“热毒”与消化道肿瘤的研究进展

孟丹 朱莹杰



·综述·

“热毒”与消化道肿瘤的研究进展

孟丹 朱莹杰

“热毒”是肿瘤的病因之一，所以热毒蕴结是消化道肿瘤发生、发展的重要病因之一,在消化道恶性肿瘤的预防和治疗中起着重要的作用。清热解毒类中药的功效各异，目前运用广泛的有单药、复方及静脉注射液。近年来的一系列实验研究提示清热解毒中药通过抑制细胞增殖、诱导凋亡、分化及逆转、调节机体免疫水平、调控细胞信号通路及传导、抑制血管生成和抗多药耐药等多种途径发挥抗肿瘤作用。本文仅从几个方面选取一些典型中药对消化道肿瘤的影响进行论述。

清热解毒； 消化道肿瘤； 中医药

癌症为全球人口死亡的首要原因。其中，肺癌、胃癌、肝癌、大肠癌和乳腺癌是引起死亡的主要癌症[1]。2010年中国癌症死亡率为148.81/100000(其中男性186.37/10万，女性109.42/10万),中国恶性肿瘤死亡第一位的是肺癌，其次为肝癌、胃癌、食管癌和结直肠癌[2]，其中消化道肿瘤为临床常见恶性肿瘤[3]。目前，西医治疗消化道肿瘤的主要手段有手术、放疗、化疗、靶向治疗等。近年来，中医药治疗消化道肿瘤的作用得到了进一步的肯定。癌症的真正病因尚不明确，中医认为热毒内蕴是导致消化道肿瘤发生的一个重要病因[4]。因此，清热解毒是治疗消化道肿瘤的一个重要法则。本文从具有清热解毒作用的单味中药、中药复方、中药静脉注射液等药物在抗肿瘤的临床与实验研究方面进行概述。

1 热毒与消化道肿瘤的关系

中医学认为，恶性肿瘤虽然是局部病变，但实为全身性疾病在局部的反应。其形成常伴有局部肿块灼热疼痛、发热或五心烦热、口渴尿赤、便秘或便溏泄泻、舌苔黄腻等热性症候。其病机为正虚邪实，正气虚有脏腑、气血、阴阳亏虚之不同，邪实当从瘀、痰、毒论述。热毒是肿瘤发生、发展的重要因素之一。《素问·至真药大论篇》言：“诸痛痒疮，皆属于心。”心即指心经实火，古云痈疽原是“火毒生”，可见火毒致病的范围很广，疮疡肿痒均与火毒有关。《医宗金鉴·外科心法要诀》论舌疳:“此证皆由心、脾毒火所致，其证最恶……舌本属心，舌边属脾，因心绪烦扰而生火，思虑伤脾则气郁，郁甚而成斯疾。”将舌疳的病理归为心脾毒火所为。并在失荣证中记载:“失荣证,由忧思、恚怒、气郁、血逆与火凝结而成。”金元四大家刘完素以《素问》中的火热病机为基础,推广了火热病证的范围,提出“六气皆从火化”的观点,他认为火热热邪具有耗气伤津、生风动血、易致肿疡等特点。刘完素灵活运用《内经》“火郁发之”的治则,将火郁证分为在表在里,治疗理论概括为：“法当辛苦寒药治之,结散热退,气和而已。或热甚郁结不能开通者,法当辛苦寒药下之,热退结散而无郁结也。”[5]热毒内蕴可形成肿瘤，因血遇热则凝，津液遇火则灼液为痰，气血痰浊塞阻经络脏腑，遂结成肿瘤。

大量基础、临床和流行病学的研究已经证实，炎症是一个明确可以导致肿瘤的危险因素。清热解毒对于现代医学来说可以理解为炎症，现代医学中所谓的炎症是指机体组织发生形态、结构上不同程度的损伤、充血、肿胀、渗出、变性,血管坏死或增生栓塞,局部组织缺血、缺氧伴有代谢机能改变、循环障碍、血流变异等过程，这与中医所讲的热毒密切相关。炎症与肿瘤发生发展的关系有着深远的历史背景，早在1863年，德国著名病理学家Rudolf Virchow证实了炎性细胞和细胞因子有助于肿瘤生长，从而提出肿瘤可能起源于慢性炎症这一假说[6]，但直到21世纪初，炎症与肿瘤的关系才重新引起研究者们的兴趣[7]。有报道指出促进伤口愈合的炎症反应免疫细胞与肿瘤的恶化相关,它们会在某方面促进肿瘤生长,以及帮助癌细胞转移到其他组织[8]，可以认为当微环境处于炎症状态时,免疫细胞有可能起到对机体不利的作用。Baron J A等[9]研究表明长期使用阿司匹林和非类固醇类抗炎药物可在一定程度上有效降低40%～50%的结肠癌患病风险。现代研究表明幽门螺旋杆菌是引起胃癌的主要致病原[10]，西药抗炎根除幽门螺旋杆菌效果肯定，但对于耐药性、毒副作用、肠道菌群紊乱、复发率高等问题中医从各个角度进行了研究，中药抗幽门螺旋杆菌，主要存在两大观点:一是清热解毒法为主，二是扶正祛邪法为主。而多数研究表明清热解毒法在治疗幽门螺旋杆菌感染中更具优势[11]。

2 清热解毒类中药单药对消化道肿瘤的作用机制

近年来，人们在探索炎症与肿瘤关系的同时也开始从“炎症”的角度寻找治疗肿瘤的新方法。肿瘤微环境中的炎症因子有多种促肿瘤作用，可以促进肿瘤细胞的增殖，促进血管新生和转移，削弱机体的免疫反应，改变机体对激素和化疗药物的反应。在肿瘤进展的晚期，肿瘤细胞通过调控炎症因子，促进肿瘤的播散和转移[12]。中医药的发展秉承对中药机理的研究和探讨，总结了中药抗肿瘤的作用机制。

2.1 直接抑制肿瘤细胞增殖

恶性肿瘤区别于良性肿瘤的一个重要特征是其失控性的增殖。从大量实验研究中可以看出中药对控制肿瘤细胞增殖有积极作用。赵浩如等[13]研究显示,白花蛇舌草水溶性多糖和亲脂提取物对S-180(肠腺癌细胞株)细胞具有显著的抑制作用，并提出在抑制肿瘤增殖同时白花蛇舌草中多糖部分对因为化学损伤的机体具有保护作用。陈涛等[14]研究提示珠子参对H22肝癌小鼠具有良好的抑瘤作用,其作用机制可能与珠子参阻止G2-M期细胞转换，进而影响癌细胞在其自身细胞周期的进程,干扰S期DNA合成直至诱导小鼠肝癌细胞凋亡有关。谭宝等[15]观察蒲公英萜醇对胃癌细胞株AGS细胞生长、增殖和凋亡的影响，结果表明蒲公英萜醇可抑制AGS细胞生长，其作用原理可能为通过阻滞细胞周期的G2/M期和促进细胞凋亡实现。鲁平等[16]研究显示随红藤浓度的增加及作用时间的延长,肿瘤细胞生长抑制率均呈上升趋势，说明红藤可抑制MCG803(胃腺癌细胞)的生长,改变细胞周期分布及影响细胞周期调控蛋白表达。2.2 诱导细胞凋亡

中药除了直接抑制肿瘤细胞外，还应该对肿瘤细胞具有诱导其凋亡的能力，诱导其凋亡也就意味着肿瘤细胞失去再生及再复制的能力。王琨等[17]研究显示5%的夏枯草注射液IPV(单味药夏枯草经水煎醇提法制成)可明显抑制SGC-7901人胃腺癌细胞的生长并诱导其凋亡。王涛等[18]实验研究显示菝葜乙酸乙酯提取物能有效抑制HepG(肝癌细胞株)的增殖，并通过对肿瘤细胞直接杀伤，从而达到促进肿瘤细胞凋亡的作用。廖子君等[19]研究显示菝葜皂苷元为对胃癌BGC-823细胞的增殖有抑制作用，并可诱导细胞凋亡，随着菝葜皂苷元作用浓度的增加与时间的延长，细胞的凋亡率会显著增加，与对照组比较有显著性差异(P<0．05)。王小平及白吉庆等[20-22]采用不同浓度的藤梨根提取物作用于人胃癌SGC-7901细胞，研究结果表明藤梨根提取物可能会通过抑制p53基因突变基因表达、下调Bcl-2的表达，从而诱导人胃癌SGC-7901细胞凋亡，抑制胃癌细胞的生长，达到抗癌目的。阮小丽等[23]对山慈菇的抗癌作用进行了动物研究，结果证明山慈菇的通用药材杜鹃兰对小鼠肝癌细胞均有显著抑制作用，其抑瘤作用与剂量成大致的正比关系，作用机理可能与细胞毒反应有关。

2.3 调节和增强机体的免疫水平

机体的免疫功能状态随着肿瘤的不断生长而进行性的下降。对于术后患者，常规的放化疗在对肿瘤细胞杀伤的同时，会引起不同程度的三系细胞降低，从而降低身体的抵抗能力并抑制机体免疫功能。对晚期带瘤患者，机体的各种特异性和非特异性的细胞免疫与体液免疫功能均受到显著抑制，构成了肿瘤发展过程中恶性循环的因果链。因此，提高和增强病人的免疫功能可不同程度改善病人的生活质量，提高手术及放、化疗的效果。王洪琦等[24]研究表明冬凌草、半枝莲对H22肝癌细胞的影响较大,不仅能引起肝癌细胞大量坏死和凋亡，还可以诱导腹水中CD4+、CD8+表达升高,进而达到对肿瘤细胞的免疫作用。

2.4 逆转多药耐药

多药耐药是指肿瘤细胞接触某一种抗肿瘤药物后产生抗药性，对结构不同、机制各异的多种抗肿瘤药物产生交叉耐药。肿瘤多药耐药形成机制非常复杂,与细胞凋亡、DNA损伤修复及机体微环境、激素水平等众多因素有关[25]。中医药本身具有多靶点的特性，因此能通过调节机制增加化疗及放疗的敏感性。林久茂等[26]研究表明白花蛇舌草提取物能抑制结肠癌HCT-8/5-Fu细胞的活力及细胞迁移、黏附的作用，其作用效能呈剂量和时间依赖；同时其提取物能明显抑制耐药基因ABCG2的mRNA表达。韩英等[27]利用MTT证实中浓度(1.2 mg/mL)的穿琥宁(脱水穿心莲内酯琥珀酸单酯单钾盐的干粉制剂)可显著增加5-FU、ADM和DDP对大肠癌细胞株(HCT-8)耐药细胞的抑制率。使肿瘤细胞的凋亡率增高,其机制可能与对P-170糖蛋白功能的影响有关。

2.5 抑制肿瘤细胞内皮血管的增生及凋亡

19世纪70年代，美国科学家Folkman[28]及GP Chrousos[29]通过一系列实验证实了实体瘤的生长需要有血管供应,提出了实体瘤生长时相(无血管期和血管期)的概念和血管生成开关机制学说。其研究的“肿瘤血管阻断疗法”挽救了无数肿瘤患者的生命。肿瘤的血管生成是肿瘤的生长侵袭过程中重要的手段,抗肿瘤血管生成治疗的优点在于具有良好的特异性,克服了肿瘤耐药性等问题。因此抑制肿瘤血管生成可以被认为是饥饿肿瘤和扰乱肿瘤生长的重要治疗方法。VEGF成为一种重要的抗血管生成的靶向治疗[30]。

胡静等[31]研究重楼醇提物对人肠癌LOVO细胞增殖的影响，体外实验结果表明，其能有效抑制血管生成，作用效应呈剂量依赖性增长，其机制可能与诱导内皮细胞凋亡,阻止内皮细胞DNA的合成，抑制血管生成,阻止肿瘤的生长与转移有关。

3 清热解毒类中药复方对消化道肿瘤的作用机制

目前通过中医中药来实现对肿瘤的治疗研究,已显示了良好的发展前景，有很多经典复方组合，结合临床观察，也能在一定的程度上起到治疗的目的。

季宇彬等[32-33]用中西药复方制剂海嘧啶(5-FU和从中药海藻、昆布、黄芪、苦参中提取的有效成分组成的成分)作用于胃癌细胞SGC-7901、人食管癌Eca-109、人结肠癌HCT-8,海嘧啶通过降低肿瘤细胞膜钙泵活性、开放细胞膜钙通道和引起细胞内钙释放三条途径升高肿瘤细胞内[Ca2+]i，从而启动肿瘤细胞凋亡机制,达到诱导肿瘤细胞凋亡的目的；沈克平等[34-35]实验研究表明四藤方(红藤、藤梨根、菝葜、野葡萄藤)可有效降低SGC-7901细胞的黏附能力、侵袭能力和抑制细胞迁移，其同样可以抑制肝癌Bel-7402细胞增殖，不影响正常肝细胞HL-7702细胞增殖，表明四藤方对肝癌细胞具有抗肿瘤作用。

4 清热解毒类中药静脉制剂对消化道肿瘤的作用机制

目前可知的中药静脉制剂岩舒(苦参、白土苓为主)、华蟾素(干蟾皮提取物)等，有很多实验研究表明其有效成分属于清热解毒药范畴，对肿瘤有一定程度的抑制作用。《神农本草经》中对“苦参”的记载：主心腹气结，癥瘕积聚，黄疸，溺有余沥，逐水，除痈肿。《本草汇言》对“蟾皮”的记载：疗疳积，消臌胀，能化解一切瘀郁壅滞诸疾，内疗痈肿之证，有攻毒拔毒之功。

刘琳等[36]研究表明As2O3联合华蟾素抑制裸鼠人肝癌移植瘤表面的VEGF、EG-FR的表达,联合用药对于荷瘤裸鼠的肝、肾和造血系统未见明显毒性。莫隽全等[37]运用MTT法测定岩舒含药血清作用后的耐药细胞株HCT-8/VCR和HCT-8，结果表明HCT-8/VCR细胞的P-gp表达显著高于HCT-8，说明岩舒可以逆转人大肠癌多药耐药性，其机制可能是通过下调P-gp的表达实现的。陈闯等[38]应用复方苦参碱注射液联合健脾理气方(黄芪30 g、党参15 g、陈皮6 g、白术10 g、郁金12 g、茯苓9 g、枳壳12 g、麦芽12 g、苍术9 g)治疗晚期原发性肝癌患者66例,结果表明这种治疗方法可治疗中晚期原发性肝癌,治疗组中病情稳定率、疼痛缓解率、肝功能改善率、生活质量评分均高于对照组(P<0.05)。

5 结论

“热毒”和“炎症”有着微妙的联系，为临床治疗提供依据，也可作为相互解释的桥梁。在现代药理研究中清热解毒类中药对消化道肿瘤的治疗体现在多种方面，细胞、动物实验研究对中药的特性进行分类，临床流行病学调查对中药运用到临床的疗效进行验证。目前广泛运用的有单药、复方及静脉注射液，单个中药对肿瘤的杀伤作用不只表现为单一的作用机制，中药复方及静脉制剂因为其特殊性，往往采用的是临床疗效观察。相信随着科学进步,尤其是分子生物学、分子药理学、药物提纯技术等迅速发展,清热解毒类中药会在肿瘤临床中发挥更大的作用,其机制将得到进一步阐明，为预防肿瘤的复发转移提供有效的治疗手段，为今后指导用药提供方便。

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(本文编辑： 禹佳)

Research progress of “heat toxin” and the gastrointestinal cancers

MENGDan,ZHUYingjie.

LONGHUAHospital,ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200032,China

ZHUYingjie,E-mail:yjzzz1998@126.com

“Heat toxin” is one of the causes of cancer, accumulation and binding of heat-poison is an important pathogenesis of genesis and development in gastrointestinal cancer, it plays a important role in malignant tumor of digestive tract. The efficacy of heat-clearing and detoxicating drug is different. At present, the single drug, compound and intravenous injection is widely used. Experimental studies showed that heat-clearing and detoxicating drug has anti-tumor effect in inhibiting cell proliferation, inducing apoptosis, differentiation and reversion, regulating immune, regulating cell signaling pathways and conduction, inhibiting angiogenesis and anti-multidrug resistance. In this paper, the influence of some traditional Chinese medicine on digestive tract tumor is discussed from several aspects.

Heat-clearing and toxin-resolving; Gastrointestinal cancer; Traditional Chinese medicine

200032 上海中医药大学附属龙华医院肿瘤一科[孟丹(硕士研究生)、朱莹杰]

孟丹(1990- )，女，2014级在读硕士研究生。研究方向：中西医结合防治消化道恶性肿瘤。E-mail:mengdan703@163.com

朱莹杰(1970- )，女，硕士，硕士生导师。研究方向：中西医结合防治消化道恶性肿瘤。E-mail:yjzzz1998@126.com

R735

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2017.05.039

2016-05-03)