医疗器械临床试验不良事件监控质量调查

周珂，孙海宁，于秀淳

济南军区总医院 骨病科，山东 济南250031

医疗器械临床试验不良事件监控质量调查

周珂，孙海宁，于秀淳

济南军区总医院 骨病科，山东 济南250031

目的 促进我院医疗器械临床试验不良事件的规范化管理。方法 科室展开针对医疗器械不良事件的专项整改活动，通过问卷的形式调查整改前后研究人员对利益冲突的认知程度。对照医疗器械临床试验不良事件认知评分标准，统计整改前后研究者对医疗器械不良事件的认知得分情况，并对整改后不良事件监控实施中仍存在问题进行分析。结果 经过整治后，研究人员对不良事件的认知程度显著提高（P＜0.001），各调查要点的得分率均显著提高（P＜0.05）。但整改后研究者对医疗器械临床试验不良事件的平均认知得分还存在较大改进空间。“受试者保护”要素的得分率最低，反映出研究人员对受试者权益的不重视。另外，整改后不良事件的预防、报告及受试者保护等方面仍存在不规范现象。结论 加强对医疗器械临床试验不良事件的监控作用，不断完善安全性监控体系，才能提高医疗器械临床试验的质量和水平。

医疗器械；临床试验；不良事件；监控质量

医疗器械临床试验的目的是观察医疗器械的安全性和有效性，充分保障受试者的安全是首要条件。临床试验中对不良事件的监控管理是器械安全性评价的核心组成部分，其直接关系着受试者的安全和临床试验的质量，因此加强对不良事件的管理，才能最大限度地保障受试者的权益。国家食品药品监督管理局于2013年发布了《医疗器械临床试验质量管理规范》（征求意见稿）[1-2]，从方案设计、实施及记录等方面对医疗器械不良事件给出了明确的定义和规定。医疗机构作为医疗器械临床试验的实施现场，有责任及义务对临床试验中的不良事件进行规范管理，保证受试者的安全及临床试验的质量[3]。为了提高我院医疗器械临床试验不良事件的管理质量，机构对现状进行调研，并展开专项整治活动，以期推动不良事件的防范，逐步实现不良事件的规范化管理，保证临床试验的安全性和真实性。旨在切实提高我院不良事件的监控力度，完善临床试验安全监督。

1 定义

医疗器械临床试验的不良事件，是指在临床试验过程中出现的不利的医学事件，无论是否与器械相关。

严重不良事件（Serious Adverse Event，SAE），是指临床试验过程中发生的导致死亡以及病人、使用者或者他人健康严重恶化，包括：致命的疾病或者伤害、身体结构或者身体功能的永久性缺陷、需住院治疗或者延长住院时间、需要进行医疗或者手术介入以避免对身体结构或者身体功能造成永久性缺陷；导致胎儿窘迫、胎儿死亡或者先天性异常/先天缺损等事件。

器械缺陷，是指临床试验过程中医疗器械在正常使用情况下存在可能危及人体健康和生命安全的不合理风险，如标签错误、质量问题、故障等。

2 资料与方法

2.1 问卷调查表及评分标准的设计

为调查我院机构内研究人员（包括机构工作人员）对医疗器械临床试验不良事件的认知程度，根据法律法规及文献调研[1-9]，机构办设计调查表，主要内容包括：① 研究人员的基本信息，如性别、年龄、职称、学历、从事岗位、GCP培训情况、从事临床试验的工作年限等；② 设计调查问卷的条目，赋予其分值，建立医疗器械临床试验不良事件的认知评分标准，实行百分制，包括7要素：不良事件的预防（16分）、受试者的保护（12分）、不良事件的概念（14分）、不良事件的关联性评价（4分）、不良事件的处理及随访（14分）、不良事件的报告（18分）、不良事件的记录（18分）、不良事件的分析汇总（4分）。详细评分标准见表1。

2.2 问卷调查的方法

在本院进行医疗器械临床试验的5个专业科室的研究团队成员均受邀参与问卷调查，其最终参与与否均符合自愿原则，即研究者自主决策填写问卷，并把相关问卷信息反馈。

在机构内部组织培训时，由专人在培训前发放调查问卷，并负责当场回收。整改前，从2014年1月开始至2014年6月结束调查，共从机构内部收回有效问卷42份。整改后，从2015年1月～2015年6月结束调查，共从机构内部收回有效问卷45份。

2.3 观察指标

对整改前后调查问卷的答复数据进行分析，对照评分标准，统计以下数据：

（1）研究人员的平均得分率：整改前后比较，以反映整改对研究人员认知的干预效果。

（2）认知各要素的平均得分：改前后比较，以反映整改对研究人员认知中某要素的干预效果。得分率较低的要素即仍为认知的薄弱点，理解的盲区或模糊点。

（3）不良事件管理的实施情况：从不良事件的预防、发现、处理、报告、记录等方面观察不良事件的管理情况。

2.4 统计分析

应用SAS 9.2对数据进行分析。计数资料用率（比例）表示，整改前后比较采用卡方检验。P＜0.05为差异有统计学差异。

3 结果

3.1 整改后研究人员对医疗器项临床试验不良事件的认知程度显著增加

由表2可见，整改前研究者对不良事件的认知严重不足，平均得分只有35分。经过整改后认知程度显著提高，得分增加至整改前的2倍。对各要素的平均得分情况进行统计，发现与整改前相比，整改后各要素的认知得分均显著增加。

但整改后的整体认知现状仍不容乐观，研究者对医疗器械临床试验不良事件的平均认知得分不足70分，存在较大改进空间。“受试者保护”要素的得分率最低，反映出研究人员对受试者权益的不重视；其余要素的得分率集中于60%～75%之间，均有待提高。

表1 研究者对医疗器械临床试验不良事件认知评分标准

表2 研究者对医疗器项临床试验不良事件要素认知得分情况

3.2 整改后研究者对医疗器械临床试验不良事件管理情况

整改前，我院对医疗器械临床试验不良事件的管理工作基本空白，经过整改后，管理工作略有进展，但仍存在较多问题。分别从以下要素进行分析：

（1）预防：整改前试验方案中基本缺失对不良事件的定义、判断、处理、随访、报告及记录等内容，整改后除“定义、处理、报告”外其余要素仍然存在缺失情况；整改前启动培训基本流于形式，整改后将医疗器械操作规程以及预期及非预期不良事件管理作为培训重点。

（2）受试者保护：整改前知情同意书中仍然缺失伦理委员会的联系方式，整改后情况改善，但某些项目缺失情况仍然存在；整改前后医疗器械临床试验均未提供保险；整改前合同对不良事件并未明确归责，整改后针对医疗器械的特殊性，增加相关条款。

（3）不良事件报告：整改前，医疗器械临床试验不良事件的报告率基本为零，漏报率百分百，均由机构办质控发现后进行补充记录，无SAE报告，整改后，方案中明确的预期不良事件研究者注意报告，但异常有临床意义的化验检查亦应判断为AE，该部分AE研究者大多忽略，没有及时收集。

4 讨论

本研究对我院整改前后的不良事件管理进行了调研，结果显示整改成效显著。现将整改前后存在的问题以及整改措施总结如下。

4.1 整改前集中存在的问题

整改前，研究人员对不良事件的认识严重不足，机构及专业科室对不良事件的管理工作基本空白。究其原因，主要是：① 国家政策法规：2004年《医疗器械临床试验规定》对不良事件没有明确的规定，导致在实际执行中存在困惑：是应该参考药物临床试验中的“不良医学事件，并不一定与治疗有因果关系”，还是应该参考2008年发布的《关于印发医疗器械不良事件监测和再评价管理办法（试行）的通知》可疑即报？因此，2013年11月前法规的缺失导致不良事件认识不统一。② 机构内部缺乏不良事件管理的指导文件；③ 机构未对医疗器械临床试验中的不良事件进行系统管理及专题培训。④ 研究人员对不良事件的认识不足且敏感性缺乏。据此制定整改计划：强化研究者对不良事件的认识，机构建立健全相关文件，指导正确防范、监测和管理不良事件，使试验风险最小化，受试者安全最大化。

4.2 机构现状

经过多重培训后，大部分研究人员掌握了不良事件的基本知识，但仍存在较多知识点的理解盲区，如对不良事件中异常有临床意义的化验检查不敏感、对不良事件与器械缺陷等识别不清、对不良事件报告流程不熟悉等。

不良事件管理的落实情况不容乐观。研究人员对不良事件的报告率极低，机构办质控时发现存在漏报情况，如受试者腹泻、发热等，研究者认为与试验器械无关即无需记录。试验器械的后期随访多在门诊进行，是否存在不良事件无法质控，亦不排除漏报可能。总之，不良事件监控在很大程度上基本依赖于研究人员的报告，但研究人员主动报告率及报告意愿均较低，对其原因进行分析，主要有：① 将医疗器械不良事件与医疗事故等同起来，害怕引起医疗纠份；② 缺乏医疗器械不良事件相关业务知识，不了解对医疗器械不良事件监测的相关政策、报告机制、上报流程；③ 对不良事件监测意义理解不深，认为不良事件妥善解决即可；④ 破坏患者的信任，造成消极影响。总而言之，认识不到位甚至认识错误是研究人员对医疗器械临床试验中不良事件漠视、不报甚至漏报的重要原因。这也是我们下一步需要继续解决的问题。

4.3 我院针对不良事件监控的整改措施

针对不良事件监控方面存在的问题，我院特别加强了不良事件监控机制的建设并在实践中不断改进和完善。现将有关措施介绍如下：

（1）完善规章制度：参考法律法规及相关文献，机构组织讨论及反复论证，邀请专家审阅，制定《医疗器械临床试验不良事件管理制度及SOP》，作为机构内部对不良事件防范、日常监管及处理应对的指导文件。文件明确不良事件的防范、不良事件的定义告知、不良事件的收集、处理及随访、评价、报告、记录和统计分析。根据不良事件的严重性，可分为一般不良事件和SAE。由于其处理、随访、报告及记录的要求存在差别，因此，分别建立其相对应的标准操作程序（Standard Operating Procedure，SOP）。另外，在SOP中，涵盖门诊受试者和住院受试者的不同处理措施。这样将不良事件的处理尽量细致化，加强SOP对研究者的临床指导意义，确保在试验过程中科学、准确、标准化地处理每一个不良事件。

（2）建立应急预案，保障受试者安全[10-13]：建立“防范和处理医疗中受试者损害及突发事件的预案”，成立专门的突发事件应急急救小组，协调组织抢救工作。SAE发生时，研究者根据病情实施处理，如受试者的损害超出本科室的救治能力时，应立即通知应急小组，启动应急预案。同时，各专业科室根据科室特点，制定相应病种的抢救预案。

（3）展开密集化培训：机构组织有关人员多层次、全方位进行规范培训，提高对不良事件的认知，促使研究者自觉主动地防范及应对临床试验中不良事件。① 组织对《医疗器械临床试验质量管理规范》（征求意见稿）及我院不良事件制度和SOP的解析培训，围绕不同的主题（不良事件的防范、收集、监控、处理、随访、报告及记录等），机构办先后5次组织研究人员进行培训；② 各专业科室组织不良事件管理制度及SOP的学习与讨论；③ 机构办组织编写医疗器械临床试验不良事件应知应会小册子，下发给所有参研人员学习；④ 建立我院研究人员的微信群，随时宣传相关知识；⑤ 强化对研究人员的职业道德、业务素质的培训，做到始终将受试者安全摆在首位。

（4）强化不良事件的防范：① 机构强化项目准入制度：严控准入条件，做好试验前立项材料的形式审查工作，严格对试验方案把关。要求试验方案中对不良事件的定义、处理、随访、报告及记录做出明确的规定，对预期不良事件及处理措施应有详尽的阐述，以指导研究者进行不良事件的监控管理；② 规范试验用医疗器械的管理：建立完整的医疗器械使用记录，详细记录器械名称、型号、规格、数量、批号、生产厂家、使用情况等。试验中医疗器械的路径，从接收、保存、维护、使用、退还所有环节均应由相应的记录，并做好双签；③ 重视启动会培训，强化对研究者对医疗器械操作及不良事件管理的培训。医护人员在使用医疗器械前应经过专业的培训, 详细阅读使用说明, 了解产品的作用和副作用, 及时发现使用中存在的不良反应；④ 项目启动前，研究小组成员必须熟悉防范和处理医疗中受试者及突发事件预案的内容；⑤ 研究者/研究护士及伦理委员会的联系方式应以知情同意书形式告知患者，以便需要时及时取得联系；⑥ 在试验合同中明确约定，处理不良事件或SAE所产生的额外费用原则上由申办者承担。

（5）强化不良事件的质量控制：① 机构办公室质控员定期到科室核查不良事件及试验药物的情况，指导并协调解决存在的问题，对所涉及的研究者进行现场培训，并根据发现问题调整质控频率；② 机构办公室定期组织人员培训，提高各有关部门的安全性意识；③ 建立科室不良事件登记制度，以便追踪对相关受试者的处理及随访情况。除SAE外，一般不良事件及重要不良事件均按季度汇总报告机构办公室和伦理委员会；④ 对于SAE的发生，专业负责人应组织相关讨论，明确SAE与试验用药的因果关系，以及其 他在SAE处理中发现的问题；⑤ 围绕质控中发现的问题，科室应定期开展不良事件和不良反应相关知识及SOP的学习，不断强化安全监控意识。

（6）强化伦理审查力度，建立及完善相应的不良事件的跟踪审查机制。

5 结语

医疗器械临床试验实施的质量不仅直接影响产品的命运，更与广大患者的健康、利益和安全直接相关。积极完善医疗器械临床试验不良事件管理体系，提高临床试验机构、研究者以及申办方对不良事件的认识和重视，加强医疗器械临床试验过程的监管，从而真正保证我国医疗器械临床试验的规范性、临床试验数据的科学性和可靠性，保障受试者的安全和权益。

[1] 国家食品药品监督管理局.医疗器械临床试验规定[Z].2004-01-17.

[2] 国家食品药品监督管理局.医疗器械临床试验质量管理规范(征求意见稿)[Z].2012-08-28.

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Investigation on the Quality of Adverse Event Monitoring in Medical Instrument Clinical Trials

ZHOU Ke, SUN Hai-ning, YU Xiu-chun
Department of Orthopedics, Jinan Military General Hospital, Shandong Jinan 250031, China

Objective To promote the standardized management of adverse events in medical instrument clinical trial in the hospital. Methods In view of medical device adverse events, a series of special rectification activities were launche d in the department. The pre- and post-rectification awareness of adverse events were investigated by using questionnaire survey. In contrast with the cognitive scoring criteria for medical device clinical trial adverse event, the pre- and post-rectification cognitive scores were compared and analyzed. The post-rectification problem in the implementation of adverse event monitoring was also analyzed. Results The post-rectification cognitive level of adverse events was improved (P＜0.001). The score rate of the key points of the investigation was significantly improved (P＜0.05). However, the postrectification average cognitive score was less than 70 points, which indicated a big improvement space. The lowest score was in the subject protection factor, which reflected the researchers' ignorance of the subjects' rights and interests. In addition, there were still unstandardized phenomena in the prevention and reporting of adverse events, as well as the protection of the subjects. Conclusion Strengthened clinical trial monitoring of adverse events and constantly-improved safety monitoring system were needed to enhance the quality and level of medical instrument clinical trials.

medical instrument; clinical trial; adverse events; monitoring quality

R197.323.2

C

10.3969/j.issn.1674-1633.2016.11.038

1674-1633(2016)11-0129-04

2015-12-09

2015-12-20

孙海宁，主任医师。

通讯作者邮箱：shnjjzy@163.com