肺动脉高压新型靶向治疗药物的临床研究进展Δ

刘嫄，胡欣，史爱欣（1.北京医院药学部，北京100730；2.国家老年医学中心，北京100730；3.北京医院临床试验研究中心，北京 100730；4.药物临床风险与个体化应用评价北京市重点实验室，北京100730）

·综述讲座·

肺动脉高压新型靶向治疗药物的临床研究进展Δ

刘嫄1，2，3＊，胡欣1，2，4，史爱欣2，3，4#（1.北京医院药学部，北京100730；2.国家老年医学中心，北京100730；3.北京医院临床试验研究中心，北京 100730；4.药物临床风险与个体化应用评价北京市重点实验室，北京100730）

目的：了解肺动脉高压（PAH）靶向治疗药物的临床研究进展。方法：以“肺动脉高压”“靶向治疗药物”“可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激活剂”“前列环素受体激动剂”“Pulmonary hypertension”等作为关键词，查阅2007－2017年中国知网、PubMed等数据库就PAH新型靶向治疗药物的临床研究进行归纳和总结。结果与结论：随着PAH新治疗靶点的出现，有关PAH靶向治疗药物研究取得了较大进展，主要包括sGC激活剂、前列环素受体激动剂、内皮素受体拮抗剂（ERAs）、酪氨酸激酶抑制剂和Ras homologous（Rho）激酶抑制剂。sGC激活剂Riociguat具有双重作用模式，具有良好的安全性和耐受性，且服用方便；前列环素受体激动剂Selexipag具有高度的受体结合特异性，对其他前列腺素受体无激动作用，可规避由于激动非前列环素受体而导致的副作用；口服活性ERAs Macitentan较传统的ERAs的亲和性更高，组织分布好，药物相互作用少，耐受性提高，与靶向组织结合能力强，副作用少；酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼能够明显改善PAH患者的肺功能，但心功能、达到临床恶化时间和病死率等指标改善不明显，且伊马替尼的不良反应出现了未预期的硬脑膜下血肿；第一代Rho激酶选择性抑制剂法舒地尔具有较强的降低肺血管阻力作用，但尚缺少临床试验研究证实。PAH的新型靶向治疗药物为缓解症状、降低复发率及更好地改善PAH患者的预后提供了希望，但仍需更多的临床证据支持。

肺动脉高压；靶向药物；临床研究；进展

肺动脉高压（PAH）是一种预后极差的进行性疾病，以肺小动脉增殖和重构为特征，疾病进程中血管收缩、血管壁重建及原位血栓形成3种因素的综合作用可使肺血管阻力进行性升高，最终可能导致右心衰和肺部疾病。如果不及时治疗，PAH经确诊后的患者预期生存期仅2.8年[1-2]。肺动脉高压的常规治疗药物有抗凝剂、利尿药和钙通道阻滞药等，仅能改善患者的临床症状，并不能抑制或逆转PAH患者的疾病进展。近年来，随着前列环素及其类似物、磷酸二酯酶-5抑制剂等新型药物的出现，PAH患者的预后得到明显改善，1、3、5年的生存率分别由68%、48%、34%提高至86%、69%、61%，但仍不能满足临床的需求[3-4]。随着对PAH发病机制的深入研究，PAH新型靶向治疗药物[如可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激活剂、前列环素受体激动剂、内皮素受体拮挤剂（ERAs）、酪氨酸激酶抑制剂和Ras homologous（Rho）激酶抑制剂等]逐渐成为PAH领域的研究热点。鉴于此，笔者以“肺动脉高压”“靶向治疗药物”“可溶性鸟苷酸环化酶激活剂”“前列环素受体激动剂”“Pulmonary hypertension”等作为关键词，查阅2007－2017年中国知网、PubMed等数据库文献，就PAH新型靶向治疗药物的临床研究进行归纳和总结，以期为PAH的药物研究及应用提供参考。

1 sGC激活剂

sGC是一氧化氮（NO）-环鸟苷酸（cGMP）通路中关键的信号转导酶，被激动后催化三磷酸鸟苷（GTP）生成cGMP，介导心血管系统的诸多生理过程，如促进血管和平滑肌舒张、抑制血小板凝聚和血管重构等[5-7]。因此，NO-sGC-cGMP通路成为治疗多种心血管疾病（如PAH、急性心力衰竭、心绞痛和心肌梗死诱发血管重构等）的有效靶标[8]。

Riociguat（BAY63-2521，商品名：Adempas）是拜耳公司开发的首个新型sGC激活剂，于2013年在美国上市，具有双重作用模式，既可增强sGC对NO的敏感度，又可在NO低水平或缺少时直接刺激sGC，避免与其他生物分子的非特异性相互作用[1，9]。Riociguat在多项Ⅰ期和Ⅱ期临床试验中均显示出较好的安全性，能显著提高PAH患者的药动学参数，1 mg Riociguat单独给药时的达峰时间（tmax）、血药峰浓度（cmax）和消除半衰期（t1/2）的分别为0.75 h、59.4 μg/L、9.95 h，1.5 mg时分别为0.50 h、119.4 μg/L、11.65 h，t1/2介于 5～10 h[10-11]。PATENT-1为治疗PAH的Ⅲ期临床试验，CHEST-1为治疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）的Ⅲ期临床试验。其中，PATENT-1研究了Riociguat在未接受ERAs或前列腺素类药物治疗的有症状的PAH患者中的有效性和耐受性，结果显示Riociguat组患者在第12周时的6 min步行试验（6MWD）的步行距离为36 m[95%置信区间（CI）：（20，52），P＜0.001]，临床恶化事件较安慰剂组（6.3%）显著减少（P＝0.028 5）[12]。在CHEST-1研究中，纳入不能手术的CTEPH患者及持续性或术后复发性PAH患者共261例作为研究对象，评价Riociguat的疗效。结果表明，从第2周开始，Riociguat组患者的6MWD的步行距离得到显著增加，到第16周时与安慰剂组相比，Riociguat组患者 6MWD 增加 46 m[95%CI（25，67），P＜0.001][13]。Riociguat的不良反应有头痛、头晕、消化不良、胃炎、恶心、腹泻、低血压、呕吐、胃食管反流和便秘等，但症状均较轻微，具有良好的安全性和耐受性，且服用方便。

2 前列环素受体激动剂

前列环素与其受体结合后会激活腺苷酸环化酶的产生，然后促进环磷酸腺苷合成并且减少其降解，最终发挥舒张血管的作用。前列环素类似物和前列环素受体激动剂均可增加前列环素的血药浓度，扩张肺动脉平滑肌，抑制平滑肌增生和血小板聚集，进而改善右心功能和血流动力学。前列环素类似物代表药物有曲前列尼尔、依诺前列素、贝前列素，其中仅贝前列素有缓释片剂，其他均为注射剂或吸入剂等，长期使用不便。前列环素受体激动剂具有高度的受体结合特异性，其对其他前列腺素受体并无激动作用，可避免诸多由于激动非前列环素受体而导致的副作用。

Selexipag（商品名：Uptravi®）是一种新型、口服、人工合成的选择性前列环素受体激动剂，于2015年12月经美国FDA批准上市，主要用于治疗第一大类PAH（包括特发性PAH、结缔组织病相关PAH和先天性心脏病所致的PAH等）。Selexipag是前体药物，在体内迅速被羧酸酯酶水解为活性代谢产物ACT-333679，其代谢产物与前列环素受体的结合率是原型Selexipag的37倍[14]。一项双盲、对照的Ⅱ期临床试验纳入43例PAH患者，按照3∶1的比例随机分成Selexipag治疗组与安慰剂组，结果显示Selexipag治疗组患者的肺动脉血管阻力降低30.3%（P＝0.004 5）；Selexipag治疗组患者的治疗方案分别包括Selexipag与磷酸二酯酶-5抑制剂联用（27.2%）、Selexipag与ERAs联用（36.4%）以及Selexipag、磷酸二酯酶-5抑制剂、ERAs三药联用（36.4%），患者6MWD的步行距离较安慰剂组延长24.2 m，表明Selexipag在PAH患者中具有一定的疗效[14]。多中心、双盲、对照的Ⅲ期临床研究GRIPHON从39个国家181个研究中心共招募了1 156例年龄介于18～75岁的PAH患者，随机分为Selexipag组（574例）和安慰剂组（582组），Selexipag的起始剂量为200 μg，bid，每周增加200 μg/次至限制剂量1 600 μg/次，12周起进入维持期[15]。该研究结果显示，共有397例患者出现了主要终点事件（治疗结束后7 d死亡或出现PAH并发症），其中安慰剂组有242例（41.58%），Selexipag组有155例（27.00%），且81.9%的患者出现主要终点事件后须住院治疗；Selexipag组患者主要终点事件风险比（HR）为0.60（P＜0.001）。Selexipag具有高度的受体结合特异性，对其他前列腺素受体无激动作用，可规避由于激动非前列环素受体而导致的副作用，其不良反应主要包括头痛、腹泻、下颚痛、恶心、肌痛、呕吐、四肢痛和潮红等，随着给药时间的延长，这些不良反应会逐渐减轻[14]。前列环素类似物目前是临床治疗PAH的主要药物，而前列环素受体的出现为患者提供了一个新的选择，Selexipag作为一种长效、高选择性的口服前列环素受体激动剂，临床研究证明了其治疗PAH疗效确切，具有良好的应用前景。

3 ERAs

内皮素是一种强效的缩血管活性肽，PAH的发病与内皮素的异常表达存在密切的关系。波生坦是一种非选择性的ERAs，其口服给药的方式较前列环素类药物更容易被接受，但波生坦存在肝毒性，且与多种药物容易产生相互作用，限制了其临床应用。

Macitentan（ACT-064992）是一种活性的口服新型组织型双重ERAs，与传统的ERAs波生坦相比具有如下特征：亲和性更高，组织分布好，药物相互作用少，耐受性高，与靶向组织结合能力强，副作用少[16]。一项随机对照的Ⅲ期临床试验SERAPHIN用发病率作为主要终点指标，共纳入PAH患者742例，将其按1∶1∶1的比例随机分组，分别给予Macitentan 3、10 mg和安慰剂（po，qd），并同时接受5型磷酸二酯酶抑制剂或前列环素类药物的基础治疗，旨在评价Macitentan的有效性和安全性，治疗时间长达3～5年[16]。结果显示，10 mg剂量组和3 mg剂量组患者的死亡风险分别较安慰剂组降低45%（P＜0.001）和30%（P＝0.010 8），再入院率分别较安慰剂组降低50%（P＜0.001）和33%（P＝0.014 6），10 mg组患者治疗后6个月的6MWD步行距离增加23 m（P＝0.007），其中心功能分级为Ⅲ/Ⅳ级的患者增加37 m（P＝0.009）；Macitentan 3、10 mg剂量组和安慰剂组患者的肝转氨酶＞3倍正常值的患者比例分别为3.6%、3.4%和4.5%。Macitentan最常见的不良反应为鼻咽炎、头痛和贫血，与传统ERAs相比具有明显的优势，能够降低PAH患者的再住院率，并提高运动耐量。

4 酪氨酸激酶抑制剂

血小板源性生长因子受体信号转导通路在PAH发病机制中具有重要作用，血小板源性生长因子是内皮和光滑肌的强效丝裂原，可导致肺血管的异常重塑，由于PAH患者肺组织中血小板衍生因子（PDGF）表达增多，因此改变血小板源性生长因子受体信号途径有望成为有效的治疗途径。

伊马替尼（商品名：Gleevec®）是一种抗肿瘤药物，主要是针对慢性骨髓白血病及c-Kit基因阳性的胃肠癌。研究发现，伊马替尼也是PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂，能够逆转实验性的PAH病理性重构。最早的为期24周的随机双盲安慰剂对照Ⅱ期临床试验（NCT00902174）纳入59例已接受PAH靶向药物治疗的严重PAH患者[美国纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级Ⅱ～Ⅳ级]，首要观察终点为6MWD，将患者随机分入伊马替尼组（200 mg，qd，如可耐受可增至400 mg）和安慰剂组，治疗24周后伊马替尼组患者的肺血管阻力与安慰剂组比较呈显著下降，但两组患者在首要观察终点上并无明显差异[17]。随后进行的扩展试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究（IMPRES），旨在评价已至少接受过2种靶向治疗药物的PAH患者再联合伊马替尼治疗的疗效与安全性，该研究共纳入202例PAH患者，结果显示伊马替尼组患者的6MWD与治疗前的基线相比增加44.7～45.5 m，肺血管阻力增加，但心功能、达到临床恶化时间和病死率等指标与基线值的差异无统计学意义（P＞0.05）。但是，伊马替尼组患者的不良反应比预期严重，且发生了未预期的硬脑膜下血肿，影响了其临床应用[18]。

5 Rho激酶抑制剂

Rho激酶是一类通过细胞内信号转导作用调节血管平滑肌细胞收缩、细胞迁移、增殖和凋亡的酶。Rho/Rho激酶信号通路是机体各组织中普遍存在的信号转导通路，参与肺血管的收缩和重建。研究表明，PAH患者Rho/Rho激酶信号通路表达明显增高[19]。

法舒地尔是第一代Rho激酶选择性抑制剂，对多种缩血管物质所致的血管收缩具有抑制作用，并通过降低肺动脉生长因子表达、抑制基质蛋白产生、降低血管内皮炎症反应等机制治疗PAH。Fujita H等[20]的研究显示，给予PAH患者静脉滴注或吸入法舒地尔均具有良好的血管扩张作用，能显著减轻肺动脉血管阻力，而体循环血压并无明显降底，可见法舒地尔对肺循环具有选择性；同时，动物研究显示，雾化吸入法舒地尔可以避免体循环血压的下降[21]。对于法舒地尔长期给药的安全性与有效性尚缺乏临床试验证实。Mouchaers KT等[22]的研究以野百合碱诱导的PAH模型小鼠为研究对象，旨在比较法舒地尔、波生坦和西地那非的作用，结果显示法舒地尔降低肺血管阻力的作用最强，且其中只有法舒地尔能够显著降低右心室收缩压、肺动脉压，减少肺动脉壁重构，表明Rho激酶抑制剂对PAH的作用可能比波生坦和西地那非更强。因此，Rho激酶抑制剂有望成为治疗PAH的新型药物。法舒地尔最常见的不良反应为头痛。

6 结语

PAH是一种预后极差的进行性疾病，目前尚无完全治愈该疾病的药物。近年来，随着PAH新治疗靶点的出现，有关PAH靶向药物治疗取得了较大进展，主要包括sGC激活剂、前列环素受体激动剂、ERAs、酪氨酸激酶抑制剂和Rho激酶抑制剂。sGC激活剂Riociguat具有双重作用模式，具有良好的安全性和耐受性，且服用方便；前列环素受体激动剂Selexipag具有高度的受体结合特异性，对其他前列腺素受体无激动作用，可规避由于激动非前列环素受体而导致的副作用；口服活性ERAs Macitentan较传统的ERAs亲和性更高，组织分布好，药物相互作用少，耐受性提高，与靶向组织结合能力强，副作用少；酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼能够明显改善PAH患者的肺功能，但心功能、达到临床恶化时间和病死率等指标改善不明显，且伊马替尼的不良反应出现了未预期的硬脑膜下血肿；第一代Rho激酶选择性抑制剂法舒地尔具有较强的降低肺血管阻力作用，但尚缺少临床试验研究证实。PAH的新型靶向治疗药物为缓解症状、降低复发率及更好地改善PAH患者的预后带来了希望，但仍需更多的临床证据支持。

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R971

A

1001-0408（2017）32-4589-04

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.32.33

国家科技重大专项课题（No.2015ZX09102003）

＊硕士研究生。研究方向：临床药学。电话：010-85133628。E-mail：liuyuanborn1993@163.com

#通信作者：主任药师，硕士。研究方向：临床药理学。电话：010-85133632。E-mail：aixins0302@126.com

2017-03-10

2017-07-18）（编辑：陶婷婷）