肿瘤坏死因子在勃起功能障碍患者血清中的表达及意义

蒋波　尹三省　陈杲+雷燕+友珍

【摘要】 目的：研究腫瘤坏死因子（TNF-α）在勃起功能障碍（Erectile dysfunction，ED）患者血清中的表达及意义，探讨ED患者血清中TNF-α的浓度变化与病情严重程度的相关性及其在ED诊断中的应用价值，探索血管内皮损害在ED发病机制中的作用，为ED的预防和治疗提供借鉴。方法：随机抽取门诊ED患者140例为试验组，按国际勃起功能评分表（IIEF-5）分为轻度组、轻至中度组、中度组、重度组，另选取正常体检的健康人30例为对照组，观察不同分组的ED患者TNF-α在血清中的表达。结果：轻度组、轻至中度组、中度组、重度组的ED患者血清TNF-α的异常表达例数，均多于对照组，差异均有统计学意义（ 字2=15.52，P<0.001； 字2=13.22，P<0.001； 字2=47.78，P<0.001； 字2=28.12，P<0.001）。轻度组、轻至中度组、中度组、重度组的ED患者血清TNF-α均呈现高表达，与对照组比较，差异均有统计学意义（t=2.18，P=0.033；t=3.14，P=0.002；t=9.04，P<0.001；t=6.49，P<0.001）。结论：ED患者血清中TNF-α有着较高的表达并与ED的严重程度呈正相关，提示血管功能障碍可能与ED的发生和进展有着密切的联系。

【关键词】 勃起功能障碍； 内皮功能障碍； 肿瘤坏死因

Expression and Significance of TNF-α in Serum of Patients with Erectile Dysfunction/JIANG Bo，YIN San-xing，CHEN Gao，et al.//Medical Innovation of China，2017，14（03）：005-008

【Abstract】 Objective：To study the TNF-α in erectile dysfunction（ED） expression and significance in serum，to investigate the correlation between concentration and severity of TNF-α in patients with ED severity and its application value in the diagnosis of ED，explore the role of intravascular skin damage in the pathogenesis of ED，to provide reference for the prevention and treatment of ED.Method：140 patients in the outpatient department with ED were randomly divided into mild group，mild to moderate group，moderate group and severe group，according to the international erectile function score（IIEF-5），30 health examination people were selected as control group，the expressions of TNF-α in the serum of ED in different groups were observed.Result：The number of abnormal serum TNF-α expression of the mild group，mild to moderate group， moderate group，severe group were more than that of the control group， the differences were statistically significant（ 字2=15.52，P<0.001； 字2=13.22，P<0.001； 字2=47.78，P<0.001； 字2=28.12，P<0.001）.The serum TNF-α showed high expression of the mild group，mild to moderate group，moderate group，severe group，compared with the control group，the differences were statistically significant（t=2.18，P=0.033；t=3.14，P=0.002；t=9.04，P<0.001；t=6.49，P<0.001）.Conclusion：ED in serum of patients with TNF-α has a high expression and positive correlation with the severity of ED，suggesting that vascular dysfunction may be associated with the occurrence and progression of ED.

【Key words】 Erectile dysfunction； Endothelial dysfunction； Tumor necrosis factor-α

First-authors address：Nanxishan Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region，Guilin 541002，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.03.002

1993年美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）将勃起功能障碍（Erectile Dysfunction，ED）定义为阴茎持续（至少6个月）不能达到和/或维持足够的勃起以获得满意的性生活[1]。阴茎的正常勃起需要血管、神经、激素、心理及海绵体等各种因素的协调完成，其中任何因素的异常均可能导致ED的发生，因此ED可因血管性、神经性、内分泌性、药物性、心理性因素及海绵体结构异常等多种因素引起。其中血管因素是最主要的因素，阴茎本质上是个血管器官，阴茎深动脉发出的螺旋支在阴茎海绵体内组成海绵窦。目前普遍认为，健康的血管内皮是维持血管系统功能正常与结构完整的关键因素，其在阴茎勃起过程中扮演了十分重要的角色。近年来的临床研究也显示ED是血管内皮功能障碍的首发症状并可以成为心血管疾病的风险预测因子[2]。TNF-α是血管内皮损害的主要血清标志物，本研究通过测定ED患者血清中TNF-α的浓度变化，探讨其在ED发病机制中的作用及与病情严重程度的相关性，进而指导临床ED患者的诊断和治疗，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 随机选择2013年4月-2015年12月在本院就诊的勃起功能障碍患者140例为试验组，年龄27～55岁，平均（38.5±4.7）岁，根据国际勃起功能评分5（IIEF-5）评分，将患者病情严重程度分为轻度组、轻至中度组、中度组、重度组，其中轻度组39例，轻至中度组42例，中度组44例，重度组15例。纳入标准：（1）试验组所有病例均符合欧洲泌尿外科学会勃起功能障碍（ED）诊疗指南（2011年版）诊断标准；（2）研究对象年龄在25～60岁；（3）研究对象有1年以上性生活史及固定的性伴侣。排除标准：（1）规范使用磷酸二酯酶5（PDE-5）抑制剂的患者；（2）有明确损害勃起的生殖器解剖学畸形及其他性异常；（3）泌乳素水平增高或睾酮水平低；（4）接受免疫抑制剂及可能导致ED的药物治疗；（5）心理异常（抑郁症或精神分裂症）；（6）糖尿病、肾脏或肝脏病史；（7）多发性硬化症、癫痫及脊柱外伤、脊髓损伤史、腰椎间盘脱出史；（8）61岁以上人群。选取在本院体检中心健康体检人群30例作为对照组，年龄25～56岁，平均（34.2±3.3）岁，经体检已排除ED、各种心脑血管疾病及内分泌疾病。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。患者均了解并同意进行检测，且本研究已取得医院伦理委员会同意。

1.2 方法 空腹采血收集标本，采用化学发光法进行测定。LKNFI TNF-α抗体试剂盒均购自德国西门子公司。所有检测样本均委托金域医学检验中心检测并由该中心出具检测报告。TNF-α的正常值为<8.1 pg/mL。对两组人群血清TNF-α的异常表达例数及浓度变化进行统计分析。

1.3 统计学处理 采用SPSS 17.0作统计学处理，计量资料用（x±s）表示，计量资料若方差齐则采用t检验，不齐则采用秩和检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，检验水准α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清TNF-α异常表达情况的比较 轻度组、轻至中度组、中度组、重度组的ED患者血清TNF-α的异常表达例数，均多于对照组，差异均有统计学意义（ 字2=15.52，P<0.001； 字2=13.22，P<0.001； 字2=47.78，P<0.001； 字2=28.12，P<0.001），见表1。

2.2 血清TNF-α的浓度变化比较 轻度组、轻至中度组、中度组、重度组的ED患者血清TNF-α均呈现高表达分别为（8.43±1.86）、（9.22±2.62）、（15.58±4.59）、（23.95±9.78）pg/mL，与对照组的（7.31±2.39）pg/mL比较，差异均有统计学意义（t=2.18，P=0.033；t=3.14，P=0.002；t=9.04，P<0.001；t=6.49，P<0.001）。

3 讨论

ED是发生于40岁以上男性常見的疾病之一，国际性医学咨询委员会在最近公开发表的统计数据显示，男性40～49岁，ED的患病率为2%～9%，60～69岁患病率增加到20%～40%，70岁以上的患病率达到50%～100%[3]。ED在世界范围内已经影响到约1亿5千万男性，据估计在2025年，患病人数将递增一倍[4]。

ED的病因和发病机制尚未完全阐明，阴茎的正常勃起是在神经内分泌调节下的阴茎动脉、阴茎海绵体及阴茎静脉回流等一系列血流动力学的变化过程。其中任何因素的异常均可导致ED的发生。近年来随着对ED的深入研究，人们发现ED具有与许多心血管疾病相同的致病机制和共同的危险因素，在ED患者中患高血压的概率是36%，患冠心病的概率是17%，患糖尿病的概率是14%[5]，同时这些患者中ED的发生率也大大高于正常人群，提示ED与多种血管内皮功能障碍相关性疾病或导致血管内皮功能损伤的不良生活习惯密切相关。

20世纪70年代，有学者发现接种卡介苗的小鼠注射脂多糖后，血清中含有一种能杀伤某些肿瘤细胞或使体内肿瘤组织发生出血坏死的因子[6]，将之命名为肿瘤坏死因子（TNF），根据其分子结构分为TNF-α和TNF-β，目前研究较多的是TNF-α，主要由单核细胞和巨噬细胞产生，脂多糖是较强的刺激剂[7]。研究表明，TNF-α在较低浓度时主要作为白细胞和内皮细胞的自分泌及旁分泌调节物，参与抵抗感染、促进组织修复及调节炎症反应，引起肿瘤细胞凋亡；在较高浓度时，大量的TNF-α则会打破机体自身免疫平衡，与其他炎症因子一起产生多种病理损伤[8]。ED患者血清中TNF-α的高表达使TNF-α作用于阴茎内皮细胞表面的TNF受体产生细胞毒作用，或通过改变细胞酶类代谢、产生趋化因子、增加血管内皮细胞或成纤维细胞的有丝分裂与DNA合成，诱导内皮细胞黏附分子的表达、核转录因子κB的活化，影响一氧化氮的释放，从而降低神经元型一氧化氮合酶（Neuronal Nitric Oxide Synthase，nNOS）在阴茎海绵体中的浓度并使诱发阴茎勃起的主要信使NO减少，导致ED的发生。本研究结果显示，ED患者血清中TNF-α的表达异常者多于对照组的健康人，差异有统计学意义（P<0.001），说明TNF-α与ED的发生具有相关性。

1997年Rosen等設计了IIEF调查问卷表，通过计算勃起功能积分来评估勃起情况，据报道其诊断ED的敏感性为98%，特异性为88%，并能对ED的严重程度进行量化，已成为诊断ED的标准工具和疗效判断标准[9]。本研究根据国际勃起功能障碍评分表（IIEF-5）评分，将患者病情严重程度分为轻度组、轻至中度组、中度组、重度组。本研究结果显示，轻度组、轻至中度组、中度组、重度组的ED患者血清TNF-α均呈现高表达，与对照组的健康体检人比较，差异均有统计学意义（t=2.18，P=0.033；t=3.14，P=0.002；t=9.04，P<0.001；t=6.49，P<0.001）。差异性随着病情的严重程度逐渐增加，这提示，IIEF-5分值高低与ED的严重程度呈正相关，这与杨四文等[10]报道相一致。

目前检测ED患者血管内皮功能的手段主要包括：冠状动脉造影、血管内超声检查（IVUS）、超声测量肱动脉血流介导的血管扩张功能（FMD）和血管内皮活性物质测定等[11]，其活性物质主要有：白细胞介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子（TNF-α），内皮源性收缩因子如内皮素（endothelin，ET）、血管紧张素（angiotonin，Ang）、前列腺素E2（PGE2）、前列腺素F2a（PGF2a）、血栓素A2（thromboxan，TXA2）以及内皮源性舒张因子（endothelium-derived relaxing factor，EDRF）包括NO、前列腺素I2（PGI2），它们共同调节血管及海绵体平滑肌的舒缩，并有对抗血栓形成的功能[12]。本研究试验组140例患者中，107例TNF-α表达异常，而30例试验组中仅5例异常，差异有统计学意义（P<0.001）。说明选择TNF-α为血管内皮功能监测指标具有敏感性高、特异性较好、价格较低廉的优点，其对ED的诊断具有一定价值。

近年来随着对ED的深入研究，人们发现ED是由多因素引起的综合性病变，病因可以涉及外周神经损害、血管内皮系统的损害、内分泌及性激素水平的紊乱[13]。刘路浩[14]采取Mate分析的方法首次定量计算了代谢综合征（metabolic syndrome，MS）与ED两者间的关系，结果显示MS是ED的一个明显的危险因素。ED也与许多心脑血管疾病具有相同的致病机制和共同的危险因素，在患心血管疾病和具有心血管疾病风险因素的人群中ED的发生率更高，而ED患者未来发生心脑血管疾病的风险也远高于正常人群，ED被认为是严重心血管疾病的先兆。本研究发现血清中TNF-α在轻度ED患者的血清中的表达与对照组比较，差异有统计学意义（P<0.05），这提示在ED发生的早期就应重视血管内皮损害的风险。有学者也提出，ED发生往往早于其他伴有明显内皮损伤的心血管疾病如冠心病等[15]。因此可将ED作为发生心血管风险的预警症状之一，从而早期就采取干预措施，如引导患者建立良好生活方式、改变饮食习惯、积极参加体育锻炼、药物治疗等，以降低心血管事件的发生率，降低患者的病死率。

综上所述，ED患者血清中TNF-α的浓度变化与疾病的严重程度呈正相关，也进一步证实了TNF-α参与了ED的病理生理过程，血管内皮功能受损是导致ED发生的机制之一；选择血清TNF-α为血管内皮功能标志物协助ED的诊断具有一定临床意义；TNF-α在ED患者的血清中的表达，也可作为血管内皮损害相关疾病发生的预警指标之一。今后还需进行大样本、多中心研究，探究ED发生的确切机制及促进受损的阴茎海绵体血管内皮修复策略，并进一步通过对ED患者血管内皮功能的研究以期分析和预测其未来心血管疾病发生的风险，以早期进行干预，提高患者生存质量。

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（收稿日期：2016-09-28） （本文编辑：张爽）