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亚麻木酚素对动脉粥样硬化的改善作用研究进展

2017-01-19田光晶马丛丛许继取

中国油脂 2017年1期
关键词:亚麻麻木血脂

田光晶,马丛丛,许继取

(中国农业科学院 油料作物研究所,油料脂质化学与营养湖北省重点实验室,武汉430062)

油脂化学

亚麻木酚素对动脉粥样硬化的改善作用研究进展

田光晶,马丛丛,许继取

(中国农业科学院 油料作物研究所,油料脂质化学与营养湖北省重点实验室,武汉430062)

木酚素是一种植物雌激素,存在于多种植物中,亚麻籽中含量最高。研究表明亚麻木酚素具有降低血脂、预防心血管疾病、抗氧化、抗癌、抗炎以及抗动脉粥样硬化(AS)等多种生理功能。虽然关于其抗AS的作用已有相关报道,但具体机制还有待进一步研究。AS是发生于动脉的多发性、慢性、炎症性疾病。目前关于其发病的确切机制尚不明确,但有研究表明高血脂、高血压、高血糖、氧化应激以及炎症反应等都是AS的危险因素。主要对亚麻木酚素对AS的改善作用进行综述,以期为亚麻木酚素功能性食品的研究开发提供借鉴。

亚麻木酚素;氧化应激;炎症因子;LDL-C;胰岛素抵抗

动脉粥样硬化(Atherosclerosis, AS)是心血管疾病的病理基础,该病已成为当今世界患病死亡的主要原因。据世界卫生组织2013年统计资料显示,心血管病造成的死亡率约占40%[1]。研究表明木酚素能显著减少缺血再灌注大鼠模型的心肌梗死面积,促进心肌功能[2-3]。AS是发生于动脉内膜的多发性、慢性、炎症性疾病[4]。在正常条件下,血管内皮细胞能够抵抗单核细胞黏附,但在高血脂、高血压以及促炎因子等的刺激下,内皮细胞分泌黏附分子,诱导单核细胞黏附以及低密度脂蛋白胆固醇沉积[5]。单核细胞在趋化因子的作用下形成巨噬细胞,进一步吞噬脂质形成泡沫细胞[6],动脉粥样病变形成。AS的发病过程十分复杂,目前关于其形成的确切机制尚不明确,因此AS尚无有效的治疗方法。但是研究表明许多植物中的天然成分能够有效预防和减缓AS。

近年来,亚麻籽因含有的某些生物活性成分如可溶性膳食纤维、木酚素和α-亚麻酸所带来的健康效益而受到广泛的关注[7]。其中,木酚素已成为当下研究的热点。木酚素存在于多种植物中,亚麻籽中含量最高,约为其他植物的75~800倍[8],其中最主要的是开环异落叶松脂素二葡萄糖苷(Secoisolariciresinol diglucoside,SDG)。亚麻木酚素在肠道菌群的作用下转化成类似于人体的雌激素肠内酯(Enterodiol,ED)和肠二醇(Enterolactone,EL),因其能够与雌激素受体结合而产生弱的雌激素和抗雌激素效应[9-10]。此外,亚麻木酚素还具有降低血脂、预防心血管疾病、抗炎、抗癌、抗氧化等多种生理功能,目前关于亚麻木酚素抗AS作用的研究已有相关报道。Dupasquier等[11]研究表明,膳食中添加5%的亚麻籽能够显著抑制LDLr-/-小鼠动脉粥样斑块的形成。Prasad[12]进一步研究发现,对于已经形成AS的同周龄新西兰兔,亚麻木酚素能够显著减少31%的主动脉内膜斑块形成面积。但是关于其抗AS的确切机制尚不明确,需要进一步研究。

1 亚麻木酚素对血脂的调节作用

血脂水平升高是AS的主要危险因素之一,降低血脂水平对于预防及治疗AS有重要意义。Zhang 等[13]以高胆固醇血症患者为研究对象,结果表明与对照组相比,木酚素治疗组患者血中甘油三酯(Triglyceride,TG)、总胆固醇(Total cholesterol,TC)、高密度脂蛋白胆固醇(High density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(Low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)均显著降低,虽然HDL-C水平降低是不利作用,但TC/HDL-C显著降低,表明通过治疗非HDL-C的降低更加显著。Al-Jumaily等[14]和Park等[15]分别以大鼠和雄兔为研究对象得到了相同的结论。Zanwar等[16]通过诱导大鼠急性高脂血症研究表明,以木酚素结合ω-3脂肪酸治疗大鼠,不仅能够显著降低其血浆TC、TG、VLDL-C水平,还能显著提高HDL-C水平。Fukumitsu等[17]以男性高胆固醇血症患者为研究对象,结果表明与对照组以及与初始水平相比LDL-C/HDL-C显著降低。Felmlee等[18]以大鼠为研究对象,结果表明SDG能够显著增加大鼠脂质合成与代谢相关基因ACAT2的表达。因此,木酚素可能是通过增加ACAT2表达降低血脂的。虽然目前关于木酚素降低血脂的确切机制尚不完全明确,但有学者认为木酚素降低血浆胆固醇可能是通过胆固醇代谢相关酶7α羟化酶和酰基辅酶A胆固醇转移酶进行调节的,另外有学者认为植物雌激素是选择性雌激素受体调节器,而且有研究表明一些人工合成的选择性雌激素受体调节器能够显著降低血浆LDL-C水平并增加LDL-C受体的表达[13]。此外还有一种可能机制是木酚素能够增加胆汁酸的分泌[14]。关于木酚素降低血脂的机制还有待进一步研究。

2 亚麻木酚素的抗氧化作用

机体内氧化反应是AS的危险因素,氧化产生的自由基不仅能够对血管内皮细胞造成损伤,还能氧化修饰LDL-C进一步促进AS的发展。大多数木酚素在结构上含有酚羟基,因此具有较强的抗氧化活性[19]。Newairya等[20]采用醋酸铅诱导的大鼠氧化损伤模型研究表明,30 mg/100 g的木酚素能够显著增加醋酸铅诱导的硫代巴比妥酸反应物和谷胱甘肽水平降低以及谷胱甘肽-S-转移酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶的活性下降,并显著减少由此造成的主动脉损伤。Puukila[21]通过H9c2心肌细胞建立心脏铁负荷过多模型,研究表明以500 μmol/L SDG培养H9c2心肌细胞抗氧化酶类谷胱甘肽还原酶、过氧化物酶以及超氧化物歧化酶的基因表达水平显著降低,且超氧化物歧化酶浓度显著增加,表明SDG能有效抑制铁负荷过多所造成的氧化损伤。此外,Puukila等[22]又以同样的方法进一步研究表明以500 μmol/L SDG培养H9c2心肌细胞能够显著降低Fe3+诱导的活性氧的产生。Prasad[12]以新西兰兔建立AS模型,结果表明与模型组相比,木酚素能够降低约42%的主动脉MDA水平,在主动脉化学发光(Aortic chemiluminescence,Aortic-CL)实验中,与正常对照组相比,模型组Aortic-CL值降低42%,而木酚素治疗组Aortic-CL值比模型组高43%,表明能够使主动脉抗氧化水平趋于正常化。Prasad[23]以1型糖尿病大鼠为研究对象,结果表明22 mg/kg的SDG能够显著降低血浆MDA水平。Haliga等[24]以链脲霉素诱导的仓鼠糖尿病模型为研究对象,结果表明添加15 g/100 g亚麻籽到食物中,能够显著减少血脂过氧化指标硫代巴比妥酸反应物的浓度以及主动脉内膜增厚和脂质沉积。

3 亚麻木酚素的抗炎作用

研究表明炎症反应是AS发病的重要机制,因此许多AS研究中以炎症反应的标志物作为研究内容。Dupasquier等[11]以LDLr-/-小鼠为研究对象,结果表明食物中添加5%亚麻籽能够显著抑制巨噬细胞标志物mac3以及炎症因子IL-6和VCAM-1的表达。Zanwar等[3]通过异丙肾上腺素(Isoprenalin,ISO)诱导大鼠心肌坏死模型研究表明,木酚素能够使ISO引起30%~60%的心肌炎症反应面积降低至0%~30%。Pan等[25]以2型糖尿病患者为研究对象,结果表明与对照组相比每天摄入360 mg木酚素能够显著降低C反应蛋白水平,虽然治疗组与对照组CRP水平的升高有差异,但这种差异主要是因为对照组CRP水平升高,而不是由木酚素直接引起,所以不能明确地说木酚素能够降低CRP水平,只能说明木酚素可能抑制2型糖尿病患者的CRP水平的升高。Pellegrini等[26]研究表明每天摄入335.3 μg的开环异落叶松树脂酚(Secoisolariciresinol, SECO)能够显著降低血浆可溶性细胞间黏附分子水平。

4 亚麻木酚素的降血压作用

Prasad[27]分别以10、15 mg/kg和20 mg/kg的SDG经静脉注射给予大鼠,结果表明在15 min 时平均降压率分别为40%、41%和 47%,4 h以后其平均降压率分别为33%、22%和29%,当对大鼠进行鸟苷酸环化酶抑制剂预处理时,SDG的降压作用受到抑制,表明SDG是通过调节鸟苷酸环化酶起到降压作用的。血管紧张素Ⅱ是一种强效血管收缩剂,是由血管紧张素Ⅰ经血管紧张素转化酶转化而来。Prasad[28]一次性给予大鼠10 mg/kg的SDG,并定时监测血压变化,结果在15 min和60 min时SDG的平均降压率分别为43%和20.3%,而对于血管紧张素Ⅰ引起的血压升高,在15 min和60 min时SDG的平均降压率分别为51%和30%,表明SDG是一种有效的长效降压剂和血管紧张素转化酶抑制剂。Rodriguez-Leyva等[29]以高血压患者为研究对象,结果表明膳食中添加30 g亚麻籽粉, 6个月后,收缩压和舒张压分别显著降低15 mmHg和7 mmHg,当实验延长至1年后木酚素干预组患者收缩压略有上升,而舒张压保持不变,此外木酚素水平与舒张压降低呈相关性。

5 亚麻木酚素对血糖的控制作用

糖尿病是由胰腺β细胞分泌胰岛素受损引起的代谢紊乱,Moree等[30]在单一剂量为期2 d的研究中表明SDG能够显著降低链脲霉素诱导的糖尿病大鼠的血糖并呈剂量依赖性,20 mg/kg的降糖率高达64.62%,而在复合剂量为期14 d的研究中表明低剂量的(5、10 mg/kg)SDG能够有效降低血糖水平,提高胰岛素和C肽水平,促进β细胞再生。Wang 等[31]研究表明SDG能够显著降低高脂饮食喂养的小鼠胰岛素,提高糖耐量和胰岛素耐受以及稳态胰岛素评估模型胰岛素抵抗指数,促进葡萄糖转运蛋白4的表达。Sherif[32]研究表明10 mg/kg的SDG能够显著降低链脲霉素诱导的糖尿病肾病大鼠的血糖和果糖胺水平,提高胰岛素水平。Pan等[33]研究表明每天摄入360 mg/kg的木酚素能够降低糖化血红蛋白水平,促进2型糖尿病患者的血糖控制。α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶是碳水化合物消化和吸收的关键酶,抑制这两种酶的活性能有效地抑制淀粉的消化和吸收,因而能够显著降低餐后血糖水平,有利于胰岛素抵抗和血糖指数控制,Hano等[34]研究表明木酚素能够同时抑制以上两种酶的活性并呈剂量依赖性。Biasiotto等[35]研究表明膳食中添加20%亚麻籽粉能够显著降低小鼠胰岛素的分泌,提高胰岛素的敏感性并调节炎症反应、糖脂代谢相关基因以及核受体的表达。 此外,有研究表明每天摄入一定量的亚麻籽能够显著降低稳态胰岛素评估模型胰岛素抵抗指数和胰岛素抵抗,促进胰岛素敏感性[36-38]。

6 亚麻木酚素对血管内皮功能的促进作用

血管内皮细胞能够保持血管舒张和收缩的平衡,抑制平滑肌细胞增殖和迁移以及血栓形成,因此血管内皮细胞功能紊乱被认为是AS发生的标志[39]。Daleprane等[40]以健康大鼠为研究对象,实验结束后分离大鼠肠系膜主动脉床,并依次用去肾上腺素(Norepinephrine,NE)、乙酰胆碱(Acetylcholine,ACh)和硝酸甘油(Nitroglycerin,NG)进行灌注,结果表明,与对照组相比膳食中添加25%的亚麻籽对NE诱导的血管收缩效应没有显著影响,但是能够显著增加ACh诱导的血管舒张反应,表明亚麻籽能够促进血管对ACh的反应能力,这种作用可能与亚麻籽中的木酚素对NO的降解起保护作用有关。Haliga等[41]以卵巢切除大鼠为研究对象,结果表明以15 g/100 g的剂量添加亚麻籽到食物中,能够显著降低血管内皮细胞功能标志物血管细胞黏附分子和血管血友病因子水平,表明富含亚麻籽的膳食能够通过降低内皮功能紊乱标志物起抗AS的作用。这种作用可能与亚麻籽中木酚素的雌激素效应有关。

7 其 他

肥胖也是AS的一大危险因素。有研究表明膳食中添加0.5%的SDG能够显著降低内脏的肝脏脂肪堆积,抑制脂质合成基因调节因子固醇反应原件结合蛋白1c mRNA的表达水平,增加白色脂肪组织中脂联素mRNA表达水平以及骨骼肌中肉碱棕榈酰转移酶mRNA表达水平[42]。在AS形成过程中,平滑肌细胞增殖是AS发展的推动因素。Dupasquier等[11]研究表明膳食中添加亚麻籽能够显著降低LDLr-/-小鼠增殖细胞核抗原的表达水平,以及主动脉斑块形成面积。

8 展 望

亚麻木酚素具有抗氧化、抗炎、降血压、降血糖以及促进血管内皮功能等作用,作为天然成分,副作用小,因此可以开发相关功能性食品和保健品。目前,关于木酚素降低血脂的确切机制尚不完全明确,但关于亚麻木酚素降低血脂的机制有以下3种观点:可能是通过胆固醇代谢相关酶7α羟化酶和酰基辅酶A胆固醇转移酶进行调节的;亚麻木酚素是选择性雌激素受体调节器,已有研究表明一些人工合成的选择性雌激素受体调节器能够显著降低血浆LDL-C水平并增加LDL-C受体的表达;亚麻木酚素能够增加胆汁酸的分泌。因此,关于亚麻木酚素降低血脂的机制可根据以上观点进一步研究。此外,有研究表明亚麻籽能够逆转已经形成的AS斑块,可能是亚麻木酚素与亚麻籽中其他活性成分协同作用的结果,可以展开深入研究。

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Advance in improvement of flaxseed lignan on atherosclerosis

TIAN Guangjing, MA Congcong, XU Jiqu

(Hubei Key Laboratory of Lipid Chemistry and Nutrition,Oil Crops Research Institute, Chinese Academy of Agricultural Sciences,Wuhan 430062,China)

Lignan is a kind of phytoestrogen,and it is found in most of plants with flaxseed as the richest source. Studies showed that flaxseed lignan has various physiological functions such as blood lipids lowering, cardiovascular problems prevention, antioxidation, anticancer, anti-inflammatory and antiatherosclerosis. Even though there are a few articles about the effects of flaxseed lignans on antiatherosclerosis, the mechanisms of the effects remains to be further studied. Atherosclerosis is multiple, chronic and inflammatory disease, which occurs at the artery. Even though the exact mechanisms of its pathogenesis is still unknown,many studies reveal that hyperlipidemia, hypertension, hyperglycemia, oxidative stress and inflammatory reaction are risk factors of atherosclerosis. The improvement of flaxseed lignan on atherosclerosis was reviewed to provide guidance for the development of flaxseed lignan functional food.

flaxseed lignan;oxidative stress;inflammatory factor;LDL-C;insulin resistance

2016-03-28;

2016-09-09

国家自然科学基金(NSFC-31171681);现代农业产业技术体系胡麻体系(CARS-17)

田光晶(1989),女,硕士研究生,主要从事脂质营养相关研究工作(E-mail)773221786@qq.com。

许继取,副研究员(E-mail)xujiqu@caas.cn。

TS202.3;R972

A

1003-7969(2017)01-0035-05

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