125I粒子植入联合动脉灌注化疗治疗晚期胸腺癌的近期疗效评价*

王宇鹏，宁莉莉，屈 波，韩 玲，胡永进，许建辉，杜学明△

(1.天津市北辰医院肿瘤科，天津 300400；2.中国人民武装警察部队后勤学院附属医院肿瘤科，天津 300162；3.中国人民武装警察部队后勤学院附属医院科研科，天津 300162)

125I粒子植入联合动脉灌注化疗治疗晚期胸腺癌的近期疗效评价*

王宇鹏1,2，宁莉莉3，屈 波2，韩 玲1，胡永进1，许建辉1，杜学明1△

(1.天津市北辰医院肿瘤科，天津 300400；2.中国人民武装警察部队后勤学院附属医院肿瘤科，天津 300162；3.中国人民武装警察部队后勤学院附属医院科研科，天津 300162)

目的 探讨125I粒子植入联合动脉灌注化疗药物治疗晚期胸腺癌的近期评价。方法 分析35例经病理细胞学证实Ⅲ～Ⅳ胸腺癌患者，根据治疗手段不同，分为两组：A组18例，采用125I粒子植入联合动脉灌注化疗(NP方案)；B组17例，采用动脉灌注化疗治疗。结果 两组肿瘤局部控制率(RR)分别为66.7%和47.1%，疾病控制率(DCR)分别为83.3%和64.7%，两组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。A、B组治疗后肿瘤患者的生活质量评分(QOL)升高值分别为(12.22±4.67)、(6.12±1.17)分；差异有统计学意义(P<0.05)。A、B组治疗后Karnofsky功能状态评分(Karnofsky,KPS)提高率分别为66.7%、41.2%，差异有统计学意义(P<0.05)。结论 采用125I粒子植入联合动脉灌注化疗治疗晚期胸腺癌的近期疗效显著，能够显著提高患者的生活质量。

碘放射性同位素；输注，动脉内；胸腺肿瘤；手术后期间；125I粒子植入；动脉灌注化疗

胸腺癌来源于胸腺上皮细胞，是一种少见的纵隔恶性肿瘤(占其8%～10%)，其最常见的组织类型是鳞状细胞癌和未分化癌[1-2]。胸腺癌早期多无特异性的临床表现，一经确诊，肿瘤分期多处中晚期，并常伴纵隔、心包等多处转移，大多数患者已丧失手术时机，单纯化疗疗效偏低且不良反应较大，患者生存质量低下[3]。125I粒子植入系近年来发展较快的肿瘤治疗手段，其具有微创、安全可靠、操作简便等优点，且疗效显著。本研究拟通过125I粒子植入联合动脉灌注化疗的治疗方案，探讨晚期胸腺癌的近期疗效评价。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集天津市北辰医院自2007年12月至2014年1月收治的Ⅲ～Ⅳ期胸腺癌患者共35例，均经病理确诊，具备较完整临床和随访资料。患者中，男21例，女14例；年龄18～73岁，中位年龄53岁。其中，鳞状细胞癌18例(51.4%)，腺癌12例(34.3%)，低分化癌4例(11.4%)，类癌1例(2.9%)。分为125I粒子植入组(A组)和单纯动脉灌注化疗组(B组)，两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。纳入标准：(1)由细胞或病理学确诊；(2)术前未行放化疗；(3)患者及家属签署知情同意书。排除标准：(1)临床预计生存时间小于3个月；(2)未完成治疗。所有患者均为初治患者，具有可测量及评价的监测指标。本研究符合医学伦理学标准，经医院伦理委员会批准，患者家属已签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 分期方法 所有胸腺癌患者均采用新型TNM分期法[4]。Ⅲ期：肿瘤侵犯邻近组织或器官(包括肺、大血管或心包)；Ⅳa期：肿瘤广泛侵犯胸膜和(或)心包；Ⅳb期：肿瘤经血管或淋巴道转移至远处器官。

1.2.2 治疗方法125I粒子植入：术前采集CT图像并进行靶区三维重建，依据治疗计划系统(treatment planning system，TPS)[5]，确定靶区肿瘤内125I粒子数目和空间分布，以中心平面各放射源之间的中点剂量率的平均值做基础剂量，肿瘤及边界应由处方剂量(PD)的等剂量曲线100%覆盖，确保实现足够灭活肿瘤的PD。手术过程遵循巴黎系统原则，粒子源呈直线型排列，相互平行或呈锥形分布，以1.0 cm间隔退针及层距1.0 cm逐层植入粒子。手术完成后依据TPS验证，若存在缺失及时补种[6-7]。动脉灌注化疗：通过胸廓内动脉介入造影，确定肿瘤供血动脉后缓推化疗药物(NP方案)，术后根据化疗药物标准用药方案[8]，通过深静脉途径补足化疗药物剂量(顺铂 30 mg 术后第2～4天，长春瑞滨40 mg术后第8天)，具体依据患者体表面积、体质及耐受情况综合判断)；28 d为1个周期，共化疗6个周期。符合入组条件患者分成两组。A组：CT引导下行125I粒子植入，术后3～5 d复查相关检验检查，若无化疗禁忌序贯动脉灌注化疗(NP方案)。 B组：单纯动脉灌注化疗，手术过程及化疗方案同A组。

表1 两组患者基本情况

1.2.3 仪器与设备 美国GE BrightSpeed 8排螺旋CT；125I粒子由北京放射性粒子有限公司提供；γ射线的加权平均能量为28.37 KeV，剂量率8～10 cGy/h，粒子活度选择0.8 mCi(1 mCi=37 MBp)，半衰期为60.1 d，有效杀伤距离为1.7 cm；TPS系珠海和佳医疗设备有限公司提供。

1.2.4 近期疗效评价标准 采用WHO实体瘤疗效评价标准[9]，CT图像提供评定标准(可测量病灶最大垂直直径乘积变化)。完全缓解(CR)：病灶完全消失超过1个月；部分缓解(PR)：肿瘤缩小50%以上，多个病灶两个最大垂直直径乘积之和减少50%以上；疾病稳定(SD)：肿瘤缩小不及50%或增大未超过25%；病灶进展(PD)：单个或多个病变增大25%以上或出现新病灶。(CR+PR)/总病例数×100%=客观缓解率(ORR)；(CR+PR+SD)/总病例数×100%=疾病控制率(DCR)。采用生活质量评分(QOL)及Karnofsky功能状态评分(KPS)标准在治疗前、后1个月进行评定。好转：KPS评分增加大于或等于10分并维持4周以上；稳定：KPS评分无明显变化；恶化：KPS评分减少大于或等于10分。

1.2.5 不良反应 术后观察患者有无出血、感染、气胸、粒子移位等近期及远期并发症，以及血常规及肝、肾功能是否异常。

2 结 果

2.1 近期疗效比较A、B组RR分别为66.7%和47.1%，DCR分别为83.3%和64.7%，A组RR及DCR均高于B组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组晚期胸腺癌患者近期疗效比较[n(%)]

a：P<0.05，与B组比较。

2.2 近期影像学比较 患者A：Masaoka分期为Ⅳa期，治疗前肿瘤最大直径约为6cm，经125I粒子植入联合动脉灌注化疗治疗后1个月复查，为CR(图1)，患者胸闷、憋气等临床症状缓解；患者B：Masaoka分期为Ⅳa期，单纯给予动脉灌注化疗治疗后3个月复查，病灶缩小小于50%，为PR(图2)，患者临床症状较前略有缓解。

A：患者A治疗前；B：患者A治疗后1个月。

图1 晚期胸腺癌125I粒子植入联合动脉

灌注化疗治疗前后对比

A：患者B治疗前；B患者B治疗后3个月。

图2 晚期胸腺癌单纯动脉灌注化疗治疗前后对比

2.3 生活质量比较QOL评分结果，A组治疗前后QOL评分升高为(12.22±4.67)分，B组治疗前后QOL评分升高为(6.12±1.17)分，差异有统计学意义(P<0.05)。KPS评分结果，A组治疗后生活质量提高率为66.7%，B组提高率为41.2%，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4 不良反应

2.4.1 术后并发症A组患者125I粒子植入术后出现气胸5例，其中肺压缩30%以上2例，经积极对症处理(胸腔闭式引流)气胸基本消失；部分患者术后出现痰中带血，对症处理后症状消失，无粒子移位发生，无严重并发症出现。

2.4.2 化疗不良反应 本研究中所有患者均完成6周期NP方案化疗。主要不良反应系血液学毒性和消化道症状，经对症处理后缓解。无严重肝肾功能损害发生。两组化疗后不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

胸腺上皮肿瘤 (thymicepithelialtumors,TETs)属于比较罕见的肿瘤，其年发病率约为0.17/100 000。WHO根据TETs的侵犯程度，将其分型为；胸腺瘤(TMs;A型、AB型、B1型、B2型和B3型)和胸腺癌(TCs;C型)。胸腺癌早期多无特异性的临床表现，患者就诊时肿瘤常伴纵隔、心包等多处转移，因此大多数已丧失手术根治的时机。由于胸腺癌亚型的罕见性和异质性，很难建立一种标准的化疗方案，而且肿瘤常产生耐药性，单纯化疗所取得疗效亦偏低。近年来，胸腺肿瘤的免疫治疗成为研究的热点之一，如抗程序性死亡抗体1 (anti-programmeddeath1,PD-1)及其配体PD-L1的相关研究，表明化疗后能够增加PD-L1和PD-1表达水平，其认为抗PD-1/L1联合化疗可作为胸腺癌治疗的一种新策略[10]，亦需要深入的研究和探讨。

目前，125I粒子植入在临床中的应用得到快速发展。125I粒子可以持续释放低能量的γ射线，并主要通过康普顿效应、光电效应方式和物质发生作用，将能量传给带电粒子或直接产生带电粒子，通过所产生的电离辐射，使大分子链或化学键断裂，特别是尤其对射线敏感的大分子物质(包括DNA、RNA、蛋白质和一些催化酶的合成代谢均受到破坏)，从而导致肿瘤细胞凋亡，其对进入不同分裂周期的肿瘤细胞进行不间断的照射，损伤效应累计叠加，进而增加对肿瘤细胞的杀伤作用[11-13]；而且，125I粒子作用的有效半径仅为1.7cm，随粒子源的距离延长，γ射线能量衰减显著，明显减少对周围正常组织的作用[9,14]。因此，125I粒子植入治疗具备安全性高、高度适形、外小、并发症少且疗效显著等优点，突显肿瘤局部剂量高的优势，提高肿瘤的局部控制率。

本研究显示，125I粒子植入联合动脉灌注化疗治疗晚期胸腺癌的局部控制率及疾病控制率均较好，能够较快速缓解患者憋气等症状，近期疗效显著，且安全性较好，患者容易耐受。通过研究本课题组总结：(1)125I粒子植入治疗晚期胸腺癌能够持续低剂量的释放γ射线，可使敏感的肿瘤细胞迅速死亡，不敏感的静止期细胞一旦进入分裂期，在γ射线的持续作用下迅速凋亡，使肿瘤细胞无法繁殖，从而达到治疗的目的；而动脉灌注化疗能够使肿瘤细胞处在细胞分裂期，抑制肿瘤细胞的增殖，从而发挥协同作用[15]。(2)针对晚期胸腺癌患者，经动脉灌注化疗药物，能够让药物直接作用于肿瘤内部，实现病灶局部化疗药物浓度较高，进而提高对肿瘤细胞杀伤作用，同时，化疗药物总剂量相对减少，因此也降低化疗药物不良反应及对正常组织器官的损伤[16]。

查阅国内外相关文献，少见关于125I粒子植入联合动脉灌注化疗治疗晚期胸腺癌的研究报道，本研究结果表明，针对晚期胸腺癌，上述联合治疗手段所展示的近期疗效较为显著，肿瘤局部控制率较好，安全性较高，患者生存质量显著提高，可为制订针对晚期胸腺癌患者个体化优选治疗方案提供临床参考。但本研究样本量相对较少，其对患者生存期的益处有待进一步深入研究。

[1]KonecnaJ,WillemseE,LefebvreY,etal.Recurrentinvasivethymomawithpleuraldissemination:diseasemanagementandtreatmentpossibilities[J].ActaChirBelg,2015,114(4):284-288.

[2]LimYJ,KimHJ,WuHG.Roleofpostoperativeradiotherapyinnonlocalizedthymoma:propensity-matchedanalysisofsurveillance,epidemiology,andendresultsdatabase[J].JThoracOncol,2015,10(9):1357-1363.

[3]谈瑞生，朱永强，施富强，等．CT引导下125I放射性粒子植入治疗恶性肿瘤19例分析[J]．重庆医学，2014，43(1)：106-109．

[4]FukuiT,YokoiK.NewTNMStagingSystemforThymicMalignancies[J].GanToKagakuRyoho,2016,43(5):518-522.

[5]XiangZ,MoZ,LiG,etal.125Ibrachytherapyinthepalliationofpainfulbonemetastasesfromlungcancerafterfailureorrejectionofconventionaltreatments[J].Oncotarget.2016,7(14):18384-18393.

[6]杜学明，许建辉，郎建华，等．多学科技术联合125Ⅰ治疗癌梗阻性黄疸[J]．介入放射学杂志，2008，17(5)：346-348．

[7]XuJB,YangXC,GuoJH,etal.Serumnervegrowthfactorlevelindicatestherapeuticefficacyof125Iseedimplantationinadvancedpancreaticadenocarcinoma[J].EurRevMedPharmacolSci,2015,19(18):3385-3390.

[8]SongZ,YuX,ZhangY.Chemotherapyandprognosisinadvancedthymiccarcinomapatients[J].Clinics(SaoPaulo),2015,70(12):775-780.

[9]LuM,PuD,ZhangW,etal.Trans-bronchoscopywithimplantationof125Iradioactiveseedsinpatientswithpulmonaryatelectasisinducedbylungcancer[J].OncolLett,2015,10(1):216-222.

[10]KatsuyaY,HorinouchiH,AsaoT,etal.Expressionofprogrammeddeath1 (PD-1)anditsligand(PD-L1)inthymicepithelialtumors:impactontreatmentefficacyandalterationinexpressionafterchemotherapy[J].LungCancer,2016(99):4-10.

[11]YangH,LiuYH,XuL,etal.Efficacyofpermanentiodine-125seedimplantsandgemcitabinechemotherapyinpatientswithplatinum-resistantrecurrentovariancarcinoma[J].AsianPacJCancerPrev,2014,15(20):9009-9013.

[12]YangQ,PengS,WuJ,etal.SpectralCTwithmonochromaticimagingandmetalartifactsreductionsoftwareforartifactsreductionof125Iradioactiveseedsinliverbrachytherapy[J].JpnJRadiol,2015,33(11):694-705.

[13]CaudleAS,YangWT,MittendorfEA,etal.Selectivesurgicallocalizationofaxillarylymphnodescontainingmetastasesinpatientswithbreastcancer:aprospectivefeasibilitytrial[J].JAMASurg,2015,150(2):137-143.

[14]杜学明，许建辉，王宇鹏．CT导引下肺癌的放射性125I粒子治疗[M]．河北：河北科学技术出版社，2012：12-25．

[15]ThomasA,RajanA,BermanA,etal.Sunitinibinpatientswithchemotherapy-refractorythymomaandthymiccarcinoma:anopen-labelphase2trial[J].LancetOncol,2015,16(2):177-186.

[16]YoshiokaH,ShimboT,YoshidaK,etal.Treatmentresultsofradiotherapycombinedwithballoon-occludedarterialinfusionchemotherapyforinvasivebladdercancer[J].AnticancerRes,2016,36(2):731-736.

Short-term assessment of125I seed implantation combined with arterial infusion chemotherapy in treatment of advanced thymic carcinoma*

WangYupeng1,2，NingLili3，QuBo2,HanLing1，HuYongjin1，XuJianhui1，DuXueming1△

(1DepartmentofOncology,BeichenHospital,Tianjin300400,China;2.DepartmentofOncology,AffiliatedHospitalofLogisticsUniversityofPeople′sArmedPoliceForce,Tianjin300162,China;3.ResearchServiceOffice,AffiliatedHospitalofLogisticsUniversityofPeople′sArmedPoliceForce,Tianjin300162,China)

Objective To investigate the short term effect of125I seed implantation combined with arterial infusion chemotherapy in the treatment of advanced thymic carcinoma.Methods Thirty-five cases of stage Ⅲ-Ⅳ thymic carcinoma confirmed by cytopathology were selected and divided into two groups according to different treatment means.The group A(18 cases) adopted125I seed implantation combined with arterial infusion chemotherapy (NP regimen).The group B(17 cases) were treated by arterial infusion chemotherapy (NP regimen).Results The remission rates(RR) in two groups were 66.7% and 47.1% respectively,and the disease control rates(DCR) were 83.3% and 64.7% respectively,the differences between the two groups were statistically significant(P<0.05).The increment values of quality of life(QOL) scores after treatment in the group A and B were 12.22±4.67 and 6.12±1.17 respectively,the difference between them was statistically significant (P<0.05).The increasing rates of the Karnofsky functional status score (KPS) after treatment in the group A and B were 66.7% and 41.2% respectively,the difference between them was statistically significant (P<0.05).Conclusion125I seed implantation combined with arterial infusion chemotherapy in the treatment of advanced thymic carcinoma has a remarkable short term effect and can significantly increases the patients′ life quality.

iodine radioisotopes；infusions,intra-arterial；thymus neoplasms;postoperative period ；125I seed implantation；arterial infusion chemotherapy

��·临床研究

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.01.010

国家自然科学基金面上项目(81272547)；武警后勤学院附属医院种子基金项目(FYM201609)。

王宇鹏(1985-)，住院医师，硕士，主要从事肿瘤微创治疗方面研究。△

E-mail:rwzg216216@163.com。

R

A

1671-8348(2017)01-0051-03

2016-07-18

2016-09-12)