高分子材料对药物晶型的影响的研究进展

邵莹华，施湘君

（浙江工业大学长三角绿色制药协同创新中心，浙江杭州310014）

高分子材料对药物晶型的影响的研究进展

邵莹华，施湘君*

（浙江工业大学长三角绿色制药协同创新中心，浙江杭州310014）

药物晶型的不同，会影响药物的溶解度、溶出度、稳定性以及生物利用度等。改变药物晶型的方法一般有溶剂结晶,高分子材料诱导结晶，温度等。高分子材料的诱导为药物晶型的改变提供了一种新的思路和手段。综述了高分子材料对药物晶型的影响及特点。

多晶型；高分子材料；物化性质

0 前言

随着医药化工行业的迅速发展，对药物的研究不单单局限于新药的发现，药物的晶型越来越受到人们的关注。分子结构相同但晶型不同时，可能具有不同的生物利用度、溶解度、溶解速率、化学物理稳定性、熔点、颜色、可滤性、密度和流动性。

药物晶型的变化受多种因素影响，如温度、过饱和度、冷却速率、压力、添加物、机械研磨等。迄今，众多学者致力于对这些因素的控制研究，并取得了重大进展。在20世纪60年代，科学家首次预测了药物阿司匹林存在第二种晶型Form II[1]，在进行生物实验后，结果表明服用II晶型的阿司匹林后的血药浓度比I型高70%[2]。可见，药物多晶型对生物利用度的影响在60年代就引起了人们的重视。到2005年，Vishweshwar等人[3]通过X-单晶衍射证实了晶型Form II。随后Varughese等人[4]将阿司匹林晶型Form II进行机械研磨，并用X粉末衍射仪观测晶体的变化，发现阿司匹林的亚稳晶型Form II可在机械研磨的条件下，转变为Form I，实现两种晶型间的相互转化。这段研究历程，从晶型的发现，晶型的证实，到最后通过控制条件来改变晶型，反映了未来研究的趋势。

晶型的筛选通常采用高通量筛选，一般方法有晶浆法、挥发结晶法、冷却结晶法、研磨转晶法、熔融冷却法等。当这些方法都无法得到理想的晶型时，则可以考虑添加高分子材料来控制晶体的生长。

高分子材料对于物质晶体的控制是非常有效的，高分子材料的添加不同于异相成核，不同的高分子材料具有不同的特殊结构，用于控制物质晶型的机理也千变万化，通过高分子，或许可以解决医药行业中药物晶型难以控制的问题，值得不断地深入研究探索。

1 高分子材料影响药物晶型特点

总结文献报道，高分子材料用于药物晶型控制有如下几个特点：

（1）与传统晶型转化方法相比，运用高分子材料控制晶型，灵活度和选择性较高，在有效控制溶剂和温度条件下，通过改变高分子材料的种类即可制备出不同的药物晶型。而一般的溶剂结晶方法条件控制较多，选择性较低。通过高分子材料诱导，不仅能制备稳定晶型，还能制备亚稳晶型，一般情况下，亚稳晶型的生物利用度、溶解度等比稳定晶型好，稳定性又优越于无定型药物。

2002年，Lang M D等[5]报道了使用高分子材料控制药物对乙酰氨基酚的晶型，在高聚物等规聚丙烯、聚氯乙烯、聚四氟乙烯等诱导下，对乙酰氨基酚形成晶型Form II；而在丙酸纤维素作用下，则形成Form I。其中Form I比Form II稳定，但Form II的生物利用度较高。因此，通过筛选合适的高分子材料，即可制备生物利用度较高的亚稳晶型；而传统方法制备对乙酰氨基酚晶型Form II是在对乙酰氨基酚溶液中加入Form II晶种，对条件的控制较为严格，温度等环境的变化极有可能影响最后的晶型。

2006年，Sonoda等人[6]报道了关于药物甲苯磺丁脲的选择结晶，在DM-β-CD的存在下，其亚稳型Form IV可以在水溶液中形成，若不加DM-β-CD，则生成稳定晶型Form I。在上述晶型中，Form IV的生物利用度最高[7]，为药物甲苯磺丁脲的生产提供了借鉴。

（2）运用高分子材料，可制备新的药物晶型剂型，如制备微粉，可进行肺部吸入给药，改变药物的给药途径，增加了药物的使用范围。传统制备药物微粉的方法一般通过研磨制备或骤冷结晶。在生产过程中，大批量的研磨，药物的颗粒分布可能会不均匀，同时，还会造成药物晶型的改变，影响药物疗效；而使用高浓度溶液骤冷方法，操作相对复杂，且存在药物晶型不纯的情况。但如果使用高分子材料诱导的方法，则可以有效解决上述问题；同时，在微粉化制备药物粉晶时，高分子材料的加入还可以改善药物微粉的稳定性、颗粒大小分布等。

2014年，Reis等[8]将羟丙甲纤维素加入扑热息痛溶液中，制备扑热息痛微粉，可用于肺部吸入给药，增加了扑热息痛的给药途径。羟丙甲纤维素的加入，可抑制扑热息痛晶核的形成，从而使药物处于微粉状。实验在恒温下进行，药物颗粒的粒度分布较好。随着医药行业发展的需要，肺部吸入给药越来越受到人们的重视，上述方法对未来直接制备肺部吸入式药粉提供了重要的借鉴。

Bhakay等[9]用机械研磨湿磨法进行药物的微粉化，发现不同高分子材料的加入，会对最后的研磨产物产生一定的影响，能使研磨过程中药物保持稳定，优化颗粒大小分布。如实验中药物非诺贝特的微粉化，未加入高分子材料时，研磨后微粒大小为28.56±15.34μm，而加入HPMC HMW后进行研磨，研磨后颗粒大小为3.37± 2.48μm，效果非常明显。

（3）高分子材料的应用可以改善药物晶型的稳定性。如有些药用晶型会在环境中自发地转为活性较低的晶型，影响药物的疗效，应采取措施对晶型进行控制，一般的方法为改变药物的制剂种类、包装方式、贮存条件等，但这些方法存在一定的缺陷，如制剂的改变需花费大量的资金研究，并且会影响药物的生物利用度等。而使用高分子材料，则可有效避免这些缺陷。如药物磺胺甲口唑的药用I晶型在水混悬剂中易转为III型，若使用高分子材料PVP，可以抑制其转晶，使其晶体保持在I晶型[10-11]。

（4）运用高分子材料诱导结晶，可形成新的药物晶型。药物晶型的研究是不断发展的，若能发现一种生物利用度、稳定性等方面都更优越的新晶型，将对该药物的专利保护产生巨大的影响。对原研厂家而言，药物新晶型的发现可延长原研药的专利寿命；对仿制药厂家而言，则可突破原研厂家的专利壁垒，产生显著的经济和社会效益。

Lang M D等通过高分子材料，制备出药物卡马西平的第四种晶型Form IV[12]，2008年，Lopez-Mejias等[13]用高分子诱导结晶的方法，用非极性芳香聚合物诱导，发现了托芬那酸的三种新晶型。

由以上可见，高分子材料诱导晶型转变是切实可行的，其作用机制主要由高分子材料的结构所决定。

2 总结与展望

对于高分子材料诱导结晶而言，由于高分子材料结构的复杂性，不同的高分子材料具有不同的特殊结构，能与药物分子间产生作用，通常某种高分子材料可使某种药物形成特定的一种晶型，选择性较高。以高分子材料结构差异为突破口，由于药物分子运动排列产生变化，使药物能在短时间内发生晶型的转变，从而开发药物新晶型，具有高效、快速、污染小的优势，符合了“绿色化学”以及可持续发展战略的要求，拓展了高分子材料学在药物晶型研究中的应用。

[1]Tawashi R.Aspirin:dissolution rates of two polymorphic forms[J].Science（New York，N.Y.），1968，1603823）:76-77.

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[10]汪昭武.药物多晶型与X射线衍射法[J].药物分析杂志，1982，（6）:361-364.

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[12]Lang M D，Kampf J W，Matzger A J.Form IV of carbamazepine[J].J.Pharm.Sci.，2002，91:1186-1190.

[13]Lopez-Mejias V，Kampf J W，Matzger A J.Polymer-induced heteronucleation of tolfenamic acid:structural investigation of a pentamorph[J].J.Am.Chem.Soc.，2009，131:4554-4555.

A Review of Drug Polymorphism Affected by Polymer Material

SHAO Ying-hua,SHIXiang-jun*
（Collaborative Innovation Center of Yangtze River Delta Region Green Pharmaceuticals，Zhejiang University of Technology,Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

Polymorphic forms of a drug substance can have different chemical and physical properties, including drug product stability,dissolution,and bioavailability.Crystal form transformation can be induced by several process parameters,such as solvent,additives,temperature and etc.The polymer material induced drug polymorphism transition is a kind of effective means to solve the problem of the difficult control of drug crystal.This review summarizedpolymorphsaffectedbypolymers.

polymorph;polymer material;physicochemical properties

1006-4184（2017）8-0008-03

大连化物所单原子催化剂研究取得新进展

10.1021/jacs.7b05130）。

2017-02-22

邵莹华（1991-），男，硕士研究生，主要从事药物晶型的研究。E-mail:syh19910324@163.com。

施湘君，主要从事药物及中间体的合成，E-mail：shixj@zjut.edu.cn。

近日，中国科学院大连化学物理研究所航天催化与新材料研究中心张涛院士和王爱琴研究员团队在单原子催化剂研究领域取得新进展，制备出单原子分散的Fe-N-C催化剂，并将其应用于C-H键选择性氧化反应中获得了优异的活性和选择性。特别是利用包括X射线吸收光谱和穆斯堡尔谱在内的多种表征技术，首次证明了中自旋Fe-N5结构具有最高的催化活性。相关结果以全文形式发表于《美国化学会志》（J.Am.Chem.Soc.,

（来源：http://www.dicp.cas.cn/xwzx/kjdt/201708/t20170803_4839266.html）