辛伐他汀与肿瘤

朱 辉 徐书杭 刘 超 蔡可英

(徐州医学院第二附属医院内分泌科，江苏 徐州 221006)

辛伐他汀与肿瘤

朱 辉 徐书杭1刘 超1蔡可英

(徐州医学院第二附属医院内分泌科，江苏 徐州 221006)

辛伐他汀；多效性作用；肿瘤

他汀类药物是目前临床上广泛应用的强效降低胆固醇的药物，在心脑血管疾病的一、二级预防中拥有充分的循证医学证据。随着他汀类药物的广泛应用，越来越多的循证医学资料证实了他汀类药物的多效性，如对多发性硬化、阿尔茨海默病、慢性阻塞性肺疾病、多囊卵巢综合征、糖尿病及其并发症、肾脏疾病和骨质疏松等疾病具有一定的治疗作用〔1〕。而他汀类与肿瘤之间的相关性一直存在争论。他汀类药物可能存在抗肿瘤作用，也有学者指出这类药物降脂可能增加肿瘤发病风险及促进肿瘤发展〔1〕。辛伐他汀是临床广泛处方的一类脂溶性他汀，越来越多的临床和基础研究都表明，辛伐他汀可能对不同类型的肿瘤具有抗肿瘤作用。本文主要探讨辛伐他汀对肿瘤发生发展影响及其可能机制。

1 辛伐他汀与肿瘤风险

他汀与肿瘤风险关系的研究，最早可以追溯到1996年。当时有学者总结了《医师案头参考》和美国食品药品监督管理局的资料，提出他汀对啮齿类动物具有致癌性，由于部分研究中动物暴露剂量与临床处方剂量相似，从而推断人类长期服用他汀也有致肿瘤的风险〔2〕。尽管动物实验获取的结果直接外推到人类存在局限性，但此后越来越多的研究关注到他汀与肿瘤风险之间的关系，结果似乎并不一致。部分研究发现，他汀类药物并不增加肿瘤发生风险。心脏保护研究入选了2万余例冠心病高危患者，辛伐他汀(40 mg/d)治疗5年与对照组相比并没有增加肿瘤风险〔3〕。北欧一项为期10年的辛伐他汀生存研究也显示辛伐他汀(20 mg/d和40 mg/d)降胆固醇获得持久的存活效益且不增加肿瘤风险〔4〕。Hippisley-Cox等〔5〕纳入全英国368家全科医院共2 004 692例，结果未发现他汀治疗与肿瘤发生有关。

更为神奇的是，部分研究证实，他汀类药物可以降低部分肿瘤的患病风险。药学综合数据库根据荷兰8个城市约30万居民的大规模病例对照研究表明，经过7年随访，接受他汀治疗(主要是辛伐他汀)至少6个月的患者肿瘤风险降低，且与服药时间和剂量有关〔6〕。而Farwell等〔7〕研究发现，在使用他汀类药物的患者中，肺癌、结肠癌、前列腺癌发病率降低，且肿瘤发生风险和辛伐他汀(10～40 mg)呈剂量依赖关系。Nielsen等〔8〕评估1995～2007年丹麦总人口中肿瘤患者死亡率，并对所观察的13个类型的肿瘤进行研究和多因素变量调整，结果表明，40岁以上的人群中与从未使用他汀类药物者相比，服用他汀人群的肿瘤相关死亡率明显降低。在服用他汀类药物人群中，辛伐他汀使用者为12 803人，占68%。因此，总体来看，辛伐他汀并不增加肿瘤发病和死亡风险，甚至有可能降低特定类型肿瘤的发病和死亡风险。

2 辛伐他汀与特定类型的肿瘤

2.1 乳腺癌 目前，大部分关于乳腺癌与他汀类药物的研究和Meta分析并没有发现二者之间具有相关性。但Ahern等〔9〕对丹麦已诊断乳腺癌Ⅰ～Ⅲ期的女性患者研究发现，应用亲脂性的辛伐他汀可减少乳腺癌复发，而阿托伐他汀等亲水性他汀未观察到此现象。Higgins等〔10〕进一步研究发现，辛伐他汀能够降低硫酸雌酮水平。在绝经后乳腺组织中，硫酸雌酮被认为是雌激素的前体物质，与雌激素相比硫酸雌酮能更敏感地反映体内雌激素的水平变化，而后者与乳腺肿瘤发生发展密切相关。之前的研究已经证实，氨鲁米特、利福平等药物通过诱导细胞色素P450依赖的混合功能加氧酶系，选择性地增加硫酸雌酮的体内清除从而抑制血浆雌激素硫酸水平。因此推测辛伐他汀通过类似的机制在乳腺癌的化学预防中发挥作用。

2.2 肺癌 在中国及美国，肺癌发病率占恶性肿瘤的第一位。其中，非小细胞肺癌占80%，5年生存率<15%，且发病率和死亡率呈逐年上升的趋势。大多数非小细胞肺癌患者就诊时已失去手术切除的最佳时机，药物治疗联合放化疗成为主要治疗方法。Farwell等〔7〕发现，在使用他汀类药物的患者中，肺癌发病率降低，且肿瘤发生风险和辛伐他汀呈剂量效应关系。Park等〔11〕发现，辛伐他汀通过抑制蛋白酶体活性增强伊立替康诱导的人非小细胞肺癌细胞凋亡。

2.3 结直肠癌 结直肠癌是美国人罹患的四大肿瘤之一。国外一项结直肠癌的流行病学调查发现，在长期服用他汀类药物的患者中结直肠癌的患病风险降低47%〔12〕。Lee等〔13〕发现，在已转移的结直肠癌患者中辛伐他汀联合伊曲康挫、5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙(FOLFIRI)作为一线化疗药物能够改善患者预后且不增加不良反应。有学者认为，辛伐他汀可能通过p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)-p53-蛋白存活素(survivin)级联信号通路，从而诱导结直肠癌HCT116细胞凋亡〔14〕。

2.4 前列腺癌 前列腺癌是美国男性发病率最高的肿瘤。Xu等〔15〕发现，辛伐他汀促进低频超声辐射微泡造影剂诱导的前列腺癌DU145细胞凋亡，提示辛伐他汀有望用于联合低频超声辐射微泡造影剂治疗难治性前列腺癌。其机制可能是辛伐他汀可抑制蛋白激活酶B(Akt)活性，进而影响前列腺癌细胞功能，抑制肿瘤生长并减少前列腺特异性抗原(PSA)表达，最终发挥抗肿瘤作用〔16〕。

2.5 甲状腺癌 甲状腺癌是美国女性发病率高达第5位的恶性肿瘤，亦是目前全球发病率增长最快的肿瘤之一。目前，仍无有效的药物可用于甲状腺癌的治疗。有研究显示，使用他汀类药物后，甲状腺癌、食管癌和泌尿道肿瘤风险轻度增加，男性结肠癌风险降低〔17〕。最近一项关于辛伐他汀和甲状腺癌的病例对照研究表明规律使用辛伐他汀(6个月内连续处方>60 d)可增加甲状腺癌发病风险，但该相关性仅存在于女性患者中〔18〕。但也有研究结果与此不同，未发现他汀类药物增加甲状腺癌发病和死亡风险〔8〕。

除上述几种肿瘤外，辛伐他汀在包括食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌、子宫内膜癌、白血病、黑色素瘤、胶质瘤等多种肿瘤模型中被证明有抗肿瘤作用。辛伐他汀似乎不增加肿瘤总体发病风险，对于多种特定类型的肿瘤还表现出一定的拮抗活性，这可能为肿瘤的临床治疗带来新的启示。但值得注意的是，大部分实验中使用的辛伐他汀剂量已远超过临床处方剂量，这可能是细胞及动物实验结果更加明显的原因。另外，辛伐他汀有可能增加甲状腺癌发病风险这一现象，值得关注和进一步观察。

3 辛伐他汀抗肿瘤作用的机制

3.1 抑制增殖和促进凋亡 辛伐他汀可通过多种机制抑制肿瘤细胞增殖和诱导细胞凋亡。其中，甲羟戊酸(MVA)途径被认为是辛伐他汀抗肿瘤作用的主要机制。他汀类药物能够抑制MVA合成，影响其下游产物特别是焦磷酸法尼酯(FPP)和焦磷酸香叶酯(GGPP)的合成，从而阻止Rho和Ras GTP酶膜定位必需的翻译后修饰过程〔19〕。Rho蛋白可调节多种肿瘤细胞的增殖，辛伐他汀通过抑制RhoA的香叶酰香叶酰化，能够显著抑制细胞增殖。Ras介导的信号转导对细胞凋亡至关重要，活化的Ras可以抑制凋亡，而GGPP是Ras活化过程中的重要底物，因而辛伐他汀可通过降低GGPP水平抑制Ras的活化，进而促进凋亡〔20〕。

3.2 抗血管生成作用 血管生成在恶性肿瘤的发生、发展中具有重要意义。他汀抑制血管生成的作用已被经典的血管生成实验所证实〔21〕。将碱性成纤维因子注入大鼠角膜，接受纤维生长因子的29个角膜中28个有血管生成，同样剂量的成纤维生长因子和辛伐他汀共同注入角膜，则有26个角膜的血管生成反应消失。提高辛伐他汀剂量后，所有的血管生成反应消失，而且，未检测到周围组织的充血反应。在鸡绒毛膜囊膜试验中也发现类似的结果。他汀抑制血管生成的机制和抑制肿瘤生长的机制有相似之处，即抑制Ras超家族异戊二烯化。另外，他汀类药物抗血管生成的作用还与核转录因子(NF)-κB有关。他汀类药物可下调NF-κB活性，后者可上调尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)和基质金属蛋白酶(MMP)-9的表达。uPA和uPA受体结合后，能使纤溶酶原变为有活性的纤溶酶，后者使基质中的纤连蛋白、层粘连蛋白等降解，促进血管生成。MMP-9能通过CD44结合于细胞表面，从而促进血管生成。

3.3 化疗协同作用 辛伐他汀的化疗协同作用是指辛伐他汀与一种或一种以上的化疗药物联合应用时，能够增强化疗药物的作用且不增加化疗药物不良反应。在转移性结直肠癌患者FOLFIRI化疗期间联合40 mg辛伐他汀治疗，呈现微弱的抑制肿瘤生长现象，但并没能延长平均存活期〔13〕。其主要分子机制被认为是通过抑制NF-κB诱导的靶基因转录和阻滞细胞周期进程〔22〕。

3.4 抑制肿瘤干细胞 有研究表明，辛伐他汀联合生育三烯酚处理时，能清除耐药乳腺癌细胞MCF-7细胞中肿瘤干细胞，从而发挥治疗作用〔23〕。辛伐他汀对多种分化的乳腺癌细胞及乳腺癌干细胞能够发挥放疗增敏效用，并改善手术患者病灶的局部控制和放射治疗的炎性反应〔24〕。

综上，辛伐他汀可能并不增加总体肿瘤的发病风险，但对某些特定肿瘤可能存在一定的风险促进或风险抑制效应。鉴于其在治疗方面展现出可抑制肿瘤生长、促进其凋亡，并抑制减少新生血管的生成，协同化疗作用，并能抑制肿瘤干细胞，呈现出一定的临床治疗潜力。但其在临床剂量内的治疗作用究竟如何，又如何在临床诊疗中规避其非心血管方面的危害，如肌病、糖尿病、白内障、勃起功能障碍等〔1〕，仍有待于进一步观察和深入研究。

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〔2016-03-12修回〕

(编辑 苑云杰/王一涵)

蔡可英(1960-)，女，主任医师，硕士，主要从事糖尿病及其并发症、甲状腺疾病研究。

朱 辉(1985-)，男，主治医师，硕士，主要从事糖尿病及其并发症、甲状腺疾病研究。

R736.1

A

1005-9202(2017)11-2856-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.11.111

1 南京中医药大学附属中西医结合医院内分泌代谢病院区