肠道菌群与肺部疾病关系的研究进展

于洪志，吴琦

肠道菌群与肺部疾病关系的研究进展

于洪志，吴琦△

肠道菌群是寄居在人体肠道内的微生物群落的总称，近年来关于与肠道菌群相关疾病的研究发展迅速，研究发现肠道菌群与消化道疾病、代谢性疾病、免疫类疾病、精神类疾病、肺部疾病等均密切相关。肠道菌群失调、黏膜屏障破坏、局部免疫功能失调可能参与了多种疾病的发生过程，哮喘、肺炎等呼吸道疾病严重影响着人类健康，肠道菌群对肺部免疫反应的调控机制对哮喘、肺炎和肺结核等呼吸道过敏性及感染性疾病的发生至关重要。因此，了解肠道菌群如何影响肺部疾病，从而进一步识别、描述、操控肺部的免疫调节网络可能是治疗肺部疾病的新方向。

肠杆菌科；肺疾病；感染；免疫；肠道菌群；综述

据世界卫生组织（WHO）2014年数据，世界范围内每年有3.2亿人死于流感、肺炎等呼吸道感染性疾病。呼吸道感染是世界第四位的主要死亡原因［1］，标志着宿主免疫防御的崩溃。肠道菌群微生态是机体内环境稳定的重要保障因素，近年来研究发现，肠道菌群在调节机体免疫中发挥了重要的作用，而肠道和肺是具有较大黏膜表面的器官，在这些黏膜中富含免疫球蛋白（Ig）A，其可以保护机体免于感染。胃肠道菌群和肺部防御之间的关系和调节机制及如何交互促进越来越受关注［2］。

1 肠道菌群对人体健康的重要性

肠道菌群对维持机体内环境稳态的重要性已经成为研究热点［3-4］。人体胃肠道微生物包含了细菌、病毒和真菌，大约有 400～1 000种［5］。然而主要微生物大约只有30～40种，代表菌属主要是拟杆菌属、双歧杆菌属、真菌、梭菌属、梭状芽孢杆菌和乳酸菌［6］。很多因素如饮食、抗生素应用、化疗、胃肠道感染及固有免疫状态等均可暂时或永久地改变肠道微生态［5］，导致机会性致病菌的生长、宿主代谢功能紊乱、炎症反应加剧等，从而影响人体健康。

1.1 正常肠道菌群的维持 肠道菌群的改变不仅导致机会致病菌生长，而且会对宿主的免疫状态和功能产生较大影响［5］。对无菌鼠研究发现其胃肠道发育障碍，特点是派尔集合淋巴结变小，CD8αβ上皮内淋巴细胞减少，孤立淋巴滤泡不发达和黏膜IgA抗体水平降低。促进宿主免疫发育的特定肠道微生物分子或组合体正被逐步发现，它们之间的相互作用是维持宿主微生态平衡的关键。

1.2 肠道菌群与系统免疫 肠道菌群通过调控几个关键路径影响系统性免疫反应，包括：肠外T细胞群的扩增，短链脂肪酸的产生，口服免疫耐受和控制炎症反应［7］。

1.2.1 T细胞群的调节 肠道菌群影响肠外T细胞群的扩增和分化。最近的一项研究表明，对系统性免疫具有重要性的正常T细胞亚群的维持有赖于肠道微生物群［7］。肠道微生物群是CD4+T细胞，调节性T细胞，Th1、Th2 T细胞及Th17 T细胞扩增所必需的。被可合成多糖的拟杆菌感染的无菌小鼠，其循环CD4+T细胞的数量更多、Th1细胞比例更高［8］。有研究显示，用梭菌属的菌株感染无菌小鼠后可以通过促进肠道固有层调节性T细胞（Treg）分泌的白细胞介素（IL）-10来提高抗炎信号［9］。但驱动这一调控反应的特定梭菌尚未明确。此外，感染（高菌负荷量）普通拟杆菌的小鼠表现出有偏向的T细胞的分化，Th2表型多于Th1表型，其特点是 IgE、IgG1、IL-4 水平升高，干扰素（IFN）-γ 水平下降［10］。

1.2.2 口服免疫耐受 口服给予某种特定抗原导致免疫系统对于此种抗原不反应的现象称为口服免疫耐受。摄入口服抗原可诱导Th2、Th3 T细胞和CD4+、CD25+调节性细胞扩增［11］。低剂量的抗原致T细胞活性抑制，而高剂量抗原可致T细胞克隆缺失。肠道通透性受损的患者表现为跨肠黏膜的IgE-CD23介导的转运增强和炎症介质水平（如蛋白酶和细胞因子等）的增加，后者进一步影响肠道通透性，这将增加过敏原的释放，进而加剧炎症反应的发生［12］。Cassani等［13］最近发现趋化因子受体-9（CCR9）基因敲除的小鼠存在口服免疫耐受缺陷，而这一缺陷可能通过转导野生型T细胞逆转。Pabst等［14］发现CCR9基因敲除小鼠对卵清蛋白存在口服免疫耐受。关于体内诱导无菌小鼠口服免疫耐受还存在争议，研究表明，肠道微生物群对免疫系统有深远的影响，因此微生物群组成的差异也会影响口服免疫耐受［15］。

1.2.3 短链脂肪酸生成 饮食中所含的能发酵的纤维成分可改变肠道微生物群的构成，如厚壁菌与拟杆菌的比例。此比例的改变直接影响肠道微生物群对膳食纤维的代谢作用，进而增高或降低血液循环中短链脂肪酸（SCFAs）的水平。多项研究证实肠道微生物群介导的各种短链脂肪酸对宿主系统免疫具有重要的作用［16-18］。短链脂肪酸尤其是丁酸，可通过影响免疫细胞的迁移、黏附和细胞因子表达发挥广泛的抗炎作用，以及激活核因子（NF）-κB信号通路促进细胞增殖、活化、凋亡和抑制组蛋白脱乙酰酶。短链脂肪酸直接调节结肠中调节性T细胞池的大小和功能。用丁酸处理的调节性T细胞干预幼稚T细胞可增强Foxp3基因组启动子及保守的非编码区组蛋白H3的乙酰化，这可能是微生物驱动的丁酸调节T细胞分化的可能机制。高水平的丁酸也可能会诱导IL-10的表达，后者会影响Th1细胞、毒性CD8+T细胞和调节性T细胞之间的平衡［19-20］。此外，短链脂肪酸在控制过敏性炎症中也很重要。

1.2.4 系统性炎症反应的调控 结肠炎动物模型疾病的严重程度与肠道微生物群落有关。用化学方法诱导的无菌小鼠结肠炎表现出轻微的结肠炎病理征象，其可随肠道菌群的改善而缓解。这表明，肠道菌群对于调节宿主控制炎症反应的能力是重要的［21-22］。Verdam 等［23］进一步发现，肥胖者肠道细菌多样性下降，拟杆菌/厚壁菌比例失调，而有潜在促炎作用的变形菌数量增加。肠道菌群数量的变化也伴随着粪便钙防卫蛋白和血浆C反应蛋白水平的上升，这表明肥胖者肠道菌群的变化与局部和全身炎症均有关，具有一定的促炎效应。Biagi等［24］发现，通过评估系统性炎症反应和粪便微生物群的相关性，约9%的微生物群与促炎细胞因子如IL-6、IL-8水平的上升相关。目前研究最多的抑制炎症反应的类群为胃肠道的乳酸菌和双歧杆菌属。虽然肠道微生物群在调控肠道黏膜外的系统性免疫反应中的机制尚不明确，但是上述研究表明共生菌可以影响胃肠道以外的宿主免疫力。

2 肠道菌群对肺部健康的作用

2.1 肠道和肺黏膜免疫的启动 在免疫和微生物水平了解肠道与呼吸道之间的关联和协作至关重要。研究表明，进入小鼠鼻腔的液体、颗粒、甚至微生物在短时间内也可以在胃肠道发现，如2.5 μL大小的菌种进入鼻腔后很快可以在胃肠道检测到［25］。因此胃肠道也将暴露于任何可进入呼吸系统的病原体或抗原。这也表明，消化道的黏膜免疫系统可以作为外来抗原和微生物初始传感器。不论是宿主基因的改变还是微生物群落的变化，打破肠道菌群稳态都可能对系统（如肺）免疫反应产生较大影响。

2.2 变态反应与哮喘 Th2 T细胞分泌IL-4、IL-5、IL-9、IL-13等细胞因子，而变态反应常与Th2 T细胞反应异常相关［7］。已有流行病学调查和实验证据支持肠道免疫反应的变化可直接导致肺部变应性疾病的发生［22，26-27］。Noverr等［28-29］报道抗生素治疗的小鼠同时给予单一口服剂量的白色念珠菌，肠道菌群组成改变，以气溶胶为抗原感染的小鼠肺内产生了更强的CD4细胞介导的炎症反应。胃肠道菌群的改变可能促进了以呼吸道变态反应为主的免疫反应，Th17和Th9细胞在变态反应或哮喘的发病中发挥了重要的作用［30］。肠道微生物群落的变化也与血清IL-17A水平增加有关，也可能参与了变态反应和哮喘发生。

2.3 肺部感染性疾病 肠道菌群在流感病毒等呼吸道病毒感染的免疫调节中扮演重要角色。Ichinohe等［21］一项研究表明，在病毒感染的实验小鼠体内，肠道微生物群直接影响病毒特异性CD4和CD8 T细胞亚群；应用不同抗生素治疗小鼠显示，对新霉素敏感的共生微生物与肺感染流感病毒后产生的保护性免疫反应相关。此外，在肺或其末端组织注射Toll样受体（TLR）配体均可缓解接受抗生素治疗小鼠的免疫损伤。此外，完整的胃肠道微生物群是促炎趋化因子pro-IL-1β、pro-IL-18等表达所必需的，这些促炎因子有利于流感病毒的清除［31］。肠道菌群的微生物成分对病毒性肺炎时免疫反应的启动和调节至关重要。肠道菌群对细菌感染时免疫反应的启动和调节同样重要。Schuijt等［32］将C57BL/6小鼠的肠道菌群清除，随后通过滴鼻使小鼠感染肺炎链球菌，然后进行活体粪便菌群移植（faecal microbiota transplantation，FMT）实验，与对照组相比，肠道菌群清除组小鼠的细菌播散、炎症反应、器官损害和死亡均有增加；经FMT干预，肺部细菌计数、肿瘤坏死因子（TNF）-α和IL-10水平在感染肺炎球菌6 h后正常化，说明来源于肠道菌群清除组小鼠的肺泡巨噬细胞吞噬肺炎链球菌的能力下降，而肠道菌群在肺炎球菌性肺炎宿主中是一种保护介质。

2.4 肠源性脓毒症和急性呼吸窘迫综合征（ARDS） 肠源性脓毒症是指肠源性促炎微生物和非微生物因子诱导或增强了系统性炎症反应综合征（SIRS）、ARDS或多器官功能障碍综合征（MODS）的过程。有研究阐述了关于肠源性脓毒症导致 SIRS、ARDS 或 MODS 的机制［33］。其中“消化道淋巴结”理论是指位于肠道黏膜下层或肠系膜淋巴结的巨噬细胞和其他免疫细胞足以摄取大多数转位的细菌，但一些幸存的细菌、细胞壁碎片或蛋白质组件在肠道产生细胞因子和趋化因子，沿着肠系膜淋巴管到达乳糜池。随后这些因子通过胸导管从锁骨下静脉进入体循环，再进入肺循环导致不可控制的肺泡巨噬细胞的活化，最终导致急性肺损伤或ARDS，继而MODS［33］。创伤出血性休克或烧伤引起的内毒素血症实验模型均支持这一理论［34-36］。另一个理论是“肠道相互作用”理论［37］。这一理论假设肠道上皮细胞、免疫组织和内生肠道微生物三者之间相互协作，正常状态下三者维持正常的相互作用，也促进肠内外组织的相互作用。但在危重患者，这些高度相互关联的系统失衡，导致了系统性疾病的发生进展，尤其是SIRS、ARDS、MODS。肠源性脓毒症与ARDS之间的调控机制有待探讨。

2.5 慢性阻塞性肺疾病（COPD） COPD发病率和病死率均较高，患者肺部微生物群也发生改变。作为肠道微生物群主要成员的革兰阴性杆菌，也是COPD患者肺部微生物群的主要成员［38-39］。这些细菌可耐受烟雾刺激，可能导致COPD急性加重。吸烟诱导的肠道菌群的改变可能会加重COPD症状，但目前还没有关于吸烟对呼吸道或肠道菌群影响的确切结论。

2.6 肺结核 抗生素引起的肠道菌群变化会增加宿主肠道感染的易感性，同样肠道微生物也将影响结核病的易感性。两个实验性结核病动物模型研究，分别在结核分枝杆菌感染前后使用广谱抗生素进行处理，结果发现，无论在结核杆菌感染前还是感染后，使用抗生素破坏肠道菌群都会显著增加肺部结核杆菌的细菌负载量，并促进其向肝脏和脾脏的传染；其中调节性T细胞计数升高，CD4+T细胞下降，当将正常小鼠的粪便移植给抗生素处理的动物重建其肠道菌群后，可明显降低结核分枝杆菌感染的严重性，并阻止疾病的传染［40］。这一发现意味着肠道微生物群的改变可能导致结核病进展。鉴于该研究中发现的肠道微生物与结核分枝杆菌感染之间的关系，通过干预和调节肠道菌群的平衡将是未来治疗疾病的新方向。进一步了解肠道菌群如何调节结核病的发病过程，将为结核病的治疗提供新的干预手段。

3 肠道菌群预防肺部相关感染性疾病的作用

益生菌在各种疾病的治疗及机体健康维持方面的作用已经成为研究热点。目前，益生菌已经用于治疗腹泻、腹胀、腹部痛性痉挛、阴道酵母菌感染、尿路感染及炎症性肠病（IBD）等疾病。有研究评估了益生菌在治疗结肠癌、皮肤感染、肠道易激综合征（IBS）、肝病、鼻炎/鼻窦炎和肺疾病中的作用，其可调节肠道菌群，提高肠道免疫力，改善机体抵抗感染的能力［41-42］。

益生菌在维持和调节肺免疫防御中有着积极的作用。用加热灭活的加氏乳杆菌喂养的小鼠，肺部细胞因子和免疫分子（IFN-γ、IL-2rb、IL-12a、IL-12rb1、perforin 1、TNF、Klrk 1、CD247）mRNA表达明显增加，表明乳酸杆菌可以刺激小鼠呼吸系统的免疫反应，并通过增加炎症信号来增强宿主对呼吸道感染的防御功能［43］。

鼠李糖乳杆菌作为益生菌之一，能激活免疫反应，从而增加抗感染的能力。其不仅能够减轻肠道伤寒沙门菌的感染，而且也可对抗呼吸道肺炎链球菌感染。益生菌治疗可降低肺部肺炎链球菌负荷量，避免病原菌的血液传播，并升高支气管肺泡灌洗液（BAL）中 IFN-γ、IL-6、IL-4和 IL-10水平，从而增加抵抗感染的能力，促进疾病的恢复［44］。

4 小结

近些年来肠道微生物群对人体免疫功能影响的研究已经取得了显著的进展，并已经开始了解胃肠道微生物群对肺部免疫的影响，肺部微生物群也可能在肺的免疫调节中具有重要价值，从而对流感、肺炎、COPD、变态反应和哮喘等呼吸系统疾病产生影响，但是在发病机制及相互作用等方面仍有许多问题有待解决。

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（2017-03-22收稿 2017-04-18修回）

（本文编辑 李国琪）

The new progress of intestinal microbiome and lung diseases

YU Hong-zhi,WU Qi△
Division of Pulmonary Medicine,Tianjin Haihe Hospital,Tianjin Institute of Respiratory Disease,Tianjin 300350,China△

E-mail:wq572004@163.com

Intestinal microflora is a general term for microbial communities that reside in the human intestine.In recent years,the research on diseases related to intestinal microbiota has developed rapidly.It is found that intestinal microbiota is closely related to digestive tract diseases,metabolic diseases,immune diseases,mental diseases,and lung diseases.Intestinal dysbacteriosis,mucosal barrier damaging and local immune dysfunction may be involved in a variety of disease processes.In addition,respiratory diseases such as asthma and pneumonia seriously affect human health.The intestinal microbiota is crucial in regulating immune response of lung to pathological mechanism of diseases including asthma,pneumonia and pulmonary tuberculosis.Therefore,it may be a new direction for the treatment of lung diseases by understanding intestinal microbiota in lung diseases,and identifying,describing and manipulating immunity network of pulmonary disease.

enterobacteriaceae;lung diseases;infection;immunity;intestinal microbiota;review

R563，R378

：A

10.11958/20170373

天津市海河医院呼吸科，天津市呼吸疾病研究所（邮编300350）

于洪志（1978），男，硕士，副主任医师，主要从事呼吸危重症及感染性疾病的相关研究

△通讯作者 E-mail:wq572004@163.com