RACK1及其信号通路的研究进展

代 静 ， 张林波 ， 张培军 ， 茆安婷 ， 尹玉伟 ， 郭曦尧 ， 李月红

(1.吉林农业大学 ， 吉林 长春 130118 ； 2.吉林省卫生监测检验中心 ， 吉林 长春 130118)

RACK1全称为活化的蛋白激酶C1受体(Receptor of activated protein kinase C1)，分子量大约为36 kDa，其蛋白分子结构中含有7个WD40的重复序列，即WD1—WD7。WD重复通常由44-60个氨基酸组成，是一类非常保守的结构，存在于原核和所有的真核生物中[1]。其与G蛋白β亚单位约有42%氨基酸相同，具有一定的同源性。在1991年首次发现，因其作为蛋白激酶C的细胞内受体而被命名[2]。RACK1 是一种多功能支架蛋白，介导多条胞内信号转导，调控细胞增殖、凋亡、迁移、转录和蛋白合成等过程。 RACK1在脊椎动物先天免疫中扮演着重要的角色。

1 RACK1的结构

RACK1是一个高度保守的核糖体蛋白，在动物和植物中均有发现。植物中第一个被发现的RACK1同源基因是烟草BY-2悬浮细胞的生长素诱导基因arcA[3]。RACK1最初是在鸡的肝文库和人类淋巴母细胞系中克隆出来[4]。RACK1是 G 蛋白 β 亚基的同族体，是一种胞浆内游离的支架蛋白，其结构上，它是色氨酸-精氨酸重复序列(WD repeats)超家族的一员，有7个WD重复序列，每一个重复序列由4个反向平行的β-折叠构成从而形成螺旋桨的一叶，介导不同结构的多种蛋白质相互作用，在多种信号转导中发挥作用(见封三彩版图1)。猪的RACK1是最早被报道的[5-6]，随后研究RACK1的特点，确定了小鼠RACK1有14 kb，含有8个外显子和7个内含子。人的RACK1位于5号染色体，含有8个外显子和7个内含子，大小为7 kb(见封三彩版图2)。

图1 RACK1的结构

图2 哺乳动物RACK1启动子的生物信息学分析[6]

2 RACK1的信号通路

RACKl作为支架蛋白，能同时与多个激酶、受体和病毒相互作用，包括PKC及其亚基、Src激酶家族，IGF-1受体、VEGF受体，I型IFN受体、HPV病毒等[8]，并且参与了多种信号通路的信号转导，如Src信号通路、PKC信号通路、MAPK信号通路等[9]，进而在细胞的生长、迁移、凋亡等过程发挥着重要的作用(见封三彩版图3)。

图3 RACK1参与的信号通路[10]

RACKl最早被报道为PKCβII的受体，其名字也是由RACKl与PKC的结合而命名。PKCβII的C2结构域是第一个被发现能够和RACKl相互作用的蛋白结构域[11]，参与信号转导通路，调节细胞生长、死亡和胁迫反应。M.M.Rodriguez等[12]发现，RACKl可作为PKCβII的运输蛋白，使该激酶转运到特定的位点去活化下游的底物。Pass J M[13]发现，RACK1至少介导PKC两种亚型的关系，PKCε亚型和PKCβII型，促进小鼠心脏表型的发生。RACKl不但可以与PKC相互作用，还可以与酪氨酸激酶等相互作用。Src激酶参与多条信号通路，是肿瘤细胞迁移的关键。在结肠癌形成过程中，V Mamidipudi[14]研究表明，RACK1 可以在细胞周期中的 G(1)期以及各有丝分裂调定点处抑制 Src的活性，进而抑制了Src介导的磷酸化，同时使 CDK1-cyclin B 复合体的活性得以保持，从而阻止细胞周期的进程，以发挥抑制癌细胞形成与增殖的作用。R.Peng[15]等通过siRNA使RACK1基因下调，明显降低了Src/Akt信号通路活性，抑制人胶质瘤U87和CHG-5细胞增殖侵袭。表明RACK1是胶质瘤治疗的新靶点。最近在多药耐药乳腺癌细胞研究表明，RACK1作为支架蛋白有助于P-糖蛋白与Anxa2和Src结合。P-糖蛋白是一种多药外转运蛋白，它能提高耐药细胞的侵袭能力。研究表明，RACK1调节P-糖蛋白活性从而促进阿霉素诱导的P-糖蛋白介导的Anxa2 和Erk1/2的磷酸化[16]。

3 RACK1在癌症与免疫系统的最新研究

最近研究发现，RACK1在多种肿瘤症中都有表达，并与这些肿瘤的发生和转移密切相关。Campagne C等[17]敲除RACK1后在小鼠B16减少黑素瘤细胞侵袭和诱导细胞分化。杜凯丽[18]通过CCK-8法绘制的细胞生长曲线可以看出，沉默RACK1基因会抑制肺腺癌A549细胞的增殖和迁移，诱导其凋亡，使VEGF、原癌基因、细胞周期蛋白D1的表达下降。熊志娟[19]的研究阐明，RACK1 表达下调参与了胃黏膜癌变过程，Hp 感染后在胃黏膜早期病变可上调 RACK1 表达。曹汐汐[20]的研究通过脂质法转染空载质粒得出RACK1高表达，人乳腺癌细胞的细胞周期相关蛋白Cyclin D1和Cyclin D3的表达也明显上升,而p2的表达明显下降。表明RACK1可通过调节PI3K/Akt信号通路的活性及细胞周期相关蛋白,参与调控人乳腺癌细胞的增殖。STAT3是公认的癌基因，王莉静[21]研究中 RACK1能作为IFN-α的构架蛋白转导信号通路，促进IFN-α引起的STAT3酪氨酸及丝氨酸位点的活化，并在IFN-α剌激下促进ERK和STAT3的相互作用，进而促进STAT3丝氨酸的磷酸化。王庆阳[22]敲除小鼠中的RACK1基因，骨髓中造血细胞前体细胞，T细胞，B细胞和髓样细胞均减少，发现小鼠对 LPS 或 Poly I:C 刺激产生的免疫反应增强，表现为死亡率增高。初步证实RACK1 在小鼠体内能够抑制过强先天免疫反应。丘桂华[23]在小鼠T细胞中敲除了RACK1，CD8T细胞，CD4T细胞也有一定幅度的减少。RACK1的缺失会导致自噬标志蛋白LC3B II蛋白水平的下降，伴有促凋亡Bcl2家族成员Bim蛋白水平升高。Erica Buoso等[24]研究兴奋剂诺龙和雄激素受体(AR)与p,p′DDT和它的主要代谢产物p,p′DDE对RACK1表达与先天免疫反应。结果表明，诺龙诱导RACK1的转录活性和蛋白表达的增加与剂量正相关，增加了LPS诱导的THP-1细胞中IL-8、TNF-α的表达。相反 RACK1与内分泌干扰物相关，是内分泌与免疫系统之间的桥梁

4 结语

RACK1在人、小鼠等研究较多，最主要是癌症方面。RACK1复杂的结构，在组织中广泛表达，参与多种信号通路，在免疫中也起着重要的作用。研究RACK1在免疫中所产生的影响，将会降低疾病的发生，为疾病的防控提供理论依据。

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