和破坏随之增多，导致血小板减少。影响白细胞数值的因素往往较为混杂，不管是母体因素还是住院期间的一些治疗和操作均可能造成白细胞数值的波动，本研究中没有发现其在早发型和晚发型败血症患儿中的区别。多数研究认为无论是脐血还是新生儿的血液，PCT的增高和早发型败血症的发生有着直接的联系[17-18]，但是也有研究者表示，由于PCT在生后3 d内有生理性升高的现象，故早发型败血症的诊断不能完全依靠PCT值。CRP的值在两组均有升高，但是两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。作为常用的急性期炎症标志物，CRP可以一定程度上提示感染的发生[19]，但是其升高却并不全都提示败血症，尤其是在生后3 d内，81%CRP大于100 mg/L患儿被证明其实并没有感染[20]。已有的生物标志物的特异性相对较差，目前已有较多研究致力于新的生物标志物的发现及其组合[21-23]。

总体来说，新生儿早发型败血症和晚发型败血症的临床特点存在一定的差异，早产儿、低出生体重儿出现呼吸暂停及喂养不耐受时需特别注意晚发型败血症的发生；而母亲发热、胎膜早破、血小板减少患儿需警惕早发型败血症的发生。临床上如果根据患儿出生后日龄关注上述不同的临床因素，有助于早期识别败血症的发生，从而早发现、早治疗，提高患儿存活率及改善远期预后。

参考文献

[1] Alvarado-Gamarra G，Alcalá-Marcos K M，Abarca-Alfaro D M，et al.Microbiological and therapeutic characteristics of confirmed neonatal sepsis at a hospital in Lima，Peru[J].Rev Peru Med Exp Salud Publica，2016，33（1）：74-82.

[2] Vergnano S，Menson E，Kennea N，et al.Neonatal infections in England： the NeonIN surveillance network[J].Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed，2011，96（1）：F9-F14.

[3] Collaboration I O N I S.Characterisation and antimicrobial resistance of sepsis pathogens in neonates born in tertiary care centres in Delhi， India：a cohort study[J]. The Lancet Global Health，2016，4（10）：e752-760.

[4] Oestergaard M Z，Inoue M，Yoshida S，et al.Neonatal mortality levels for 193 countries in 2009 with trends since 1990：a systematic analysis of progress， projections， and priorities[J].PLos Medicine，2011，8（8）：e1 001 080.

[5]中华医学会儿科学分会新生儿学组，中华医学会中华儿科杂志编辑委员会.新生儿败血症诊疗方案[J].中华儿科杂志，2003，41（12）：897-899.

[6]刘志伟，唐征，丁艳，等.新生儿早发型与晚发型败血症临床特征[J].临床儿科杂志，2011，29（5）：446-449.

[7] Comim C M，Bussmann R M，Simao S R，et al.Experimental Neonatal Sepsis Causes Long-Term Cognitive Impairment[J].Molecular Neurobiology，2016，53（9）：5928-5934.

[8] Haller S，Deindl P，Cassini A，et al.Neurological sequelae of healthcare-associated sepsis in very-low-birthweight infants： Umbrella review and evidence-based outcome tree[J].Euro Surveill，2016，21（8）：1540-1542.

[9] Gebremedhin D，Berhe H，Gebrekirstos K.Risk Factors for Neonatal Sepsis in Public Hospitals of Mekelle City， North Ethiopia，2015：Unmatched Case Control Study[J].PloS One，2016，11（5）：e0 154 798.