鱼类脂联素及其受体研究进展与展望

秦超彬，卢荣华，杨 峰，杨丽萍，闫 潇，聂国兴

( 河南师范大学 水产学院，河南省水产动物养殖工程技术研究中心，河南 新乡 453007 )

鱼类脂联素及其受体研究进展与展望

秦超彬，卢荣华，杨 峰，杨丽萍，闫 潇，聂国兴

( 河南师范大学 水产学院，河南省水产动物养殖工程技术研究中心，河南 新乡 453007 )

鱼类；脂联素；脂联素受体；研究进展

过去认为，脂肪组织只是能量贮存的“仓库”，在营养充足的情况下，过剩的能量以甘油三酯等形式贮存于脂肪组织中。然而，近年来研究发现，脂肪组织还能够分泌内分泌因子，参与机体多种生理过程，包括调节能量代谢与平衡、参与免疫反应和炎症反应等。因此，目前一致认为，脂肪组织还是一个功能活跃的内分泌器官[1-3]。由脂肪组织或脂肪细胞合成和分泌，持续释放到血液循环系统的蛋白质类内分泌因子，统称为脂肪因子或脂肪细胞因子。

脂联素是参与机体能量代谢和维持能量平衡的重要脂肪细胞因子之一，以前又被称为30 ku脂肪细胞补体相关蛋白、AdipoQ、28 ku凝胶结合蛋白和脂肪中表达最高的基因转录本1，由四个不同的研究团体于1995—1996年分别独立发现[4-7]。1999年，Arita等[8]将该基因编码的蛋白产物命名为脂联素。研究表明，绝大多数脂肪细胞因子在血浆中的含量，与机体内总脂肪的含量以及脂肪细胞的大小呈正比，即与肥胖呈正相关[9]；而脂联素是迄今为止发现的唯一与肥胖呈负相关的脂肪细胞因子[10]。研究发现，哺乳动物的脂联素具有促进脂肪酸氧化[11-13]，改善胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性的作用[14-16]，能促进胰岛素靶器官(如肝脏和肌肉等)摄取和利用葡萄糖[13,17-18]。

鱼类主要以蛋白质为能量来源，对糖类的利用能力相对较低。在精养模式下，为节约成本，饲料中糖类和脂质的添加量往往较高，强饲投喂下易导致肝脏脂质蓄积、代谢紊乱、免疫力降低。脂联素在脂质和糖代谢中的作用，为提高鱼类对糖类的利用并避免肝脏脂质的蓄积提供了新的思路。笔者综述了脂联素及其受体在鱼类中的研究现状，比较了其在鱼类和哺乳动物中的异同，为进一步研究提供参考。

1 鱼类脂联素基因研究进展

哺乳动物的脂联素前体由240～247个氨基酸组成，包括4个结构域：氨基端信号肽、短的可变区、胶原样结构域和羧基端球状结构域[19]。其中短的可变区在不同物种中的保守程度很低，胶原样结构域由22个Gly-X-Y(X、Y为任意氨基酸)重复序列构成，羧基端球状结构域与补体蛋白C1q高度同源[19]。脂联素合成后经一系列翻译后修饰，最终在血液循环中以两种形式存在。一种是以其羧基端结构域的形式，即球状脂联素[11]；另一种为剪除信号肽后的全长形式，即全长脂联素。全长脂联素能通过其胶原样结构域形成同源多聚体，如三聚体、六聚体以及由12～18个脂联素单体形成的高分子量多聚体等[20]。

2008年，Nishio等[21]首次报道了斑马鱼(Daniorerio)的脂联素基因。斑马鱼有两种不同的脂联素基因，分别为A型脂联素基因和B型脂联素基因，这可能是斑马鱼基因组复制的结果。这两个基因所编码的蛋白质在胶原样结构域和球状结构域中分别有63.8%和53.4%的同源性。但遗憾的是，他们并未获得这两个脂联素的cDNA全长序列，只报道了其部分cDNA片段序列。其中，A型脂联素片段长660 bp(GenBank ID: EU139313)，B型脂联素片段长600 bp(GenBank ID: EU139314)。利用这些片段序列可以在NCBI数据库中检索到它们各自的mRNA序列， GenBank ID分别为EH452086和NM_001045425.2，分别编码263和275个氨基酸。2011年，Kondo等[22]测定了虹鳟(Oncorhynchusmykiss)的脂肪组织表达序列标签，获得了脂联素的全长cDNA序列(GenBank ID:AB604654)。该序列编码296个氨基酸，与斑马鱼B型脂联素高度同源。

目前，已报道脂联素基因的鱼类只有斑马鱼和虹鳟。Nishio等[21]检索NCBI数据库，还发现了黑头软口鲦(Pimephalespromelas)和大西洋鲑(Salmosalar)脂联素基因的表达序列标签，GenBank ID分别为EG776985.1和DT341948.1，它们分别与斑马鱼的A型脂联素和B型脂联素基因同源。但是，在公布的其他鱼类基因组数据库中检索不到脂联素基因的序列，这些鱼类包括尼罗罗非鱼(Oreochromisniloticus)、红鳍东方鲀(Fugurubripes)、青鳉(Oryziaslatipes)、三刺鱼(Gasterosteusaculeatus)、黑青斑河鲀(Tetraodonnigroviridis)等。

2 鱼类脂联素受体的基因及结构研究进展

Yamauchi等[12]用表达克隆的方法，首先在人和小鼠中发现了脂联素的受体基因。脂联素的生物学效应由脂联素一型受体和脂联素二型受体介导。小鼠这两个受体的氨基酸组成具有66.7%的同源性[12]，分别由375和386个氨基酸组成。据预测，脂联素的这两个受体为7次跨膜受体，其氨基端位于细胞膜内，而羧基端位于细胞膜外，这与经典的G蛋白耦联受体在细胞膜上的方向刚好相反[12]。最近，Tanabe等[23]报道了人类脂联素受体的晶体结构。人类脂联素一型和二型受体的晶体结构基本一致，均由氨基端胞外区、短的胞内螺旋、7次跨膜区和羧基端胞外区构成，其中7次跨膜区由3个胞内环和3个胞外环连接，从细胞外可以观察到这7个跨膜螺旋以顺时针的方式排列。

Nishio等[21]用生物信息学方法克隆得到了斑马鱼脂联素受体的部分cDNA序列。研究发现，斑马鱼有3种脂联素受体基因，分别为脂联素一型受体A亚型、脂联素一型受体B亚型和脂联素二型受体，即脂联素一型受体有两个亚型。尽管鱼类的脂联素基因序列资源急缺，但已公开的其受体基因的鱼类物种较多，只是文献报道和相关研究较少。2014年，笔者报道了斜带石斑鱼(Epinepheluscoioides)的脂联素受体。斜带石斑鱼的脂联素一型和二型受体分别由376和375个氨基酸组成，氨基酸序列的同源性为66.7%[24]。它们均由氨基端胞内可变区、氨基端胞内保守区、细菌溶血素Ⅲ区和羧基端胞外区组成，其中细菌溶血素Ⅲ编码7次跨膜螺旋，对于稳定脂联素受体的跨膜结构具有重要功能。人类的脂联素晶体结构报道后，通过对比笔者发现这4个区域分别对应于人类脂联素受体的氨基端胞外区、短的胞内螺旋、7次跨膜区和羧基端胞外区。在羧基端胞外区，斜带石斑鱼与小鼠的脂联素一型受体的氨基酸序列完全一致(同源性100%)，而在该区域两者的脂联素二型受体的同源性为69.6%。

总体上，脂联素受体在进化过程中极为保守，尤其是脂联素一型受体。鱼类与哺乳类脂联素一型受体的氨基酸序列同源性在80%以上，而脂联素二型受体则相对较低，在70%以上。脂联素一型受体的羧基端胞外区极度保守，鱼类和哺乳类该区域的氨基酸序列几乎完全一致。该区域是配体结合区域，这说明脂联素一型受体在与配体结合的方式上，甚至介导的生物学效应在物种间也更为趋于一致。这为研究脂联素一型受体的生理功能，采用异源脂联素提供了便利和理论依据。尽管在尼罗罗非鱼、红鳍东方鲀、青鳉、三刺鱼、黑青斑河鲀等鱼类的基因组中，似乎缺少脂联素基因，但在NCBI数据库中却陆续公布了这些物种的脂联素受体基因。推测脂联素受体可能通过与脂联素外的其他配体结合来介导下游信号通路。事实上，C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白9就是这种潜在的配体。它与脂联素同属于C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白家族。该家族目前至少有16个蛋白质一级结构极为相似的成员，均由氨基端信号肽、短的可变区、胶原样结构域和羧基端球状结构域组成[19,25-26]。该家族成员中，C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白9与脂联素的同源性最高，几乎只在脂肪组织中大量表达和分泌[27]。目前已有的研究表明，C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白9能与脂联素形成异源三聚体[27]，在脂联素一型受体基因被敲除后，会抑制C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白9通过腺苷酸活化蛋白激酶信号通路介导的某些生物学效应(如诱导血管松弛等)[28]。还有研究发现，脂联素一型受体在C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白9诱导心肌细胞摄取葡萄糖的过程中发挥重要作用[29]。但是，鱼类的C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白9是否为脂联素受体的内源性配体，尚待进一步研究。

3 鱼类脂联素的组织表达模式完全不同于哺乳动物

在哺乳动物中，如人类[6]、小鼠[4-5]、猪[30-32]和牛[33]等，脂联素的mRNA主要在脂肪组织中大量表达，而在其他组织中则没有表达或仅有极低的表达量。鱼类脂联素的组织表达模式与哺乳动物完全不同。虹鳟的脂联素在肌肉(红肌、白肌)中的表达量最高，而在其他组织(包括脂肪)中的表达丰度较低[34]。因此，Sanchez-Gurmaches等[34]认为，在肌肉大量表达可能是鱼类脂联素的组织表达特性，但尚不确定的是，可否认为脂联素在鱼类中是一种肌肉细胞因子。然而，Han等[35]认为，脂联素在虹鳟肌肉中大量表达，可能是由肌间脂肪细胞分泌产生。他通过免疫组织化学证明脂联素和另一个脂肪特异性蛋白(心脏型脂肪酸结合蛋白)在肌肉组织中表达位置在肌肉细胞外，而非肌肉细胞中[35]。但这无法解释脂联素在虹鳟的脂肪细胞中表达量很低的原因。对斑马鱼的研究表明，A型脂联素 mRNA仅在肾脏中表达，而B型脂联素 mRNA则主要在脑和肝脏中表达，在脂肪和肌肉中表达量较低[21]。但是，同上述结果相矛盾的是，Imrie等[36]发现脂联素在斑马鱼内脏脂肪组织中表达水平高于肝脏。因此，在哺乳动物中被列为脂肪细胞因子的脂联素，在鱼类中它与脂肪组织或脂肪细胞有何关系，尚需进一步明晰。

4 鱼类脂联素受体的组织表达模式具有广泛性和物种特异性

脂联素一型和二型受体在小鼠的多个组织中均有表达，包括脑、心脏、肾脏、肝脏、肺、骨骼肌、脾脏和睾丸等。但是，脂联素一型受体在骨骼肌中的表达丰度最高，而脂联素二型受体则主要在肝脏中表达[12]。同此结果类似的是，鱼类脂联素受体也几乎在所有组织中均有表达。如这两个受体在斑马鱼脑、眼、肾脏、脂肪组织、肌肉、肠道、肝脏、卵巢、脾脏和心脏中均有表达[21]。在虹鳟的肌肉、脾脏、心脏、脂肪组织、肝脏、性腺、肠道和幽门盲囊中都能检测到这两个受体的mRNA表达[34]。笔者在斜带石斑鱼中也发现，脂联素的这两个受体的mRNA广泛表达于所检测18个组织，包括端脑、间脑、小脑、延脑、下丘脑、脑垂体、脊髓、胸腺、肾脏、头肾、肝脏、心脏、胃、卵巢、脾脏、肠道、脂肪组织和肌肉[24]。但同哺乳动物相比，鱼类脂联素受体的表达又有其特殊性和物种特异性。虹鳟的脂联素一型受体在红肌和白肌中表达量最高，脂联素二型受体在脾脏和心脏中表达量最高。斜带石斑鱼脂联素一型受体在脑区和肾脏中的表达水平最高，而脂联素二型受体则在卵巢中最高；脂联素一型受体在中枢神经系统和脑垂体中mRNA表达水平高于脂联素二型受体，而在外周组织中则低于脂联素二型受体。研究发现，斑马鱼中脂联素受体的组织表达模式几乎相同。上述研究表明，脂联素受体在哺乳动物和鱼类中的组织表达模式，既有相同之处，即脂联素受体广泛表达于多个组织；又各具特点，即脂联素受体的最高表达量具有物种组织特异性。鱼类脂联素受体组织表达模式不同，暗示在不同鱼类中脂联素的生理功能或许有较大差异。

5 鱼类脂联素及其受体的生物学功能研究进展

5.1 鱼类脂联素及其受体表达的营养调控

机体通过改变脂联素及其受体的表达水平以适应食物供给的变化。研究表明，饥饿48 h后小鼠肝脏和骨骼肌中脂联素的两种受体mRNA表达水平升高，恢复投喂后又恢复到正常水平；肥胖小鼠肝脏和骨骼肌中脂联素的两种受体mRNA表达水平显著高于正常小鼠[37]。但是，饥饿48 h对人体血浆中脂联素的水平没有影响[38]。

对鱼类的研究表明，饥饿会明显改变鱼体脂联素的表达，总体呈下降趋势。如饥饿96 h后斑马鱼肾脏中B型脂联素的mRNA表达水平降低[21]。同样，限制摄食31 d后(每周投喂一次)虹鳟肌肉中脂联素的表达水平下降[39]。饥饿32 d后恢复饱食投喂，大西洋鲑肌肉中脂联素mRNA的表达水平明显升高[40]。然而，不同的饥饿时间对虹鳟不同组织中脂联素mRNA表达的影响存在较大差异。饥饿15 d时，虹鳟白肌中脂联素的表达水平降低，而脂肪中的表达水平则升高，红肌没有变化；饥饿达25 d时，这三种组织中脂联素的表达水平都没有明显变化；但当饥饿时间延长到35 d时，白肌和红肌中脂联素的表达水平降低，脂肪脂联素的水平却升高[34]。由于脂联素在鱼体多个组织中的表达量较高，某一组织中脂联素mRNA的表达难以反映出饥饿对鱼体中总体脂联素的影响，尚需进一步检测饥饿对鱼体血浆中脂联素水平的影响。

饥饿也影响鱼体脂联素受体的表达。斑马鱼饥饿96 h后，肝脏脂联素一型受体的mRNA表达水平显著上升，而脂联素二型受体则没有发生变化[21]。研究也表明，饥饿能够促进虹鳟肌肉中脂联素一型和二型受体的mRNA表达，但对脂肪组织中脂联素受体的表达无影响[34]。斜带石斑鱼饥饿7 d后，下丘脑和肝脏中脂联素受体的mRNA表达水平不变，而肌肉和脂肪组织中脂联素一型和二型受体的表达水平却上升，重新投喂后则下降[24]。总体上，同哺乳动物相似，饥饿下鱼体内脂联素受体的mRNA表达活动加强，只不过不同鱼类这种效应发生的组织器官有所不同。

与正常斑马鱼相比，过度肥胖的斑马鱼模型中，除了脂联素二型受体外，脂联素及其受体表达水平明显升高[41]。Hu等[42]通过转录组测序和荧光定量PCR，分别比较了体脂含量高[(11.27±0.31)%]和体脂含量低[(4.20±0.31)%]的虹鳟肝脏中脂联素基因表达水平，发现前者肝脏中脂联素表达水平升高。与这些研究结果相似，Rekha等[43]发现由硫代乙酰胺诱导野生斑马鱼产生脂肪性肝炎后，肝脏中脂联素的表达水平显著升高。由此可见，脂联素及其受体可能在鱼类脂肪肝的产生过程中发挥重要作用，同时也可作为评价鱼类肝脏健康情况的潜在分子标志物。

5.2 脂联素及其受体与鱼类能量代谢

脂联素对哺乳动物能量代谢调控的研究很多。在小鼠肌肉中，全长脂联素和球状脂联素能激活腺苷酸活化蛋白激酶信号通路，促进乙酰辅酶A羧化酶的磷酸化和脂肪酸的氧化，提高摄取葡萄糖的水平和乳酸的产生；而在肝脏中，只有全长脂联素能激活腺苷酸活化蛋白激酶信号通路，促进乙酰辅酶A羧化酶的磷酸化，抑制糖质新生相关酶的mRNA表达[13]。脂联素受体介导了这些生物学效应。脂联素通过一型受体激活腺苷酸活化蛋白激酶信号通路，与二型受体结合激活过氧化物酶体增殖物激活受体α配体的活性，提高其转录表达水平，从而促进脂肪酸的氧化，增加能量消耗[12,44]。Yoon等[45]还发现，在小鼠骨骼肌中脂联素通过与其受体结合后，级联激活腺苷酸活化蛋白激酶、p38分裂原激活蛋白激酶和过氧化物酶增殖体激活受体α等信号通路，促进后者一系列靶基因的表达，包括乙酰辅酶A氧化酶、肉毒碱棕榈酰转移酶1和脂肪酸结合蛋白3等，增强骨骼肌的脂肪酸氧化作用。在脂肪组织中，脂联素能促进前体脂肪细胞分化为脂肪细胞，提高葡萄糖转运蛋白4的表达水平并使之聚集于细胞膜上，从而促进脂肪组织对葡萄糖的摄取[46]。脂联素在能量代谢中的这些重要作用，提高了机体对胰岛素的敏感性，促进了胰岛素靶组织器官对葡萄糖的摄取和利用[11,15,47]。脂联素或其受体基因的表达受到抑制后，机体对胰岛素不敏感，表现为胰岛素抵抗[48-50]。脂联素还通过激活丝氨酸/苏氨酸激酶(Akt)信号通路，促进骨骼肌细胞的分化[51]，促进心肌细胞对葡萄糖和脂肪酸的摄取和利用[52]。

鱼类体内胰岛素水平的变化影响脂联素受体的表达。给虹鳟注射胰岛素后，白肌中脂联素一型受体的表达水平升高，而脂肪和红肌中该受体的表达水平下降，脂肪组织脂联素二型受体的表达水平也下降。这表明脂联素可能通过不同的作用机制调节肌肉和脂肪能量代谢过程[34]。目前，尚未有鱼类脂联素重组蛋白制备的相关文献报道。脂联素受体的胞外配体结合区域高度保守，因此研究鱼类脂联素功能时，通常采用人类或小鼠的脂联素重组蛋白。如Sanchez-Gurmaches等[34]用人类的重组脂联素刺激虹鳟肌细胞后，发现丝氨酸/苏氨酸激酶的磷酸化水平升高，而p44/42分裂原激活蛋白激酶的磷酸化水平则没有变化；人类脂联素还能够促进虹鳟肌细胞脂肪酸的氧化，但对葡萄糖摄取率则没有影响；人类脂联素还能抑制肌细胞脂蛋白脂肪酶和激素敏感性脂肪酶mRNA的表达。

6 展 望

鱼类对葡萄糖的耐受性较差，即在糖负荷过高时，鱼类高血糖状态持续时间较长，与此同时，体内的胰岛素水平也通常维持在较高水平，这说明鱼类可能是“非胰岛素依赖性的糖尿病患者”[53]。脂联素是一种调节哺乳类能量代谢的关键脂肪细胞因子，具有改善机体对胰岛素的敏感性和抗糖尿病的重要作用。研究脂联素及其受体在鱼类肝脏和肌肉中对糖类和脂质代谢的作用，有利于进一步明晰鱼类代谢平衡的内分泌调节机理，有望为生产实践中提高鱼类对糖类和脂质的利用率，降低蛋白需求量，有效缓解鱼类对鱼粉的过度依赖，降低生产成本等提供理论依据。然而，在虹鳟的前期研究中采用的是人类脂联素重组蛋白。鱼类与人类脂联素的氨基酸序列差异较大，这种异源重组蛋白能否反映出脂联素在鱼体中的真实作用以及具体的作用机制尚有待进一步验证。鱼类不同胰岛素靶器官(如肝脏、肌肉和脂肪组织)中，脂联素是如何调节其对葡萄糖的摄取？相对而言，不同食性鱼类对糖类的利用能力不同，这种差异是否与调节机体能量代谢的关键脂肪细胞因子脂联素有关？这些问题仍需大量的研究。

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ProgressesandProspectsonAdiponectinandAdipoRsinFish

QIN Chaobin,LU Ronghua, YANG Feng, YANG Liping, YAN Xiao, NIE Guoxing

( College of Fisheries, Engineering Technology Research Center of Henan Province for Aquatic Animal Cultivation，Henan Normal University, Xinxiang 453007, China )

fish; adiponectin; adiponectin receptor; research progresse

10.16378/j.cnki.1003-1111.2017.06.023

S917.4

C

1003-1111(2017)06-0818-07

2017-01-12；

2017-05-11.

国家自然科学基金资助项目(31372545, 31402311)；河南省高校科技创新团队支持计划项目(14IRTSTHN013)；河南省科技攻关重点项目(152102110083)；河南省高等学校重点科研项目(15A240003,16A240004)；河南师范大学博士启动课题项目(qd14177).

秦超彬(1985—)，男，博士；研究方向：鱼类内分泌因子与糖代谢. E-mail: qinchao88639501@163.com.通讯作者：聂国兴(1971—)，男，教授；研究方向：鱼类葡萄糖转运与糖代谢. E-mail：niegx@htu.cn.