阻断乙型肝炎病毒母婴传播的临床管理

蒋 黎，毛 青

(第三军医大学西南医院全军感染病研究所,重庆 400038)

阻断乙型肝炎病毒母婴传播的临床管理

蒋 黎，毛 青△

(第三军医大学西南医院全军感染病研究所,重庆 400038)

毛 青

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染是当今世界重大公共卫生问题之一。我国1～59岁人群乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性率高达7.18%[1-2]。HBV感染的传播途径包括经血/血制品传播、母婴传播及性接触传播等，其中母婴传播是最主要的方式，即由HBV感染孕妇在围生期将病毒传播至子代，约30%～50% HBV感染者来自母婴传播[3]。母婴传播的最高危险因素是高病毒载量，血清HBV DNA>106IU/mL的孕妇的新生儿更易发生母婴传播[4]。研究表明，仅用重组乙型肝炎疫苗母婴阻断效果为87.8%，若联合乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)阻断率上升至91.2%[5]；而妊娠中晚期使用核苷(酸)类药物(NAs)抑制HBV复制+新生儿免疫(乙型肝炎疫苗+HBIG)几乎可以完全阻断母婴传播[6]。我国自2002年将乙型肝炎疫苗纳入新生儿计划免疫管理后，儿童HBV感染率显著降低。2014年，中国疾病预防控制中心(CDC)对全国1～29岁人群乙型肝炎血清流行病学调查显示，1～4岁、5～14岁和15～29岁人群HBsAg检出率分别为0.32%、0.94%和4.38%[7]，提前实现WHO西太区提出的到2012年将5岁儿童慢性HBV感染率降至2%以下的地区控制目标。鉴于目前阻断HBV母婴传播的方案已起到极好的效果，近期WHO提出了新的控制HBV感染的目标，即2030年新发HBV感染比2010年减少90%，2030年HBV母婴传播比2010年减少90%，2050年HBV母婴零传播。2016年4月由中国肝炎防治基金会主办、中华医学会感染病学分会与肝病学分会共同提出了“乙型肝炎母婴零传播”的目标，并组建了“妊娠乙型肝炎防治示范基地”，以期达到HBV感染育龄女性生育的规范管理，尽早实现预定目标。国内外多个肝病协会2015年制订的慢性乙型肝炎防治指南中针对育龄妊娠管理均推荐NAs+乙型肝炎疫苗+HBIG的方案，但在实施过程中存在许多问题。本文试图简要归纳阻断HBV母婴传播的临床路径，并回答诸如HBV感染孕妇抗病毒的时机、分娩方式的选择、分娩后新生儿免疫预防的实施、是否母乳喂养及分娩后何时停用抗病毒药物等问题，供同行参考和讨论。

1 HBV感染孕妇抗病毒的基本原则

由于我国育龄女性中约有8%为慢性HBV感染者，其中1/3为慢性乙型肝炎患者 ，亚太地区HBsAg阳性的育龄期女性(20～39岁)中，HBeAg阳性率约为25%～35%。胎儿或1岁以内婴儿一旦发生HBV感染，90%以上将发展为慢性感染[8-10]。因此，育龄期的妇女在孕前均需要到专业医疗机构进行检查，以评估HBV母婴传播的可能性，并采取正确的预防阻断措施。

综合多个指南和专家共识，HBV感染孕妇抗病毒的基本原则是：(1)干扰素不能用于HBV感染患者妊娠期的治疗，若干扰素治疗期间意外妊娠者应终止妊娠；(2)可以使用的药物有替比夫定(telbivudine，LdT)、替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)和拉米夫定(lamivudine，LAM)；(3)原则上不推荐在使用NAs期间妊娠。意外妊娠，若应用的是妊娠B级药物(LdT或TDF)或LAM，可继续治疗和妊娠；若应用的是恩替卡韦(entecavir，ETV)和阿德福韦酯(adefovir dipivoxil，ADV)，则需换用TDF或LdT继续治疗和妊娠，但均应与患者充分沟通；(4)抗病毒的时机为孕24～28周；(5)抗病毒的适应证(病毒载量)各指南不一，从2×105～1×107IU/mL不等。考虑到我国实验检验的现状，建议1×105IU/mL即可开始抗病毒，病毒载量低者可将抗病毒的时间适当延后至孕30～32周。

需要注意的是，无论何种情况，需要使用NAs阻断HBV母婴传播时，在开始用药前必须与患者进行充分沟通，介绍用药的安全性、可能的获益及风险等。

2 孕妇使用NAs抗病毒阻断HBV母婴传播的临床路径

为了明确HBV感染孕妇的管理和治疗流程，笔者尝试建立抗病毒阻断HBV母婴传播的临床路径，见图1。

首先，由于我国取消了强制婚前体检，因此，育龄妇女在孕前均需筛查乙型肝炎病毒学标志物。若HBsAg阴性，且丈夫HBsAg也阴性，则正常妊娠；若丈夫HBsAg阳性，则需注射乙型肝炎疫苗后方可妊娠。其次，针对孕前筛查HBsAg阳性和孕前已知感染HBV的育龄妇女，需定期监测肝功能状况。如果孕前为肝硬化患者，且HBV DNA可测，在充分医患沟通下可立即启动抗病毒治疗。对于非肝硬化患者，如果仅肝功能异常，且符合抗HBV治疗指征，可给予抗病毒治疗，推荐使用妊娠B级药物期间原则上不主张妊娠，待抗病毒治疗结束，停药满6个月再考虑妊娠；如果出现意外妊娠，在充分沟通的情况下可继续妊娠直至分娩；若肝功能正常，则可考虑妊娠。妊娠期间，根据肝功能和病毒载量变化情况进行处理：(1)若妊娠全程丙氨酸氨基转移酶(ALT)正常、HBV DNA<105IU/mL，则无需干预，正常分娩；(2)若妊娠全程ALT正常，孕24～28周HBV DNA<105IU/mL，建议在孕36周再进行1次HBV DNA检测，如HBV DNA≥105IU/mL，则口服妊娠B级药以尽可能降低分娩时孕妇体内病毒载量；(3)若孕12周ALT正常，孕24～28周HBV DNA≥105IU/mL，则口服妊娠B级药至正常分娩后；(4)若孕12周时，只要出现ALT>5倍参考值上限(upper limit of normal value，ULN)，考虑乙型肝炎发作可能性大，若不尽快控制炎症将影响继续妊娠，故只要HBV DNA阳性就应充分与患者沟通后给予口服妊娠B级药治疗；(5)若孕12周 时ALT为2～5 ULN，则2～4周复查1次，若此后ALT恢复正常，且HBV DNA<105IU/mL，则按照上述(1)处理；若随访至24～28周时ALT仍为2～5 ULN之间，HBV DNA≥105IU/mL，则口服妊娠B级药至正常分娩后。最后，HBV感染者分娩的新生儿均需采用注射乙型肝炎疫苗+HBIG的阻断措施，母亲待新生儿满月后进行评估以确定是否继续用药。

图1 抗病毒阻断HBV母婴传播的临床路径

3 HBsAg阳性母亲的新生儿免疫相关问题

HBsAg阳性母亲的新生儿是HBV感染的高危人群，尤其是HBeAg阳性母亲的新生儿，经正规预防后仍有5%～15%发生慢性HBV感染[11]。阻断HBV母婴传播，不但要在分娩前用NAs抑制病毒复制，同时还需在分娩后给予新生儿免疫预防。目前对孕期注射HBIG阻断HBV母婴传播的方法已予摈弃，对HBsAg阳性母亲的新生儿进行主动和被动免疫预防，即“出生时全程接种乙型肝炎疫苗+HBIG”已被各指南推荐为标准阻断措施。我国2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》明确指出：对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24 h内尽早(最好在出生后12 h内)注射HBIG，剂量应大于或等于100 IU；同时在不同部位接种10 μg重组酵母乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗。然而，尽管这种联合免疫阻断母婴传播的方案已被认可，但仍有诸多存在争议的问题。

3.1 注射乙型肝炎疫苗和HBIG的时机 目前包括我国在内的全球多个国家实施的乙型肝炎疫苗全程接种方案采用的是“0、1、6”方案，即第1针接种后，间隔1个月和6个月分别接种第2针和第3针。而对于注射HBIG的时机，笔者建议应该是越早越好，最好在出生6 h内接种。HBIG有效成分是抗HBs抗体，肌内注射后15～30 min即开始发挥作用，能有效中和分娩时来自母体的少量HBV。另外对于早产儿，特别是低体质量儿，体质量小于2 000 g者，鉴于其免疫系统的不成熟性，均需及早注射HBIG；而乙型肝炎疫苗的接种需衡量其体质量水平及生命体征的平稳状态，一般第1针疫苗只要生命体征平稳就尽可能早期接种，此后经过1～2个月或体质量大于或等于2 000 g重新按“0、1、6”方案接种乙型肝炎疫苗。新生儿免疫预防的临床路径见图2。

图2 新生儿免疫预防的临床路径

3.2 注射乙型肝炎疫苗和HBIG的剂量 我国目前使用的疫苗为重组酵母乙型肝炎疫苗或重组CHO乙型肝炎疫苗，建议使用剂量分别为10 μg/次或20 μg/次，HBIG一次注射的剂量应为100～200 IU。不过，若分娩时产妇HBV DNA≥107IU/mL，或新生儿受污染严重(皮肤黏膜受损、误吸)时，可增加HBIG用量，采用HBIG一次性注射200 IU，或出生时注射HBIG 100 IU、2周后再注射100 IU。对免疫功能低下或无应答者，可增加疫苗的剂量和接种次数。

3.3 注射乙型肝炎疫苗和HBIG的部位和方法 乙型肝炎疫苗和HBIG的注射应选在不同部位，如左右两侧。理论上疫苗皮下组织更利于抗原刺激机体产生免疫应答，诱导产生抗体或致敏淋巴细胞建立主动免疫应答。然而，皮下注射受限于药物的剂量(注射少于1 mL的药物)、剂型(不能用油剂或混悬剂)，同时还应避免对皮肤的刺激。重组乙型肝炎疫苗剂型均为悬液，含氢氧化铝、氯化钠等辅剂和硫柳汞防腐剂等，加之新生儿皮肤、肌肉细嫩，血管丰富易出血，皮下脂肪、肌肉较薄，注射时进针的深度难以掌握，因此通常采用肌内注射。鉴于2岁以下的婴幼儿，尤其是新生儿臀部肌肉一般体积较小，此处注射极易损伤坐骨神经，且疫苗注射于臀部效果较差。而大腿前外侧注射部位面积大，肌肉丰富，更利于肌内注射。因此，笔者建议乙型肝炎疫苗和HBIG分别于新生儿左右大腿前外侧肌内注射。

4 HBV感染孕妇分娩方式的选择

既往认为，孕妇经阴道自然分娩时因每次宫缩，可能会“挤压”胎盘，促使母体内HBV进入胎儿，同时因产妇产道与胎儿的皮肤表面均极易发生破损，从而使得含有HBV的宫内分泌物、血液及羊水等污染到新生儿[12]，进而增加新生儿感染HBV的概率。然而，临床研究证明，HBV感染孕妇的新生儿经正规预防和及时处理(自然分娩后新生儿应立即流动温水清洗，使其尽快脱离污染环境，减少感染机会等)，经阴道自然分娩并不会增加HBV母婴传播率。与此同时，目前支持剖宫产分娩有益处的证据并不充分，HBV感染不推荐作为剖宫产的指征。因此，不能以阻断HBV母婴传播为目的而选择剖宫产分娩。笔者认为对于HBV感染孕妇，不但要尽可能保证新生儿免于感染HBV，而且还要密切关注妊娠分娩的安全性，故分娩方式应个体化选择：(1)肝功能正常且无内科并发症者，建议根据产科情况决定分娩方式；(2)肝功能轻中度异常且无内科并发症者，经保肝治疗肝功能正常且无产科禁忌证者可经阴道试产，但应避免反复尝试致产程过长，增加孕妇分娩的风险；(3)肝功能持续异常者和肝硬化(代偿或失代偿)者，应充分评估肝脏功能及Child-Pugh分级，在保证孕妇和胎儿安全的前提下于孕33周后适时剖宫产；(4)尽量避免过期妊娠，减少宫内感染的机会[13]。

5 HBV感染孕妇产后母乳喂养的相关问题

HBV感染孕妇的新生儿是否可以母乳喂养一直饱受争议，各指南推荐意见也不一致，且表述含糊。大多数人包括医务工作者都曾认为HBV感染孕妇的新生儿不应母乳喂养，其理由是HBV感染孕妇的乳汁中可能含有HBV，而且哺乳过程中易发生乳头皲裂、婴幼儿咬伤乳头等情况，更可能将HBV传给婴幼儿，但却缺乏临床证据。然而，研究发现在缺乏免疫预防的情况下，母乳喂养和人工喂养的新生儿HBV感染率相差无几[14]。更多循证医学证据表明，新生儿经过免疫预防后，母乳喂养并未增加母婴传播风险。因此，我国和APASL 2015版指南均认为孕期未服用NAs的母亲的新生儿经正规免疫预防后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳。

然而，HBV高病毒载量孕妇妊娠中后期接受NAs抗病毒后能否进行母乳喂养是近年来所面临的新问题。目前未能统一认识的是NAs通过乳汁使新生儿药物暴露时间延长是否会造成不可预知的后果。我国和APASL 2015版指南均建议服用NAs的产妇在停药后可以母乳喂养，而AASLD 2015版指南认为告知产妇婴儿暴露于低水平抗病毒药物的未知风险的情况下，服用NAs的产妇分娩后母乳喂养并非禁忌。尽管民众认同LAM、LdT和TDF用于阻断母婴传播的安全性，但在服用上述药物的情况下乳汁的安全性却遭人质疑。最近的临床数据显示：LAM和TDF在妊娠和哺乳期用于治疗艾滋病患者时，婴儿的血药浓度低于妊娠期在宫内时所暴露的药物浓度(脐血、羊水)[15]。小样本的研究显示，接受TDF 300 mg治疗的哺乳期产妇母乳中TDF的平均浓度仅为6.8～14.1 ng/mL，而一个3 kg的婴儿用于HIV的治疗剂量需达126 μg/d。因此，母乳中的TDF浓度只有婴儿口服治疗剂量的0.03%[16]。故即使在哺乳期依然使用LAM或TDF抗病毒治疗的产妇，母乳喂养并不是禁忌。目前尚无LdT在乳汁、脐血和羊水中浓度的数据。

6 HBV感染孕妇产后是否继续使用NAs的临床管理

HBV感染孕妇产后是否继续使用NAs也是意见不一和广泛争议的焦点。目前临床现实中分娩后停药的时间点包括分娩后立即，分娩后第1、3、6月等，众说纷纭。但总的来说停药应尽可能遵循慢性乙型肝炎的治疗原则，避免病毒学和生化学的反弹，防止肝脏炎症的剧烈活动。Liu等[17]报道241例基线HBsAg+，HBeAg+，HBV DNA>106IU/mL，应用LdT从妊娠24～28周开始抗病毒至产后，其中143例产后12周停药，另98例产后12周换用ETV继续抗病毒。发现在妊娠中后期(12～39周，平均20周)已经出现ALT升高者(33.6%，81/241)，产后12周内停药者有11.9%(17/143)再次出现ALT升高，而继续抗病毒者产后24周和52周未发生ALT升高。妊娠期ALT正常的160例孕妇，停药103例，仅7例出现ALT升高，发生率6.8%(7/103)；妊娠期ALT不正常的81例孕妇，停药40例，有10例出现ALT升高，发生率25%(10/40)。因此，对于大多数母亲产后停用NAs的安全性良好，但妊娠期曾出现ALT升高，产后停药发生ALT升高的风险则较高，需密切监测[17]。Nguyen等[18]对90例妊娠期HBV DNA>107IU/mL的孕妇，于孕32周起，使用LAM或TDF抗病毒，以29例未抗病毒者作对照，观察产后4周内或12周内停药对HBV DNA和ALT的影响。结果显示，早停药组(产后4周内)、晚停药组(产后4周后，12周内)和未抗病毒组产后肝炎发作(post-partum flare)发生率差异无统计学意义(P=0.33)。尽管该研究非随机分组，同时对照组的样本量小，但仍可提示产后即停药或延长抗病毒至产后12周，并不影响产后肝炎发作的发生率。

由此，笔者认为，孕妇产后是否继续使用NAs应采取个体化的评估：(1)评估时间点为分娩后1个月，即继续服药至少1个月。因停药过早产妇肝炎发作率较高，同时在NAs抑制下HBV持续处于低复制状态，也使新生儿在自主产生保护性抗体前更安全；(2)评估的指标包括定量检测HBV DNA、HBsAg、HBeAg和肝功能等；(3)确定使用NAs的目标，即开始服用NAs时，达到慢性乙型肝炎治疗的标准，这类患者用药的目的是既治疗母亲又阻断传播，且妊娠期ALT升高者HBeAg血清学转换率较高[17]，因此分娩后应继续用药并按NAs治疗普通慢性乙型肝炎进行管理；反之，孕妇在中晚期开始用NAs时未达到用药标准，也就是孕妇仍处于免疫耐受期，用NAs的目的是降低孕妇体内HBV载量，阻断母婴传播。这类患者分娩1个月后评估，若HBsAg和HBeAg下降不明显，则停药；若下降显著，可考虑延长用药至分娩后6个月再次进行评估。此外，如分娩后产妇ALT持续异常，此时停用NAs存在风险，应继续使用，并根据实际情况可加用抗炎药物。并应注意排除其他原因所致的ALT增高。

综上所述，彻底阻断HBV母婴传播是可以实现的目标，但仍有许多技术性问题有待解决，需要从事传染病学、产科学和公共卫生学的专家协作，在大量循证医学证据的基础上，尽可能统一认识，制订出规范、科学、易行的阻断HBV母婴传播的临床路径和防控方案。

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毛青：毛青(1964-)博士、教授、主任医师、博士生导师。第三军医大学西南医院全军感染病研究所所长。现兼任中国研究型医院学会感染病学分会副主任委员、中华医学会感染病学分会和医学病毒学分会常委、中华医学会感染病学分会艾滋病学组委员、全军传染病学专业委员会副主任委员。先后主持了973课题、国家科技重大专项课题、国家科技支撑计划、国家自然科学基金及军队和重庆市重点项目等科研课题。 作者简介：蒋黎(1974-)，副主任医师、副教授，博士，第三军医大学西南医院全军感染病研究所副教授，全军传染病学专业委员会青年委员,重庆市医学会感染病专业委员会委员，主要从事肝病的诊治和感染动物模型方面研究。△

�家述评·

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.01.001

R512.6+2

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1671-8348(2017)01-0001-03

2016-08-18

2016-11-16)