新布尼亚病毒感染继发嗜血细胞综合征患者的临床及预后分析

2017-01-20李世波王秋景方汉波曾庆球黎运呈吕建新

浙江医学 2016年24期

李世波王秋景方汉波曾庆球黎运呈吕建新

李世波王秋景方汉波曾庆球黎运呈吕建新

目的分析新布尼亚病毒感染继发嗜血细胞综合征（HPS）患者的临床特点及其与预后的相关性。方法回顾性分析2012年5月至2016年7月收治并确诊的新布尼亚病毒感染患者，选取所有行骨髓穿刺检查者32例，其中符合新布尼亚病毒感染继发HPS者25例，分析其临床特点、骨髓细胞学表现以及与预后的相关性。结果25例患者均表现有发热、乏力、纳差，部分表现为肌肉酸痛，消化道症状，少数患者出现神经精神症状。25例患者均有WBC及PLT下降，ALT、AST、CK、LDH、D-D升高，FIB下降。骨髓细胞学检查中，25例患者均出现了程度不等的嗜血现象，以巨噬细胞吞噬红细胞和血小板较常见。结论SFTS继发HPS患者临床表现复杂多样，HPS是SFTS的重要临床特征和常见并发症，是导致WBC、PLT下降的重要原因，可能不是SFTS死亡的独立危险因素。

新布尼亚病毒感染嗜血细胞综合征临床特点预后

新布尼亚病毒（SFTSV）又称发热伴血小板减少综合征布尼亚病毒，是由2010年发现并确认的布尼亚病毒科，白蛉病毒属的一个新发病毒，是引起发热伴血小板减少综合征（SFTS）的主要病原体。其临床表现以发热、WBC和（或）PLT进行性下降、胃肠道反应、肝酶及心肌酶谱升高、多脏器功能损伤等为主要特征，病死率达12％～30％[1]，部分患者可继发嗜血细胞综合征（HPS）。目前对SFTSV继发嗜血细胞综合征的报道较少[2-3]。本研究旨在分析SFTSV感染继发HPS患者的临床特征、骨髓细胞学变化及预后，进一步揭示SFTSV感染导致WBC和PLT降低的原因，提出早期临床干预措施，提高生存率。

1 资料和方法

1.1 一般资料2012年5月至2016年7月温州医科大学附属舟山医院感染科收治并行骨髓穿刺检查的SFTS患者32例，男12例，女20例；年龄40～80岁，中位年龄64岁。32例患者均经舟山市疾病预防控制中心检测并确诊SFTSV核酸阳性，其中符合HPS患者25例（78.1％）。

1.2 诊断标准

1.2.1 SFTS诊断标准依照卫生部2010年10月份印发的《发热伴血小板减少综合征防治指南》的诊断标准：疑似病例：具有流行病学史（流行季节在丘陵、林区、山地等地工作、生活或旅游史等或发病前2周内有被蜱叮咬史），发热等临床表现，且外周血WBC及PLT降低者。确诊患者定义为疑似病例具备下列之一者：（1）SFTSV核酸检测阳性；（2）检测SFTSV IgG抗体阳转或恢复期滴度较急性期呈4倍以上增高；（3）分离到SFTSV。本研究纳入的所有患者均经舟山市疾病预防控制中心予外周血标本检测SFTSV核酸阳性确诊。

1.2.2 HPS诊断标准[4]按照2004年国际组织细胞协会修订的HPS诊断标准：（1）发热；（2）脾大；（3）血细胞减少≥二系（Hb＜90g/L，PLT＜100×109/L，中性粒细胞＜1.0×109/L）；（4）肝功能损害；（5）血清铁蛋白升高（≥500μg/L）；（6）血浆可溶性CD25（可溶性IL-2受体）升高（≥2 400U/ml）；（7）NK细胞活性降低或缺乏；（8）骨髓、脾、淋巴结有嗜血细胞现象。其他支持HPS的诊断标准：高TG、低Fb、低钠血症。以上（1）～（8）项标准中满足至少5项，其中必须满足第（8）项可确立诊断。

1.3 方法选取所有符合SFTS且行骨髓穿刺细胞学检查者32例，符合SFTS继发HPS诊断的患者共25例纳入研究，分析25例SFTS继发HPS患者的临床特征、骨髓细胞学特点以及实验室指标、预后。患者常规行骨髓穿刺，涂片8～10张，进行瑞氏-吉姆萨染色6～10min，晾干，油镜（10×100）下进行200个有核细胞分类。

2 结果

2.1 患者临床表现及重要体征25例患者均急性起病，均有表现发热，体温高峰大多在38.5℃以上，有2例达40℃。所有患者均出现了乏力、纳差症状，20例出现腹泻、腹部隐痛等消化道症状（80.0％），18例出现不同程度的肌肉酸痛（72.0％），2例出现头痛（8.0％），5例出现神经精神症状，表现为烦躁不安、谵妄状态或神志模糊，其中2例死亡患者均出现了抽搐、昏迷。临床体征以浅表淋巴结肿大最常见（80.0％），多见于颈部及腹股沟。13例（52.0％）患者出现口腔上颚黏膜出血点，部分患者出现皮肤出血点或瘀癍，以穿刺部位多见。1例患者出现脾肿大（4.0％），见表1。

表1 25例SFTS患者相关HPS的临床表现及重要体征

2.2 患者主要实验室指标25例患者均表现为WBC（0.5～2.2）×109/L、PLT（7～74）×109/L不同程度的下降，同时本研究中所有患者在病程中均出现了肝功能异常损害，ALT（100.0％）63～460U/L，AST（84.0％）28～1 314U/ L，其中4例患者AST 28～36U/L。CK 112～9 042U/L，其中7例112～267U/L，18例（72.0％）异常升高，最高者达9 042U/L。25例（100.0％）患者均表现为LDH升高，295～2 094U/L。6例（24％）患者出现了FIB下降，其中最低为1.05ng/ml。25例（100.0％）出现D-D二聚体上升，其中1例死亡患者高达16 530ng/ml。25例（100.0％）患者均出现血清铁蛋白升高（≥500μg/L），见表2。

由表2可见，WBC、PLT、FIB均为患者在病程中的最低值，ALT、AST、CK、LDH均为病程中的最高值。

2.3 患者的骨髓细胞学检查结果25例患者均有巨噬细胞吞噬血细胞现象，且以吞噬红细胞和血小板最多见，其中巨噬细胞吞噬白细胞（中性粒细胞）4例，占16.0％；巨噬细胞吞噬成熟红细胞和血小板15例，占60.0％；巨噬细胞吞噬血小板6例，占24.0％。吞噬血细胞比例在2％以上者有8例，1.0％～2.0％有17例。图1显示了部分患者嗜血细胞骨髓涂片，其中图1 a～d分别为巨噬细胞吞噬红细胞和血小板、血小板、中性粒细胞、红细胞和血小板。

2.4 治疗和转归32例SFTS患者根据病情给予利巴韦林抗病毒、抗感染、对继发HPS者短期使用糖皮质激素以抑制异常免疫反应，输注血小板、新鲜冰冻血浆、人免疫球蛋白增强机体免疫力、保护血管内皮，以及护肝、保护心肌、纠正电解质紊乱等对症支持治疗，部分危重症者行血浆置换。29例存活，3例死亡。

3 讨论

新布尼亚病毒感染是近年来新发的自然疫源性疾病，由于其起病急，病情重，有较高的病死率而越来越引起人们的重视。SFTSV感染人体后可产生强烈的免疫反应[5-6]，引起消化道出血、脑出血、DIC等多种并发症。急性期WBC、PLT进行性下降是其临床特征，目前具体机制仍不明确。HPS是由多种致病因素导致的单核-巨噬细胞系统反应性增生，伴有吞噬自身血细胞的现象，引起严重的、致命性炎症状态。HPS的确诊较为困难，主要依靠实验室检查尤其是骨髓细胞形态学中有嗜血现象。HPS依据病因分为原发性和继发性，原发性较为罕见，为一种罕见的常染色体隐性遗传病，5年生存率只有17％。临床较常见的为继发性，主要原因包括感染（如细菌、真菌、病毒、支原体、寄生虫等）、肿瘤（尤其是淋巴瘤）、自身免疫性疾病、免疫缺陷状态（如使用免疫抑制剂或细胞毒药物治疗后）等。本研究所纳入的32例患者，均为新布尼亚病毒核酸阳性确诊病例，其中25例患者通过骨髓细胞学检查证实存在不同程度的嗜血现象，并且多数患者出现了NK细胞活性下降，25例患者均已排除原发性HPS病史、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、EBV、CMV、HBV、HCV、其他细菌、真菌、寄生虫及人无形体等感染，也无基础存在免疫缺陷状态患者。符合2004年国际组织细胞协会修订的HPS诊断标准。

表2 25例患者主要实验室指标

图1 骨髓细胞形态学特征涂片（a：巨噬细胞吞噬红细胞和血小板；b：巨噬细胞血小板；c：巨噬细胞吞噬中性粒细胞；d：巨噬细胞吞噬红细胞和血小板；瑞氏-吉姆萨染色，10×100）

新布尼亚病毒感染继发的HPS多以个案报道为主[2-3]，临床表现复杂多样，无特异性。本组所有患者均有发热，明显乏力、纳差，大部分患者出现腹泻等消化道症状及肌肉酸痛，部分患者出现头痛、神经精神症状，淋巴结肿大多见，以颈部和腹股沟淋巴结为主，多数患者在口腔上颚黏膜上出现出血点2例死亡患者病程中出现抽搐或昏迷，并发DIC，出现全身多处瘀癍，这与Deng、Sun及其他报道一致[5-7]。本研究中32例骨髓检查者有嗜血现象者占78.1％，嗜血特点是以巨噬细胞吞噬红细胞和血小板最常见，占60.0％，同时可以看到有单纯吞噬血小板或粒细胞，提示SFTS继发HPS是SFTSV感染后重要的临床特征，HPS是引起WBC、PLT急剧下降的一个重要原因。Jin等[8]报道SFTSV感染人体后PLT下降原因与病毒黏附血小板增强了巨噬细胞对血小板的吞噬作用有关，也可能是由于外周器官损伤的增加或血小板循环抗体的产生而导致[9]。我们前期的研究发现，PLT膜糖蛋白CD62P表达增加也是SFTS感染后PLT下降的重要因素[10]。在SFTSV感染的病程发展中，PLT和WBC减少是其一致的临床特征。

SFTSV引起的SFTS的病死率高，且无特效治疗手段。目前研究认为，宿主的免疫反应强弱是决定SFTS患者病情严重性和预后的重要因素[11]，而HPS也是由各种原因导致的免疫缺陷引起的过度炎症反应，造成机体免疫调节紊乱，引发细胞因子风暴[12]。我们的结果显示，在SFTS继发HPS与非HPS组之间，两者的病死率并无统计学差异（P＞0.05），表明SFTS继发HPS是SFTS常见并发症之一，可能不是SFTS患者死亡的独立危险因素。目前对于SFTS治疗过程中是否使用糖皮质激素存在一定争议，国内有报道认为一些重症患者应早期使用，对于抑制机体异常炎症反应，阻止PLT进行性下降有一定疗效。而根据国际组织细胞学会推出的HPS治疗新方案，建议使用皮质激素，故在SFTS继发HPS的患者中可考虑短期使用皮质激素以减轻患者病毒感染后的免疫反应，升高PLT，降低病死率。但尚需要大样本、前瞻性、随机对照研究来进一步证明。

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ObjectiveTo analyze the c linical charac teristics and p rognosis of patients w ith secondary hemophagocytic synd rome(HPS)after SFTSV infec tion.MethodsAmong 32 patients w ith SFTSV infection adm itted in Zhoushan Hosp ital from May 2012 to July 2016,HPS was confirmed in 25 cases by bone marrow punc ture.The c linical data of 25 patients w ith secondary HPS after SFTSV infection were analyzed retrospectively.ResultsAll 25 cases p resented w ith fever,fatigue, anorexia,leucopenia and thrombocytopenia,most of cases p resented m yalgia and gastrointestinal sym p tom s,and few p resented w ith neuropsychiatric sym p tom s.ALT,AST,CK,LDH,D-D were increased and FIB dec reased in all patients. Various deg ree of hemophgocytosis was p resented in the bone marrow cytology,and mac rophages phagocytosis of erythrocytes and p latelets were common.ConclusionSecondary HPS is common comp lication for SFTSV patients which has various c linical manifestations,and may result in leucopenia and thrombocytopenia,but may not inc rease the mortality of patients.

SFTSV infection Hemophagocytic synd rome Clinicalcharacteristics Prognosis