不同剂量阿托伐他汀钙对稳定型心绞痛患者S100A12、hs-CRP的影响

刘亚洋,李 鹤

不同剂量阿托伐他汀钙对稳定型心绞痛患者S100A12、hs-CRP的影响

刘亚洋1*,李 鹤2

目的 研究稳定型心绞痛患者经过不同剂量阿托伐他汀治疗后炎症因子S100A12、hs-CRP的变化。方法 正常对照组(对照组)90例；稳定型心绞痛患者180例，随机分为阿托伐他汀10 mg治疗组(10 mg组，90例)和阿托伐他汀20 mg治疗组(20 mg组，90例)。在标准化治疗基础上，10 mg组和20 mg组患者分别给予阿托伐他汀10、20 mg/d，检测治疗前及治疗后6、12周三组患者的S100A12、hs-CRP水平。结果 10 mg组及20 mg组S100A12、hs-CRP水平均显著高于对照组(P<0.001)。10 mg组、20 mg组患者治疗6、12周后，S100A12、hs-CRP均较治疗前显著下降；治疗12周较治疗后6周进一步下降，差异均有统计学意义(P<0.001)。治疗后6周，20 mg组S100A12、hs-CRP水平较10 mg组下降更明显(P=0.002，P=0.042)。治疗后12周，20 mg组S100A12、hs-CRP水平较10 mg组下降更明显(P<0.001)。治疗后，20 mg组S100A12、hs-CRP血清水平降幅较10 mg组更显著，差异有统计学意义(P<0.001)。S100A12、hs-CRP水平存在相关性(r=0.663，P<0.001)。10 mg组、20 mg组治疗前后S100A12、hs-CRP水平差值呈正相关关系(r=0.275，P=0.009)。结论 阿托伐他汀可使稳定型心绞痛患者S100A12、hs-CRP血清水平下降，具有抗炎作用。

阿托伐他汀；稳定型心绞痛；S100A12；hs-CRP

0 引言

动脉粥样硬化由局部及系统性炎症反应所介导，动物及人体实验研究提示，晚期糖基化终末产物受体(Receptor for advanced glycation end products,RAGE)的多种配体受体是动脉粥样硬化和炎症反应的重要介质[1]。S100蛋白家族作为RAGE的一类重要配体，越来越多地受到研究者的关注。S100A12作为S100蛋白家族的一员，其与RAGE的作用在慢性炎症及动脉粥样硬化的发生发展中起到重要作用[2]。S100A12可能对心血管疾病的诊断、鉴别诊断、治疗等具有重要价值[1]。Ligthart等[3]研究表明，S100A12蛋白可作为预期未来发生冠心病的一种新的炎症标志物。血清CRP是炎性反应标志物，可评估冠心病预后，近年来高敏C反应蛋白(hs-CRP)已成为更敏感和特异的生化标志物，与冠状动脉粥样硬化斑块的炎症或坏死有一定的相关性，可用于冠心病预后评估。

本研究以我院诊治的冠心病稳定型心绞痛患者为研究对象，探讨稳定型心绞痛患者的S100A12、hs-CRP的表达水平，不同剂量阿托伐他汀药物干预后的血清S100A12、hs-CRP水平变化，以揭示上述因子与稳定型心绞痛冠心病间的关系。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2014年10月至2015年11月因胸部不适在我院确诊为稳定型心绞痛的冠心病患者180例，诊断标准符合2007年中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编辑委员会制订的《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》。所有患者均有典型慢性稳定型心绞痛表现,并经冠状动脉造影(CAG)证实冠脉主要分支(右冠、前降支或回旋支)至少一支有直径≥50%的狭窄。除外严重心力衰竭、原发性心肌病、心肌炎、瓣膜性心脏病、重度高血压、重度心律失常；严重肝肾功能不全、恶性肿瘤、甲状腺疾病、所有感染、严重慢性疾病；自身免疫性疾病及结缔组织疾病；过敏体质及对多种药物过敏者。入选患者随机分为2组：阿托伐他汀10 mg组90例，男52例，女38例，年龄(64.02±7.81)岁；阿托伐他汀20 mg组90 例，男50例，女40例，年龄(61.49±7.75)岁。另选取2014年10月至2015年11月我院健康体检中心体检者共90例，男52例，女38例，年龄(63.89±7.23)岁。无冠心病史，体格检查、肝肾功能、心电图、胸片及心脏彩超等辅助检查均正常，近期未服用过降脂抗炎药物，所有入选者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 冠状动脉造影 所有患者按美国心脏学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)冠状动脉动脉造影指南，按Judkins法行选择性左、右冠状动脉造影。

1.2.2 治疗方案 冠心病稳定型心绞痛患者予抗血小板聚集、β-受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂等常规治疗。10 mg组在此基础上给予阿托伐他汀(立普妥,辉瑞公司)10 mg，口服10 mg/次，每晚1次，连续口服12周；20 mg组在常规治疗基础上给予阿托伐他汀20 mg，口服20 mg/次，每晚1次，连续口服12周。

所有入组者于入院当日或次日清晨空腹抽血，冠心病患者经他汀治疗6、12周后，复诊当日清晨空腹抽血，采肘静脉血5 mL，放置于室温0.5 h，待其凝固后，以4 000 r/min离心3 min，取上层血清，分装1 mL EP管，置于-80 ℃冰箱中待用。血脂、hs-CRP由检验科全自动生化仪测得。血清S100A12水平检测采用酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒(武汉华美生物工程有限公司)，严格按照说明书操作方法进行。

2 结果

2.1 三组治疗前一般资料比较 治疗前，三组患者年龄、性别、高血压病、糖尿病史、体重指数、吸烟史、总胆固醇比较差异无统计学意义。见表1。

2.2 三组血清S100A12、hs-CRP基线水平比较 10mg组和20mg组血清S100A12、hs-CRP均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.001)；两组组间比较差异无统计学意义。见表2。

表1 治疗前三组一般资料比较(例，%)

表2 三组血清S100A12、hs-CRP基线水平比较

2.3 治疗组治疗前后S100A12、hs-CRP水平比较 治疗6、12周后,10 mg组、20 mg组患者S100A12、hs-CRP较治疗前显著下降(P<0.001)；治疗后12周较治疗6周时进一步降低，差异均有统计学意义(P<0.001)。治疗前10 mg组和20 mg组S100A12、hs-CRP水平组间比较差异无统计学意义(见表2)；治疗后6周,10 mg组和20 mg组S100A12、hs-CRP水平均下降，20 mg组下降更明显，差异均有统计学意义(P=0.002)。治疗后12周,10 mg组和20 mg组S100A12、hs-CRP水平均进一步下降，20 mg组下降更明显，差异均有统计学意义(P<0.001)。见表3。

表3 治疗组治疗前后血清S100A12、hs-CRP水平比较

2.4 治疗组治疗前及治疗12周后S100A12、hs-CRP水平比较 10 mg组、20 mg组的S100A12、hs-CRP差值比较差异有统计学意义，20 mg组治疗前后S100A12、hs-CRP血清水平降幅更加明显(P<0.001)。见表4。

表4 两组治疗前后血清S100A12、hs-CRP水平差值比较

2.5 血清S100A12、hs-CRP的相关性分析 经变量相关分析，各组S100A12、hs-CRP基线水平呈正相关(r=0.663，P<0.001)。10 mg组、20 mg组治疗前后S100A12、hs-CRP水平差值经变量相关分析提示呈正相关关系(r=0.275，P=0.009)。

2.6 不良反应 10 mg组、20 mg组治疗后血清转氨酶及肌酸激酶水平无明显增高，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

S100蛋白家族可通过对钙离子的调节及与靶蛋白的相互作用发挥多种生物学功能。正常条件下，S100A12主要表达于中性粒细胞和单核细胞/巨噬细胞中，但在各种炎症中可以高水平表达。S100A12具有上调血管内皮细胞黏附分子表达、激活炎性细胞以及化学趋化等作用，参与包括细胞增殖、分化、炎症反应、信号转导等重要细胞活动，在很多心血管疾病患者中也表现明显异常。冠心病发展过程中有多种炎症反应的参与，S100A12被视为炎症因子，参与氧化应激、炎症反应、血管重构，其在动脉粥样硬化的作用逐渐受到人们的重视。本研究结果表明，稳定型心绞痛患者的S100A12水平明显高于对照组，提示稳定型心绞痛患者同样存在炎症因子S100A12的激活。

Kim等[4]研究发现，在腹膜透析患者中，S100A12水平的增加和sRAGE水平的下降对全身性炎症反应及颈动脉硬化起着极其重要的作用。Hofmann等[5]研究发现，S100A12加速主动脉的重构和主动脉血管瘤的形成。血管平滑肌细胞的S100A12可加速动脉粥样硬化，增进动脉硬化所触发的血管骨化及钙化作用，且氧化应激机制参与其中，提示与斑块的不稳定性密切相关[6]。Gawdzik等[7]研究发现，S100A12可直接或间接结合NADPH氧化酶NOX1，刺激活性氧自由基(ROS)的生成。而NOX1的激活使成骨细胞转录因子表达上调，这在加速动脉粥样硬化的过程中起着非常重要的调控作用。S100A12与细胞的RAGE受体结合，可导致炎症因子激活，NF-κB由胞质向细胞核移位，进而调节基因的表达，诱导细胞因子TNF-α、IL-1β的分泌及细胞间黏附分子的表达，促进中性粒细胞和单核细胞趋化及炎症反应。Abbas等[8]研究发现，S100A12与动脉粥样硬化进展及动脉血管斑块的稳定性有着密切关系。近期有症状的患者S100A12血清水平较健康人群显著增加；THP-1单核细胞中TLR-2(Toll-like receptors 2)和TLR-4受体的激活可使S100A12等的mRNA水平增加，进一步使凝血酶激活的血小板表达S100A12蛋白明显增加。

Yan等[9]研究表明，S100A12对动脉粥样硬化进展起着重要作用，而小分子的ABR-215757能够抑制该作用。提示S100A12可作为动脉粥样硬化的干预靶点。S100A12对冠心病的预后可能也存在价值。Saito等[10]以652例病情稳定的冠心病患者为随访对象，平均随访时间为(973±639)d，研究发现，随访期间发生主要心血管事件的患者，其术前S100A12水平明显高于未发生者。

研究结果提示，S100A12、hs-CRP水平之间存在正相关，说明S100A12、hs-CRP之间存在联系。Mahajan等[11]研究表明，经CRP处置24 h的THP-1细胞，RAGE及S100A12基因表达各增加了2.5～3.5倍及3.5～4.5倍，提示CRP可能通过MAPK信号通路参与了S100A12与RAGE的相互作用。

他汀类药物广泛用于心血管病患者中，除了降脂作用之外，还具有抗炎、改善内皮功能、抗凋亡、抗氧化应激等心血管保护作用[12-13]。Mahajan等[11]研究提示，他汀类药物能够在早期阻断S100A12与RAGE的相互作用，预防动脉粥样硬化炎症反应的进展，并且抵消CRP介导的有害效应。本研究提示，他汀类药物能够降低稳定型心绞痛患者外周血S100A12和hs-CRP水平，而不同剂量的他汀治疗后，稳定型心绞痛患者的S100A12、hs-CRP水平均出现了不同程度的下降。较大剂量的他汀治疗后，S100A12水平和hs-CRP水平下降的幅度更加显著，这提示20 mg阿托伐他汀对稳定型心绞痛患者抗炎治疗强于10 mg阿托伐他汀。我们观察了治疗前、治疗后6周和12周3个时间点，发现药物治疗后6周、12周S100A12、hs-CRP水平均逐渐降低，提示药物长期治疗的抗炎效果更显著。相关分析结果提示，10 mg组、20 mg组治疗前后S100A12、hs-CRP水平差值呈正相关，说明经阿托伐他汀治疗后，S100A12、hs-CRP水平降幅互相关联。S100A12、hs-CRP水平同向改变且呈正相关提示其存在相互影响，综合既往文献，我们推断，他汀类药物可能通过影响CRP水平，并通过影响S100A12与CRP之间的相互作用而发挥抗炎作用。而具体的内部作用机制需要我们在以后的临床及基础研究中进一步揭示。

考虑到他汀类药物存在肌病、肝肾毒性等不良反应，我们比较了不同剂量阿托伐他汀治疗后稳定型心绞痛患者的肌酸磷酸激酶、肝功、肾功，结果提示，较大剂量他汀药物治疗是相对安全的。

综上所述，稳定型心绞痛患者冠状动脉粥样硬化有炎症因子的参与，炎症因子S100A12、hs-CRP均出现不同程度的改变，这些炎症因子的水平改变可作为动脉粥样硬化炎症反应的标记物，S100A12作为较新发现的炎症标志物，可与hs-CRP共同用于指导临床诊断和判断炎症反应控制情况。阿托伐他汀能够降低S100A12、hs-CRP水平，较大剂量的阿托伐他汀具有更好的抗炎效果，对于控制动脉粥样硬化进展具有重要作用。而干预S100A12、hs-CRP等炎症因子的靶点，能够起到治疗动脉粥样硬化的作用，研发相关药物可为临床治疗提供一个新的切入点。

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Effects of different doses of atorvastatin calcium on S100A12 and hs-CRP in patients with stable angina pectoris

LIU Ya-yang1*,LI He2

(1.Department of Cardiology,Second People′s Hospital of Huai′an,Huai′an 223002,China;2.Department of Cardiology,Traditional Chinese Medicine Hospital of Huai′an,Huai′an 223001,China)

Objective To investigate the effects of different doses of atorvastatin therapy on the levels of S100A12 and hypersensitive C-reactive protein (hs-CRP) in patients with stable angina pectoris (SAP).Methods Ninty cases were included in normal control group (control group);180 cases of SAP patients were randomized into atorvastatin 10 mg group (10 mg group,n=90) and atorvastatin 20 mg group (20 mg group,n=90).Based on standard treatment,patients in 10 mg group and 20 mg group were given atorvastatin 10 mg/d and 20 mg/d taken orally.The levels of S100A12 and hs-CRP of the three groups were measured before and 6 and 12 weeks after treatment.Results The concentration of serum S100A12 and hs-CRP in 10 mg group and 20 mg group was significantly higher than that of control group (P<0.001).At 6 and 12 weeks after treatment,the serum levels of S100A12 and hs-CRP in 10 mg group and 20 mg group were significantly lower than before treatment,and it was much lower at 12 weeks after treatment (P<0.001);At 6 weeks after treatment,the level of serum S100A12 and hs-CRP in 20 mg group decreased more significantly than that of 10 mg group (P=0.002,P=0.042).After treatment of 12 weeks,the levels of serum S100A12 and hs-CRP in 20 mg group decreased more significantly than those of 10 mg group (P<0.001).The decline values of S100A12 and hs-CRP serum before and after treatment in 20 mg group were more significant than those of 10 mg group (P<0.001).Linear correlation analysis showed that S100A12 level was related to hs-CRP (r=0.663，P<0.001).The differences of S100A12 levels before and after treatment were positively correlated with those of hs-CRP levels before and after treatment in 10 mg group and 20 mg group(r=0.275,P=0.009).Conclusion Atorvastatin can reduce the concentration of S100A12 and hs-CRP in SAP with anti-inflammation effects.

Atorvastatin;Stable angina pectoris;S100A12;hs-CRP

2016-06-05

1.江苏省淮安市第二人民医院心内科，江苏 淮安

223002；2.江苏省淮安市中医院心内科，江苏 淮安 223001

10.14053/j.cnki.ppcr.201701014

*通信作者