胃癌靶向治疗的研究进展

葛羽慧 徐卫国

·综述与讲座·

胃癌靶向治疗的研究进展

葛羽慧 徐卫国

胃癌作为危害人类的常见恶性肿瘤之一，对于胃癌的发病机制及其治疗方案一直是临床研究的关键问题。目前，随着在分子水平上对胃癌一系列恶性生物学行为机制研究的不断深入，分子靶向治疗已成为胃癌领域研究热点。目前胃癌靶向药物研究的热门信号通路包括人类表皮生长因子受体(EGFR)家族信号通路、血管内皮生长因子(VEGF)信号通路等。本文收集国内外近几年相关研究和临床试验报道，对胃癌靶向治疗的研究进展做一简要综述。

胃癌；靶向治疗；进展

胃癌是消化道常见的恶性肿瘤，全球范围内，胃癌在所有恶性肿瘤中发病率位居第四，死亡率仅次于肺癌，位居第二[1]。根据《2015中国肿瘤登记年报》[2]统计，在我国，平均每分钟就有6人被确诊为恶性肿瘤患者，5人死于癌症，其中消化道肿瘤占全部肿瘤发病率的一半左右。在消化道肿瘤中，胃癌是严重威胁人民健康的疾病之一。胃癌发病早期患者难以察觉，就诊时绝大多数都在中晚期，这对胃癌的治疗增加了许多困难，且近年来胃癌发病呈现年轻化趋势，30岁以下患者患病率程上升趋势[3]，这给患者家庭乃至社会造成了巨大的心理和经济压力。过去20年来，胃癌的治疗仍然是以手术为主的综合治疗，但总体效果不佳，主要是易复发、转移。因此，迫切需要建立新的策略来治疗这种致命的癌症[4]。随着对胃癌增殖生长与侵袭转移等恶性生物学行为机制研究的不断深入，靶向治疗已成为胃癌领域研究的热点，本文从与胃癌发生发展密切相关的各种因素出发综述其相应靶向药物的最新进展。

1 抗EGFR家族的靶向药

人类表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)家族是一种跨膜蛋白受体，本身具有酪氨酸激酶活性[5]，与表皮生长因子(EGF)组合可启动细胞核内的有关基因，从而促进细胞分裂增殖，胃癌患者的EGFR表达增高。该家族受体包括HER1(EGFR)、HER2、HER3、HER4，它们具有相似的结构，即一个胞外配体结合域、一个短螺旋型的跨膜部分和一个细胞内酪氨酸激酶域。多项研究表明，EGFR家族在胃癌中高表达[6,7]。目前，抗EGFR家族的靶向药物主要分为两类[8]：一类是针对肿瘤细胞外配体与受体结合的单克隆抗体抑制剂，如西妥昔单抗、曲妥珠单抗等；另一类是针对肿瘤细胞内的表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼、拉帕替尼等。

1.1 抗EGFR靶向药物 西妥昔单抗(cetuxiumab)是人鼠嵌合型针对EGFR的IgG1单克隆抗体，通过与癌细胞表面高表达的EGFR结合，竞争性阻断人表皮生长因子与其相应配体的结合，从而抑制癌细胞的增长，诱导癌细胞的凋亡。2010年ASCO会议上Albers等[9]报道的NO147回顾性研究表明，西妥昔单抗对胃癌患者的治疗效果不佳，胃癌患者中只有K-Ras基因野生型的对西妥昔单抗敏感。而后，2011年多个研究组对西妥昔单抗治疗胃癌展开了Ⅱ期临床研究，得出结论，在治疗进展期或晚期胃癌时，西妥昔单抗联合化疗药物相比于单用化疗药物有一定的疗效和安全性，但也存在一些3～4级的不良反应[10]。2013年7月公布的一项Ⅲ期、多中心、随机对照的大型临床试验研究[11]，旨在评估西妥昔单抗对卡培他滨-顺铂联合化疗的进展期胃癌或胃食管交界处癌症患者的疗效，该研究在25个国家，164个地点(教学医院和诊所)收集904名患者，随机分配，455例分配卡培他滨-顺铂联合西妥昔单抗，449例患者被分配只接受卡培他滨-顺铂化疗。结果显示，试验组(卡培他滨-顺铂联合西妥昔单抗)的中位无进展生存期(PFS)4.4个月(95% CI 4.2～5.5)短于对照组(单用卡培他滨-顺铂化疗组)PFS 5.6个月(95% CI5.1～5.7)(风险比1.09,95% CI 0.92～1.29;P=0.32)，试验组相比对照组发生3～4级不良事件包括中性粒细胞减少、腹泻、低钾血症、低镁血症、皮疹和手足综合征，且试验组皮肤反应和痤疮样皮疹的发生率明显高于对照组。从而得出结论，西妥昔单抗联合卡培他滨顺铂对我们治疗中晚期胃癌一线治疗没有明显获益。由此可见，目前西妥昔单抗在胃癌的治疗不同于其他癌症，治疗效果报道不一，其研究机制以及K-Ras基因在西妥昔单抗治疗胃癌中的作用有待近一步研究。

1.2 抗HER2靶向药物 曲妥珠单抗(trastuzumab)，又名赫赛汀，是一种重组人源化的抗Her2的单克隆抗体，它通过将自己附着在Her2上来阻止人体表皮生长因子与Her2的结合，阻断癌细胞的增长，从而发挥对肿瘤的抑制作用[12]。2009年ASCO发布了一项Ⅲ期、国际、随机对照的ToGA临床试验研究[13]，旨在评估曲妥珠单抗联合化疗对HER2阳性晚期胃癌或胃食管交界处癌的疗效。该研究在24个国家的122个中心收集594名患者，最终584人被纳入主要分析组，随机接受单独氟尿嘧啶/卡培他滨+顺铂(FP/XP方案)化疗方案290人，曲妥珠单抗联合化疗方案294人。结果显示，试验组(曲妥珠单抗联合治疗组)的中位总生存期OS 13.8个月(95% CI：12～16个月)明显长于对照组(单用化疗药物组)11.1个月(95% CI：10～13个月)(风险比0.74,95% CI：0.60～0.91；P=0.0046)，曲妥珠单抗联合治疗组的有效率(RR)高达47%，较单用化疗药物组明显提高；试验组的PFS 6.7个月也优于对照组的5.5个月，疾病进展风险较单纯化疗组下降29%，死亡风险较单纯化疗组下降26%，2组最常见的不良反应为恶心、呕吐和中性粒细胞减少，且2组不良事件发生比例无明显差异，整体的3级或4的不良事件发生率和心脏不良事件组间也没有差异。由此得出结论，曲妥珠单抗联合化疗可被视为一个治疗HER2阳性晚期胃癌或胃食管交界处癌症的全新治疗标准。ToGA这项国际多中心的Ⅲ期临床研究首次报道了通过曲妥珠单抗与化疗药物的联合治疗使胃癌晚期患者的中位生存期超过1年，在胃癌的靶向治疗中具有重要意义。2011年NCCN指南中明确指出，推荐在确诊进展期或晚期胃癌患者时应进行HER2基因检测，判断是否可以进行曲妥珠单抗的治疗。2012年8月在中国也明确指出基因检测HER2阳性的晚期胃癌是曲妥珠单抗治疗的适应证。目前，曲妥珠单抗经过了Ⅲ期临床实验研究，通过曲妥珠单抗联合化疗后首次使进展期及中晚期胃癌总体生存期超过1年，且不良反应和毒性反应轻，这给基因检测HER2阳性胃癌患者带来了福音。但从该研究组内个体分析发现，即使基因检测HER2强阳性的患者予以曲妥珠单抗后也有一些并未获益。因此，曲妥珠单抗的对于HER2阳性患者的更多有效检测指标仍需进一步研究。

1.3 靶向EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)

1.3.1 吉非替尼：是一种口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂(属小分子化合物)，通过对EGFR-TK信号传导通路的特异性抑制，可抑制肿瘤细胞的生长、阻碍肿瘤的转移和肿瘤相关血管的生成，并诱导肿瘤细胞的凋亡。吉非替尼起效迅速，平均用药8～10 d可使症状缓解。如果有效，多数在用药1个月时即可体现。吉非替尼首先是在日本进行的临床试验，实验结果疗效满意。因此，于2003年被美国食品药品管理局(FDA)批准吉非替尼在美国、澳大利亚等地可用于进展期非小细胞肺癌患者化疗后的口服单药三线靶向治疗。2005年在我国上市，并用于胃癌的治疗。目前对于吉非替尼对胃癌治疗的研究仍处于Ⅱ期临床研究阶段。Rodriguez等[14]进行的Ⅱ期临床研究发现，同步放化疗对于胃癌的局部控制率较好，但胃癌的远处转移仍控制不佳，因此研究组将吉非替尼加入研究，并观察到吉非替尼可以增加胃癌放疗的敏感性，且添加吉非替尼组患者腹泻症状有所改善。吉非替尼虽可抑制EGFR酪氨酸激酶，但并非所有类型胃癌患者均受益，相比基因易位的野生型EGFR的肿瘤患者，靶向EGFR酪氨酸激酶抑制剂在治疗EGFR基因突变的胃癌患者时，治疗效果更佳。因此，在胃癌患者中筛选出对吉非替尼敏感的人群，并监测该部分患者EGFR基因突变情况，可以作为一个新的胃癌基因检测指标，从而应用吉非替尼来进行治疗，这将会使许多胃癌患者受益。

1.3.2 拉帕替尼：是一种口服的小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，可作用于EGFR和HER2两个表皮生长因子受体，这两个因子在15%～45%的胃癌中过度表达，使它们成为胃癌的潜在治疗靶点。吉非替尼可以同时是这两个因子阻断在细胞内部，通过蛋白激酶和丝裂原活化蛋白激酶旁路途径诱导胃癌细胞停滞于G1期，从而抑制肿瘤细胞生长。早在2009年，Kim等[15]在研究中发现，拉帕替尼可以抑制EGFR和HER2的核异位，下调胸苷酸合成酶，抑制胃癌细胞的生长。而后，Iqbal等[16]进行了一项Ⅱ期临床试验，该研究从2005年2月至2006年5月纳入47例胃癌患者，拉帕替尼给予剂量为1 500 mg，口服28 d。4例患者(9%)部分缓解，1例患者(2%)未完全缓解，10例患者(23%)病情稳定。2组中位总生存期OS为1.9个月vs.4.8个月。得出结论，拉帕替尼在晚期或转移性胃癌患者单药治疗中表现出良好的疗效，且患者耐受性好，但其潜在的分子关联需要进一步验证。ASCO会议上Satoh等[17]公布了进行了一项Ⅲ期、多中心、随机对照的TyTAN临床试验，旨在评估在亚洲国家中拉帕替尼联合紫杉醇与紫杉醇单药治疗对HER2阳性的晚期胃癌患者的治疗效果。中国亚组分析显示，拉帕替尼联合紫杉醇组中位OS、PFS、RR均高于紫杉醇组(中位总生存期：9.7个月vs.7.6个月，P=0.0351；中位无进展生存期：7.2个月vs.4.7个月，P=0.0077；RR：42% vs.8%，P<0.001)，由此可见，拉帕替尼联合紫杉醇方案对中国受试者的生存获益较为显著。

2 抗血管生成的靶向药

目前，普遍认为血管生成是肿瘤发生发展的重要因素。肿瘤体积的增加和肿瘤血管功能异常可诱导新生血管的生成[18]，这一过程的关键驱动因素就是血管内皮生长因子(VEGF)与其受体VEGFR的结合，VEGF[19]包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E及胎盘生长因子(PGF)，VEGFR包括VEGFR-1、VEGFR-2 和VEGFR-3。多项研究表明，血管内皮生长因子及其受体在胃癌组织中高表达，是促进胃癌新生血管形成的中心环节，与胃癌患者的不良预后密切相关[20]。目前，抗血管生成的靶向药主要有：靶向VEGF的单克隆抗体：如贝伐珠单抗等、雷莫芦单抗等和靶向VEGFR酪氨酸激酶抑制剂：如阿帕替尼(apatinib)等。

2.1 抗VEGF的单克隆抗体靶向药 贝伐珠单抗(bevacizumab)是一种人源化的单克隆抗体，可以抑制血管内皮生长因子，从而抑制肿瘤新生血管的生成，用于治疗各种转移性癌症，例如乳腺癌、胃癌、结直肠癌等[21,22]。2011年，Ohtsu等[23]进行了一项Ⅲ期、多中心、随机、安慰剂对照试验，旨在评估贝伐单抗联合卡培他滨+顺铂在晚期胃癌一线治疗中的疗效。总共有774名患者入选，实验结果显示贝伐单抗联合氟尿嘧啶和顺铂组中位总生存期OS为12.1个月，安慰剂加氟尿嘧啶和顺铂组中位总生存期为10.1个月(风险比0.87；95% CI：0.73～1.03；P=0.1002)，贝伐单抗与安慰剂相比中位无进展生存期以及总缓解率有显著改善 (PFS： 6.7 vs.5.3 个月；95% CI：0.68～0.93；P=0.0037 ORR：46.0% v 37.4%；P=0.0315) 。虽然AVAGAST研究未达到其主要研究终点，贝伐单抗联合化疗在进展期胃癌一线治疗中的无进展生存率和总有效率有显著增加。由于AVAGAST入组的欧美患者居多，Shen等[24]又进行了胃癌晚期患者应用贝伐珠单抗联合卡培他滨+顺铂作为一线治疗的研究，研究结果显示，贝伐珠单抗组与安慰组在PFS和中位OS上并无显著差异。

2.2 抗VEGFR的单克隆抗体靶向药 雷莫芦单抗是一种完全人源性的VEGFR单克隆抗体[25]，可特异性与VEGFR-2结合并阻止其活化，从而达到阻断肿瘤血管新生的目的[26]。临床试验已证实雷莫芦单抗可延长患者生命，减缓肿瘤生长。一项随机、双盲、多中心Ⅲ期实验研究REGARD(NCT00917384)[27]结果显示胃癌或食管胃交界腺癌晚期患者做含铂化疗或氟尿嘧啶的一线化疗后，雷莫芦单抗治疗组患者中位总生存期OS优于安慰剂组(5.2个月vs.3.8个月，P=0.047)，雷莫芦单抗可以作为胃癌晚期患者首选的单一靶向药物。另外一项Ⅲ期、多中心、随机实验研究研究RAINBOW(NCT01170663)[28]旨在评估雷莫芦单抗联合紫杉醇是否可以延长晚期胃癌患者总生存期，结果显示雷莫芦单抗联合紫杉醇组总生存期明显长于安慰剂联合紫杉醇组(9.6个月vs.7.4个月，P=0.017)，但是雷莫芦单抗联合用药组发生的不良反应较安慰剂对照组增高，主要不良反应是腹泻、高血压、白细胞减少和贫血等。基于此，2014年4月21日美国食品药品管理局(FDA)宣布，人血管内皮生长因子受体-2拮抗剂雷莫芦单抗获准用于进展期胃癌或胃食管连接部腺癌患者治疗。

2.3 靶向VEGFR酪氨酸激酶抑制剂 阿帕替尼是一种针对VEGFR-2的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制VEGFR-2胞内ATP结合位点磷酸化从而阻断下游信号转导[29]。Li等[30]进行了一项Ⅱ期、随机、双盲、多中心临床试验，旨在研究血管内皮生长因子受体抑制剂—阿帕替尼作为晚期胃癌患者可选择的二线治疗方案的疗效和安全性。选取至少经历两种化疗方案治疗失败的患者144例，随机分配接受安慰剂组(A组)、阿帕替尼850 mg/d,1次/d(B组)，或口服阿帕替尼425 mg/d,2次/d (C组)。结果显示，疗效方面：A、B、C组中位总生存期OS分别为2.50个月(95% CI：1.87～3.70个月)，4.83个月(95% CI：4.03～5.97个月)，4.27个月(95% CI：3.83～4.77个月)，3组中位无进展生存期PFS分别为(95% CI：1.20～1.83个月)，3.67个月(95% CI：2.17～6.80个月)，3.20个月(95% CI：2.37～4.53个月)，1.40个月。阿帕替尼组和安慰剂组之间PFS(P<0.001)和OS(P<0.001，P=0.0017)有明显延长，差异有统计学意义，9例有部分缓解(b组3例，C组6例)。安全性方面：应用阿帕替尼产生的毒性反应患者可耐受或可经过临床治疗而缓解。最常见的3～4级不良事件是手足综合征和高血压，血液学毒性中等，3～4级血液毒性少见。得出结论，经过阿帕替尼的治疗后，可以明显延长晚期胃癌患者的PFS和OS，且毒副反应轻。2014年我国自主研制的用于治疗晚期胃癌的小分子靶向药物“甲磺酸阿帕替尼片”获得国家食品药品监管总局批准上市。为进一步证实Ⅱ期临床试验结果，Li等[31]进行了一项Ⅲ期、随机、双盲、多中心临床试验，从2011年1月到2012年11月共收集了267名胃癌患者进行了此项研究[31]，阿帕替尼组较安慰剂组中位OS明显改善(6.5个月vs.4.7个月，95% CI:4.8～7.6；95% CI：3.6～5.4；P=0.0149)。同样，阿帕替尼组较安慰剂组中位PFS显著延长(2.6个月 vs.1.8个月；95% CI：2～2.9；95% CI：1.4～1.9；P<0.001)。最常见的3～4级的非血液系统不良反应为手足综合征，蛋白尿及高血压。得出结论：Ⅱ期及Ⅲ期临床研究均表明对于两个或更多一线化疗无效的进展期胃癌患者，阿帕替尼作为其二、三线治疗治疗具有一定的客观疗效和明显的生存获益，而且安全性和耐受性均良好，可以在临床上推广应用，推荐的剂量用法为850 mg，1次/d。阿帕替尼是全球第一个在晚期胃癌被证实安全有效的小分子抗血管生成靶向药物，也是晚期胃癌标准化治疗失败后，疗效最好的单药。并且，阿帕替尼也是治疗胃癌靶向药物中的唯一一个口服类药物，将极大的提高胃癌患者的治愈率。

3 其他靶向药

3.1 c-Met靶向抑制剂 c-Met是一种由c-Met原癌基因编码的蛋白产物，为肝细胞生长因子受体(epidermal growth factor receptor，HGFR)，具有酪氨酸激酶活性[32]，c-Met/HGFR通路中，HGFR可以使c-Met磷酸化，从而促进肿瘤细胞的增殖，增强肿瘤细胞的侵袭能力而凋亡水平下降，加速肿瘤的恶变。目前正在进行临床试验研究的c-Met靶向抑制剂主要为Onartuzumab(MetMab)、Rilotumumab(AMG102)、AMG 337、克唑替尼(crizotinib)、Foretinib(GSK1363089)、Tivantinib(ARQ197)。Onartuzumab已进入Ⅱ期临床试验[33]，试验组采用mFLOFOX(奥沙利铂、亚叶酸钙及氟尿嘧啶联合化疗)方案加Onartuzumab，对照组使用同样的化疗方案加安慰剂，试验中发现试验组与对照组有相同的中位OS，但药物相关毒性更高，目前试验已停止；Rilotumumab的一项Ⅱ期试验研究[34]表明将Rilotumumab加入c-Met高表达的晚期胃癌的化疗方案中，显著提高了患者的总生存期。但由于安全回顾研究发现Rilotumumab加化疗组与单独组相比，病死率有所增加，关于Rilotumumab正在进行的Ⅲ期临床试验RILOMET-1与RILOMET-2均停止[35]，其余c-Met靶向抑制剂的相关Ⅰ、Ⅱ期临床试验[36,37]结果均显示其对于晚期胃癌患者疗效尚欠佳，有待进一步研究。

3.2 mTOR靶向抑制剂 mTOR是一种非典型丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，它主要通过PI3K/Akt/mTOR信号通路来实现对细胞生长、细胞周期等多种生理功能的调控作用。有研究指出，mTOR在胃癌中高表达，磷酸化的mTOR(p-mTOR)可促进胃癌细胞的生长，影响胃癌预后[38]。雷帕霉素(rapamycin)是一种免疫抑制剂，通过不同的细胞因子受体阻断信号传导，阻断T淋巴细胞及其他细胞由G1期至S期的进程，它可以抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路，从而发挥抗肿瘤、免疫抑制等作用。但是雷帕霉素稳定性差，在进入消化道后很容易被酶分解。依维莫司(everolimus)是雷帕霉素的半合成衍生物，相比雷帕霉素水溶性好，Doi等[39]进行了一项Ⅱ期临床研究，旨在评估评价了依维莫司对复治的晚期胃癌患者的疗效和安全性，研究选取了50例胃癌复治的患者，主要终点为疾病控制率(DCR：即完全缓解，部分缓解或疾病稳定)次要终点包括无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。研究结果显示：虽然没有完全或部分的反应，但在45%的患者中观察到肿瘤大小的减少。疾病控制率为56%(95% CI：41.3%～70%)；中位PFS为2.7个月(95% CI：1.6～3个月)。中位随访时间为9.6个月，中位OS为10.1个月(95%CI：6.5～12.1个月)。常见的3级或4级不良事件包括贫血、低钠血症，γ-谷氨酰转移酶和淋巴细胞增加。1级或2级肺炎8例(15.1%)。得出结论，从疾病控制率来看，依维莫司可以作为胃癌晚期患者靶向单药治疗药物，但其安全性仍需进一步研究。

3.3 PARP抑制剂 PARP是DNA修复酶。它通过以NAD+为底物，催化合成PARP聚合物来修饰各种靶蛋白，进而参与许多细胞生长过程。Olaparib是针对PAPP的抑制剂，一项关于Olaparib联合紫杉醇对比紫杉醇单药作为二线方案治疗胃癌的研究发现[40]，Olaparib组中位OS明显长于安慰剂组(OS：13.1个月 vs.8.3个月，P=0.002)，且一般耐受性良好，由此得出，Olaparib与紫杉醇的联合治疗可延长胃癌患者总生存期，没有意外的安全问题。在此研究基础上的Ⅲ期临床试验(NCT01924533)正在进行中。

3.4 胰岛素样生长因子受体(insulin-like growth factor-1 receptor，IGFR-1R)抑制剂 IGF-1R是人类激素胰岛素样生长因子1(IGF-1)的细胞表面发现的一种蛋白受体，属于酪氨酸激酶受体家族，可以促进细胞从G1向S期变化，对细胞的分裂分化和增殖具有重要的调控作用[41]。Figitumumab是IGF-1R的全人源化IgG2单克隆抗体，Molife等[42]进行了一项Ⅰ期临床试验，旨在评估Figitumumab联用多西他赛治疗进展期实体瘤(包括胃癌)的疗效及安全性，患者对IGF-1R抑制剂耐受良好，常见的不良反应为血糖升高及脱水。由此可见，Figitumumab值得作为治疗胃癌的重要靶向治疗方向进行深入研究。

全球范围内胃癌发病率及死亡率仍处在前位，目前多数胃癌患者就诊时已为晚期，术后转移复发和远处转移发生率极高，而手术加化疗的传统综合治疗手段，并没有给晚期胃癌患者带来更为明显的生存获益。根据各种靶向药物的研发和大样本随机Ⅲ期临床研究的结果，可发现靶向治疗联合化疗比以往的单纯化疗具有一定的客观疗效和明显的生存获益。并且，靶向药如曲妥珠单抗、雷莫芦单抗及阿帕替尼的成功应用有力的证明了胃癌靶向治疗的重要地位。但由于胃癌缺乏筛选治疗人群和评估药物疗效的适当标志物，大部分靶向药并未发挥出令人十分满意的疗效，因此在完善我国早期胃癌筛查系统的同时，根据胃癌患者病理组织分型寻找胃癌特异的肿瘤标志因子实现个体化和精准化治疗，将会成为未来胃癌靶向药物治疗的重要突破点。

1 Jayavelu ND,Bar NS.Metabolomic studies of human gastric cancer:review.World Journal of Gastroenterology,2014,20:8092.

2 陈万青,张思维,曾洪梅,等.2015年中国肿瘤登记年报.国家癌症中心北京,2015.

3 Maden CH,Gomes J,Schwarz Q,et al.NRP-1 and NRP-2 cooperate to regulate gangliogenesis,ax.on guidance and target innervation in the sympathetic nervous system.Developmental Bio,2012,369:277-285.

4 Bei Q,Jing W.Identifying therapeutic targets in gastric cancer:the current status and future direction.Acta Biochimica Et Biophysica Sinica,2016,22:90-96.

5 Hynes NE,Lane HA.ERBB receptors and cancer:the complexity of targeted inhibitors.Nature Reviews Cancer,2005,5:341.

6 Chua TC,Merrett ND.Clinicopathologic factors associated with HER2-positive gastric cancer and its impact on survival outcomes-a systematic review.International Journal of Cancer,2012,130:2845-2856.

7 Hayashi M,Inokuchi M,Takagi Y,et al.High expression of HER3 is associated with a decreased survival in gastric cancer.Clinical Cancer Research An Official Journal of the American Association for Cancer Research,2009,14:7843-7849.

8 秦军伟,韩宇,白玉贤.抗EGFR家族靶向药物在胃癌治疗中的研究进展.临床肿瘤学杂志,2014:1043-1047.

9 Alberts SR,Sargent DJ,Smyrk TC,et al.Adjuvant mFOLFOX6 with or without cetuxiumab (Cmab) in KRAS wild-type (WT) patients (pts) with resected stage III colon cancer (CC):Results from NCCTG Intergroup Phase III Trial N0147.Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology,2010,28:CRA3507.

10 Moehler M,Mueller A,Trarbach T,et al.Cetuximab with irinotecan,folinic acid and 5-fluorouracil as first-line treatment in advanced gastroesophageal cancer:a prospective multi-center biomarker-oriented phase II study.Annals of Oncology,2011,22:1358-1366.

11 Lordick F,Kang YK,Chung HC,et al.Capecitabine and cisplatin with or without cetuximab for patients with previously untreated advanced gastric cancer (EXPAND):a randomised,open-label phase 3 trial.Lancet Oncology,2013,14:490.

12 Garnock-Jones KP,Keating GM,Scott LJ.Trastuzumab:A review of its use as adjuvant treatment in human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive early breast cancer.Drugs,2011,70:215-239.

13 Bang YJ,Cutsem EV,Feyereislova A,et al.Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA):a phase 3,open-label,randomised controlled trial.Lancet,2010,376:687.

14 Rodriguez CP,Adelstein DJ,Rice TW,et al.A phase II study of perioperative concurrent chemotherapy,gefitinib,and hyperfractionated radiation followed by maintenance gefitinib in locoregionally advanced esophagus and gastroesophageal junction cancer.Journal of thoracic oncology :official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer,2010,5:229.

15 Kim HP,Yoon YK,Kim JW,et al.Lapatinib,a dual EGFR and HER2 tyrosine kinase inhibitor,downregulates thymidylate synthase by inhibiting the nuclear translocation of EGFR and HER2.Plos One,2009,4:e5933.

16 Iqbal S,Goldman B,Fenoglio-Preiser CM,et al.Southwest Oncology Group study S0413:a phase II trial of lapatinib (GW572016) as first-line therapy in patients with advanced or metastatic gastric cancer.Annals of Oncology,2011,22:2610-2615.

17 Satoh T,Xu RH,Chung HC,et al.Lapatinib plus paclitaxel versus paclitaxel alone in the second-line treatment of HER2-amplified advanced gastric cancer in Asian populations:TyTAN--a randomized,phase III study.Journal of Clinical Oncology,2014,32:2039.

18 Semenza GL.Defining the role of hypoxia-inducible factor 1 in cancer biology and therapeutics.Oncogene,2010,29:625-634.

19 Alitalo K,Carmeliet P.Molecular mechanisms of lymphangiogenesis in health and disease.Cancer Cell,2002,1:219.

20 Abdel-Rahman O.Targeting vascular endothelial growth factor (VEGF) pathway in gastric cancer:preclinical and clinical aspects.Critical Reviews in Oncology/hematology,2015,93:18-27.

21 Clarke JM,Hurwitz HI,Rangwala F.Understanding the mechanisms of action of antiangiogenic agents in metastatic colorectal cancer:a clinician's perspective.Cancer Treatment Reviews,2014,40:1065-1072.

22 Kawalec P,Lopuch S,Mikrut A.Effectiveness of Targeted Therapy in Patients With Previously Untreated Metastatic Breast Cancer:A Systematic Review and Meta-Analysis.Clinical Breast Cancer,2015,15:90-100.

23 Ohtsu A,Shah MA,Cutsem EV,et al.Bevacizumab in Combination With Chemotherapy As First-Line Therapy in Advanced Gastric Cancer:A Randomized,Double-Blind,Placebo-Controlled Phase III Study.Journal of Clinical Oncology,2011,29:3968.

24 Shen L,Li J,Xu J,et al.Bevacizumab plus capecitabine and cisplatin in Chinese patients with inoperable locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer:randomized,double-blind,phase III study (AVATAR study).Gastric Cancer,2015,18:168-176.

25 Miao H Q,Hu K,Jimenez X,et al.Potent neutralization of VEGF biological activities with a fully human antibody Fab fragment directed against VEGF receptor 2.Biochemical & Biophysical Research Communications,2006,345:438-445.

26 吴珍珍.晚期胃癌抗血管生成分子靶向治疗的新进展.现代医院,2015,15:13-15.

27 Fuchs CS,Tomasek J,Yong CJ,et al.Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD):an international,randomised,multicentre,placebo-controlled,phase 3 trial.Lancet,2014,383:31-39.

28 Wilke H,Muro K,Van CE,et al.Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW):a double-blind,randomised phase 3 trial.The Lancet.Oncology,2014,15:1224-1235.

29 赵鹏飞,曹邦伟.阿帕替尼治疗胃癌及其他肿瘤的研究现状.临床与病理杂志,2016,36:815-823.

30 Li J,Qin S,Xu J,et al.Apatinib for chemotherapy-refractory advanced metastatic gastric cancer:results from a randomized,placebo-controlled,parallel-arm,phase II trial.Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology,2013,31:3219-3225.

31 Li J,Qin S,Xu J,et al.Randomized,double-blind,placebo-controlled phase III trial of apatinib in patients with chemotherapy-refractory advanced or metastatic sdenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction.Journal of Clinical Oncology,2016,34:1448.

32 于珊,刘天舒.胃癌靶向治疗新进展.临床肿瘤学杂志,2014,19:1-8.

33 Marano L,Chiari R,Fabozzi A,et al.c-Met targeting in advanced gastric cancer:An open challenge.Cancer Letters,2015,365:30-36.

34 Iveson T,Donehower RC,Davidenko I,et al.Rilotumumab in combination with epirubicin,cisplatin,and capecitabine as first-line treatment for gastric or oesophagogastric junction adenocarcinoma:an open-label,dose de-escalation phase 1b study and a double-blind,randomised phase 2 study.Lancet Oncology,2014,15:1007.

35 Cui JJ.Targeting receptor tyrosine kinase MET in cancer:small molecule inhibitors and clinical progress.Journal of Medicinal Chemistry,2013,57:4427.

36 Avan A,Maftouh M,Funel N,et al.MET as a potential target for the treatment of upper gastrointestinal cancers:characterization of novel c-Met inhibitors from bench to bedside.Current Medicinal Chemistry,2014,21:975-89.

37 Albatran SE,Werner D.Recent advances and future trends in the targeted therapy of metastatic gastric cancer.Expert Review of Gastroenterology & Hepatology,2014,8:555.

38 Vignot S,Faivre S,Aguirre D,et al.mTOR-targeted therapy of cancer with rapamycin derivatives.Annals of Oncology,2005,16:525.

39 Doi T,Muro K,Boku N,et al.Multicenter phase II study of everolimus in patients with previously treated metastatic gastric cancer.Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology,2010,28:1904-1910.

40 Bang YJ,Im SA,Lee KW,et al.Randomized,double-blind phase II trial with prospective classification by ATM protein level to evaluate the efficacy and tolerability of olaparib plus paclitaxel in patients with recurrent or metastatic gastric cancer.Journal of Clinical Oncology,2015,33:3858-3865.

41 Dupont J,Karas M,Leroith D.The cyclin-dependent kinase inhibitor p21CIP/WAF is a positive regulator of insulin-like growth factor I-induced cell proliferation in MCF-7 human breast cancer cells.Journal of Biological Chemistry,2003,278:37256-37264.

42 Molife LR,Fong PC,Paccagnella L,et al.The insulin-like growth factor-I receptor inhibitor figitumumab (CP-751,871) in combination with docetaxel in patients with advanced solid tumours:results of a phase Ib dose-escalation,open-label study.British Journal of Cancer,2010,103:332.

063000 河北省唐山市，华北理工大学2015级硕士研究生(葛羽慧);华北理工大学附属医院肿瘤外科(徐卫国)

徐卫国，063000 河北省唐山市，华北理工大学附属医院肿瘤外科；

E-mail：xwg853@163.com

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.19.037

R 735.2

A

1002-7386(2017)19-3005-06

2017-06-28)