自噬与肾癌发病相关性的研究进展*

曹 琪， 白 鹏， 章小平△

华中科技大学同济医学院附属协和医院 1泌尿外科 2心血管外科，武汉 430022

自噬与肾癌发病相关性的研究进展*

曹 琪1， 白 鹏2， 章小平1△

华中科技大学同济医学院附属协和医院1泌尿外科2心血管外科，武汉 430022

自噬； 肾癌； 肾癌治疗

自噬是真核细胞中一种高度保守的分解代谢过程，在维持细胞稳态和应激状态下保留细胞生存能力方面发挥重要作用[1-2]。细胞通过双层膜状结构的自噬体包裹待降解底物，并将其运输至溶酶体进行降解和回收再利用[3]。自噬主要发生在缺氧、免疫损伤、应激和营养缺乏等情况下[4]，被认为是细胞对不良环境刺激的一种防御机制[5]。研究表明，自噬参与多种疾病的病理过程，如肿瘤[6]、神经退行性病变[7]、心血管疾病[8]、感染和免疫功能缺陷等[9]。近年来，许多学者就自噬与肾癌发病的相关性进行了研究，但是，自噬在肾癌发病过程中所发挥的作用，以及其作用的确切机制尚不明确。本文就自噬与肾癌发病的相关研究进展作一综述，以期从自噬的角度探讨肾癌的发病机制，同时为肾癌的治疗提供一些线索和途径。

1 自噬及其调控机制

自噬现象在40多年前就已经被学者观察到，被认为是一个非特异性的胞内大块物质降解过程[10]。接下来的研究发现自噬与细胞应激反应有密切的关系。现在普遍认为，自噬在多层面发挥多种关键作用，包括细胞质量控制、维持组织稳态、能量供应等[11]。近年来，多种关键分子被发现参与自噬体的形成过程。该过程在酵母和人类中表现出高度的进化保守性。一系列酵母中的自噬相关基因(ATGs)被发现，并找到了其哺乳类同源物[12]。

目前发现主要有以下4个功能单位参与自噬过程调控：①ATG1/unc-51样激酶(ULK)复合物，包含ATG13和FIP200[13]；②由Vps34、Ⅲ型磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)和ATG6/Beclin1组成的复合物[13]；③2个泛素样蛋白，即微管相关蛋白1轻链3(LC3)和ATG12[14]，LC3镶嵌在自噬体内、外膜上，ATG12与ATG5共轭并与ATG16L相互作用，参与LC3的脂化[15]；④跨膜蛋白ATG9和VMP1，ATG9在自噬过程中的具体作用尚不清楚，VMP1与Beclin1的相互作用是自噬所必需的，过表达VMP1可以诱导自噬发生[16]。

通常情况下，细胞中的自噬过程处于低水平状态，但却是维持细胞基本活动所必需的，如蛋白质和细胞器质量控制。某些应激状态会诱导自噬发生。营养物质匮乏是一种典型的自噬激活因素，其主要是通过哺乳类雷帕霉素靶点(mTOR)，尤其是mTOR复合物1(mTORC1)信号通路发挥作用。在营养物质充足时，mTOR结合并磷酸化ULK1复合物，限制其激酶活性，从而抑制自噬起始过程[17]。反之，营养物质匮乏时，ULK1被激活，促进自噬起始过程。在低能量状态(AMP/ATP升高)下ULK1也可被AMP活化蛋白激酶(AMPK)激活，同时抑制mTORC1促进自噬发生[18]。自噬起始同样被Ⅲ型PI3K和Vps34作用的产物磷脂酰肌醇3磷酸(PI3P)激活。在Vps34和ULK1复合物的下游信号有ATG5-ATG12和LC3-PE(LC3Ⅱ)这2对共轭复合物参与自噬体膜的延伸过程。

其他的自噬激活因素还包括抗肿瘤治疗、活性氧物质(ROS)、内质网应激、非折叠蛋白质反应(UPR)等[16]。各种激活因素所诱导的自噬过程是否有差异尚不明确，所以期待未来在待降解产物的选择、自噬调控功能单位的参与以及寻找其它的特定自噬激活因素方面有新的发现。

2 自噬参与肿瘤的发生发展

研究人员发现在乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌细胞中存在自噬调节因子Beclin1(BECN1)等位基因缺失，推测自噬对肿瘤形成有抑制效应[19]。Liang等[20]发现在乳腺癌细胞系中重新表达BECN1蛋白后，自噬过程恢复的同时抑制了肿瘤发生。其他自噬相关调节因子的缺失同样倾向于促进肿瘤发生：ATG4C-/-小鼠在化学致癌物的诱导下表现出高的纤维肉瘤敏感性[21]；UVRAG结合蛋白BIF1是一种与BECN1相互作用的自噬正向调节因子，其完全缺失会引起小鼠肿瘤自发形成[22]；凋亡缺陷的ATG5-/-永生乳鼠肾细胞(iBMK)和BECN1+/-永生小鼠乳腺上皮细胞(iMMECs)相较于自噬功能完全的细胞更易使裸鼠发生肿瘤[23]；全身ATG5缺失和肝细胞特异性ATG7缺失均会导致自噬缺陷肝细胞发生肝良性腺瘤[24]。

小鼠自噬基因遗传相关研究表明完整功能状态的自噬对细胞存活和细胞稳态的维持是必不可少的。Degenhardt等[25]发现自噬缺陷会损害凋亡缺陷小鼠细胞在生长因子缺乏和代谢应激条件下的生存能力。而这一成果和肿瘤有极大的相关性，因为在致癌基因激活下肿瘤常常表现出高的代谢需求。肿瘤相对低氧区域细胞表现出更高的自噬激活[24]也支持上述论断。有学者认为，自噬在肿瘤放化疗中发挥平复应激作用对肿瘤细胞的生存是极为重要的，而抑制自噬则提高了肿瘤对治疗的敏感性[26]。

总之，自噬在维持细胞生存和稳态方面发挥了重要的作用。其在肿瘤发生中的作用可能是双向的：一方面，自噬可以降低氧化应激压力、降解突变及受损的DNA和蛋白质而发挥抑癌作用；另一方面，自噬可以平复氧化应激、受损DNA及蛋白聚集等各种压力，促进细胞存活，发挥促癌的作用。这种双向作用可能与以下因素有关：①肿瘤分期，如起始期、进展期、转移期或逐渐发生的药物抵抗阶段；②肿瘤的组织类型；③肿瘤的遗传学改变。了解自噬在肿瘤发生中的作用毫无疑问对建立合理的针对自噬的抗肿瘤治疗方案大有裨益。

3 与肾癌发病相关的自噬信号

3.1 自噬相关PI3K/AKT/mTOR通路

持续性激活的PI3K/AKT/mTOR信号轴是人类肿瘤细胞一种典型的生存机制[27]。多种情况下，如肿瘤抑制因子人类第10号染色体张力蛋白同源基因(PTEN)和结节硬化复合物(TSC)1和TSC2的缺失、Ⅰ型PI3K的突变、AKT的过表达、酪氨酸激酶生长因子受体的持续激活等均导致此信号通路的异常激活，最终抑制自噬过程[28]。PI3K/AKT/mTOR轴的激活不仅抑制自噬，同时促进蛋白质翻译和细胞生长增殖。抑制PI3K信号轴将对快速增殖的肿瘤细胞产生不良影响，从而抑制肿瘤生长。Sourbier等[29]用Western blot法分析后发现，在7种肾癌细胞系(786-O、UOK-126、UOK-128、A498、ACHN、Caki-1和Caki-2)中，同正常肾组织相比AKT的S473和T308位点磷酸化增多使AKT表达出现上调，而AKT的表达与PI3K的表达呈正比，与PTEN的表达呈反比。为确认PI3K/AKT通路是否参与了肾肿瘤细胞增殖，该团队用特异性PI3K抑制剂LY294002处理786-O和Caki-1两种细胞系后发现，其细胞死亡数相比对照组明显增多，且差异有统计学意义(P<0.05)。Zheng等[30]则用mTOR抑制剂AZD-2014处理786-O和A498两种肾癌细胞系后检测细胞生存能力，发现与传统的雷帕霉素相比，该组细胞生存能力明显下降，且差异有统计学意义(P<0.05)。该学者认为这一结果表明AZD-2014可以明显抑制肾肿瘤细胞生长，进一步推测抑制PI3K信号轴是抗肾细胞癌治疗的新的有效途径。

3.2 自噬相关p53蛋白与肾癌

肿瘤抑制因子p53是哺乳动物细胞中一种重要的检查点蛋白[31]，其在DNA损伤、低氧、致癌基因激活等遗传应激条件下激活产生。在这些情况下，p53可以反式激活自噬诱导基因，同时通过AMPK和TSC1/TSC2依赖途径抑制mTOR来促进自噬[32]。p53也可直接作用于损伤调控自噬调节因子(DRAM)靶点诱导自噬[33]。但是，有研究发现通过基因或药物途径清除胞质中p53可以诱导自噬[34]，表明核外p53是一种有效的自噬抑制因子。然而，p53在何种环境下以何种分子途径激活自噬来抑制肿瘤细胞生长尚不明确。近年来2项大样本临床研究发现肾细胞癌标本中有p53的过表达(36%，n=97；29.5%，n=297)[35-36]，推测p53参与肾细胞癌的发生。Sinik等[37]发现p53过表达与肾细胞癌1年死亡率有极大的相关性(P=0.011)。Zigeuner等[36]还发现大部分转移期肾细胞癌存在p53过表达(51.8%，n=56，P<0.05)。该学者还通过对130例肾细胞癌患者的生存分析(Kaplan-Meier曲线)发现p53过表达患者生存率相比非过表达患者明显下降(P=0.0005)。上述研究进一步表明p53可能与肾细胞癌的侵袭和转移有关。Warburton等[38]用紫外线处理3种肾癌细胞系(ACHN，Caki-2，A498)介导DNA损伤后发现p53的转录活性分别是原来的1.4倍、2倍、8倍，而且其转录活性的提高与紫外线剂量呈正相关，以此推测p53在修复DNA损伤和维持细胞生长方面发挥了一定作用。上述研究为我们通过抑制p53来提高某些药物对肾肿瘤的疗效提供了一些启示，而这一作用的发挥可能与抑制了p53诱导的自噬过程有关。

3.3 LC3B依赖的自噬途径

LC3B是一种酵母类自噬相关蛋白ATG8在哺乳动物细胞中的同源物[39]，其C-段甘氨酸与磷脂酰乙醇胺(PE)结合，形成脂化的LC3(LC3-Ⅱ)。LC3-Ⅱ镶嵌于自噬体膜上，参与自噬体膜的延长[40]。Mikhaylova等[41]通过一系列研究发现LC3B依赖的自噬是肾细胞癌生长所必需的。该团队将含有抑制LC3B的shRNA慢病毒颗粒注射至裸鼠皮下的肾癌细胞系786-O型肿瘤中，发现9 d后的肿瘤体积明显比对照组小(P=0.000 7)。而将稳定表达shRNA的786-O注射至裸鼠肾包膜下，4周后发现肿瘤质量也明显比对照组小(P<0.05)。相似的结果同样出现在另一种肾癌细胞系A498中，表明LC3B介导的自噬是裸鼠肾细胞癌生长所必需的。该团队用定量免疫印迹法测得在人肾透明细胞癌(ccRCC)组织和正常肾组织LC3B的表达水平，发现其表达量与肿瘤分期呈正相关关系(P<0.05)，进一步推测LC3B介导的自噬是ccRCC进展的重要调节方式。

3.4 MAP1S激活的自噬途径

MAP1S是细胞微管相关蛋白家族1成员之一，其与LC3相互作用，是自噬的一个正向调节因子[42]。MAP1S缺失会导致自噬缺陷，从而引起线粒体功能障碍，影响细胞的正常生长。同时MAP1S被发现是肿瘤患者一个重要的生存相关基因[43]。MAP1S缺陷小鼠有更大的肝细胞癌转移倾向[44]。人类前列腺腺癌中MAP1S的低表达会减少患者的平均生存时间[45]。据此我们认为MAP1S介导的自噬可能与肿瘤转移和患者预后相关。ccRCC是人类肾细胞癌中最常见的类型。Xu等[46]发现4种ccRCC细胞系(786-O、RCC4、A498、Caki-1)中MAP1S表达水平明显低于人正常肾细胞系(HK-2)，而在76位ccRCC患者肿瘤标本中癌灶区MAP1S表达水平也明显低于癌旁正常组织。该团队通过统计绘制的ccRCC患者Kaplan-Meier生存曲线也发现高表达MAP1S患者累计生存时间明显高于低表达者(P<0.01)。上述研究表明MAP1S介导的自噬与ccRCC的发展与预后有关，高水平的MAP1S水平激活自噬，降低细胞基因组的不稳定性，减弱ccRCC的侵袭力，提高患者的生存时间。

3.5 自噬相关KEAP1/NRF2通路

转录因子NF-E2相关因子2(NRF2)可激活多种抗氧化目标基因的转录，Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1(KEAP1)是其抑制剂。在通常情况下，KEAP1可以将NRF2“锁”在胞质中，并促进其降解[47]；该通路在包括急性和慢性肾损伤以及肾脏肿瘤中都发挥着重要作用[48-49]。研究表明，在缺乏富马酸水合酶(FH)的Ⅱ型乳头状肾细胞癌中，KEAP1的琥珀化增多、NRF2降解减少，从而激活HMOX1等应激反应基因，从而促进肿瘤细胞存活[50]。Fabrizio等[51]发现启动子甲基化后引起的KEAP1基因表达下降，从而使NRF2表达增加，在肾透明细胞癌中起到了重要作用。而p62作为一种自噬的底物蛋白，是NRF2的关键激动剂[52]。自噬缺陷的细胞中，p62降解减少，当p62与KEAP1竞争性结合时，NRF2得到释放，并进入细胞核，激活下游目标基因转录，促进肿瘤细胞存活[53]。这表明自噬相关的KEAP1/NRF2通路在肾癌的发展过程中起着重要的调控作用。

4 总结与展望

尽管目前学术界就自噬与肾癌的相关性及相互作用机制进行了较为广泛的探讨，然而自噬与肾癌发病的确切关系、自噬通过何种途径参与肾癌的发病尚不明确，仍需要大量的相关研究。目前，临床上对肾癌的治疗多采用肾部分切除及肾癌根治术，术后多采用白细胞介素及干扰素治疗，疗效不确切。深入认识自噬的功能并最终将其应用于临床实践将会为肾癌的防治开启一个新的方向，虽任重道远，却意义重大。

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*国家自然科学基金资助项目(No.81672528)

曹 琪，男，1992年生，博士研究生，E-mail：curkey@126.com

△通讯作者，Corresponding author，E-mail：xzhang@hust.edu.cn

R737.11

10.3870/j.issn.1672-0741.2017.06.021

(2017-03-29 收稿)