老年癌症病人爆发痛研究进展

范耀华 王凯峰 潘宏铭

(浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科，浙江 杭州 310016)

老年癌症病人爆发痛研究进展

范耀华1王凯峰2潘宏铭

(浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科，浙江 杭州 310016)

癌症疼痛；爆发痛

癌症爆发痛(BTP)在癌症疼痛中非常常见，根据美国疼痛基金会发布的数据，在所有癌症住院患者中有50%～90%的人被观察到癌症BTP〔1〕。然而目前对于癌症BTP认识及治疗尚未引起临床的高度重视。随着阿片类药物的广泛使用及癌症疼痛规范化治疗病房的建立，癌症BTP的管理显得至关重要。目前关于BTP的处理尚需要深入的研究及规范且临床尚无有效的BTP评估工具。本文针对癌症BTP一般特征、评估和治疗进行综述。

1 BTP的一般特征

1.1 定义 Portenoy等〔2,3〕首先提出了BTP的定义，认为BTP是在阿片类药物治疗癌性疼痛的前提下，在疼痛稳定的基础上出现的短暂的疼痛加重。然而临床上仍有很多时候把药物治疗癌性疼痛失败的情况也归类于BTP〔4〕。在不同国家地区BTP的定义和特征也不尽相同〔5〕。目前国际上普遍推荐的是2009年在英国和爱尔兰姑息医学协会(APM)中Davies等〔4〕提出的定义：在基础疼痛控制相对稳定和药量充足的前提下，自发的、可预料的或不预料的触发因素引起的短暂的疼痛加重。APM明确提出，确诊患者是否存在BTP需要符合：①是否存在基础疼痛(上周疼痛持续时间>12 h/d或如果不口服阿片类药物疼痛存在)；②基础疼痛是否被完全控制(上周疼痛程度为“无”或“轻度”，而不是“中度”或“重度”> 12 h/d)；③是否存在短暂的疼痛加剧现象。如全部符合即可诊断为BTP〔4〕。

1.2 分类

1.2.1 BTP发生的关系 (1)自发性疼痛(特发性疼痛)：一般与规律的镇痛无关，和身体的活动和功能也无关〔6〕，在癌症疼痛患者中占28%～45%〔7〕。发作时无触发因素，可以随机、不可预知地发生，很少带有或几乎没有前驱迹象。总体上自发性BTP的疼痛强度较低，但持续时间较长，且不可预知性的特点给治疗增加了难度〔8〕。(2)偶发性疼痛：突发性疼痛或运动相关性疼痛。据研究统计，有32%～94%的癌症疼痛患者存在偶发性BTP〔7〕，可分为：①凭意志可控的自主运动引起的疼痛，如咳嗽、翻身等；②非意志可控的无意识运动引起的疼痛，如胃肠道蠕动、膀胱膨胀等引起的疼痛；③治疗引起的疼痛，如介入治疗等引起的〔9〕。但是药物剂量终末镇痛控制不佳引起的疼痛不再认为是BTP〔4〕。

1.2.2 不同组织来源 ①神经组织，表现为触碰引起的疼痛、针刺样痛觉过敏、冷/热痛觉过敏、阵发性疼痛、刀绞般疼痛；②肌肉组织，表现为压痛点、痉挛/抽搐、与活动相关的疼痛；③骨/关节组织，表现为运动引发的疼痛、扪触引发的疼痛；④内脏组织，表现为内脏绞痛、心绞痛、牵涉痛〔10〕。

1.3 流行病学 Deandrea等〔11〕进行流行病学统计，试图找到一个比较准确的数据来描述癌性BTP。在33项研究中BTP的平均发生率在57.3%，其中发生率最低的为15.2%(包括门诊在内)，最高的为100%(包括宁养院在内)。

1.4 临床特征 BTP并非单一因素引起的，而是多种因素共同形成的。因此在临床上可以因个体的差异出现不同的临床表现，而且随着时间不同，同一个体也会有不同表现〔12,13〕。Davies等〔14〕发现，在所有的病人中，44%有偶发性疼痛，41.5%有自发性疼痛，14.5%有以上两种疼痛。其中中位BTP发生次数为3次/d(范围：1次/月到24次/d)，疼痛中位持续时间为10 min(1～240 min)，偶发性疼痛时间较自发性疼痛短，差异显著。按BTP疼痛程度分析，4%为轻度，34%为中度，62%为重度。其中81%因疼痛而无法做事情，7%因疼痛而停止做事情，只有11%疼痛对生活影响不大。偶发性疼痛比自发性疼痛更加影响生活质量。在行走及工作过程中偶发性疼痛多发，而自发性疼痛多在夜间及睡觉时多发。加拿大的一项研究也得出了相仿的结果〔15〕。Saini等〔16〕试验了解BTP是否存在昼夜规律，发现10 am左右BTP的发生最频繁，约60%的BTP发生在10 am～6 pm。Fine等〔17〕也曾报道过，86%的BTP发生在白天，只有45%的BTP出现在晚上。此外，研究建议减少夜间BTP药物的使用〔18,19〕。 虽然有很多关于BTP昼夜节律的假说，BTP出现昼夜节律变化的原因仍不明确〔16〕。

2 老年癌症病人BTP的评估

BTP的表现因人而异，同一个体在不同时间可出现不同表现〔12〕。BTP的成功管理取决于合适的评估、个体化治疗和合适的再评估〔4〕。根据2005年美国疼痛学会指南〔20〕及欧洲姑息治疗学会〔7〕(EAPC)的推荐，全面的疼痛评估至少应包括：发作频率、每次发作持续时间、疼痛强度、疼痛诱因、以前和目前对基础痛的治疗及效果。目前在我国最常用疼痛评估工具是一维评估表，有数字评估量表(NRS)、语言评估量表(VRS)和视觉模拟量表(VAS)。但一维评估表并不能获得癌症疼痛的全面数据。为了全面了解癌症疼痛，目前较常用的多维量表，包括麦吉尔疼痛问卷(MPQ)、简式疼痛问卷(BPI)和疼痛评估卡片(MPAC)。虽然MPQ量表适于所有疼痛患者，但该量表内容多、相对复杂，有些描述词比较抽象或词义近似，临床应用有较大局限性〔21〕。2012年由Davies提出并验证的BTP评估工具(BAT),是目前最新也是较理想的BTP评估工具〔22〕。Webber等〔23〕针对BAT进行验证，通过14个问题的半访谈的形式对癌症BTP进行评估，具有可靠性及可重复性的优点,目前该评估表正进行多中心验证。

在临床工作中，一个理想的BTP评估工具需要涵盖〔4〕：①不同种类BTP的种类数；②与基础疼痛的关系(相同或不同)；③疼痛强度；④时序因素：频率、发作、持续时间、经过及与固定镇痛药剂量间的关系；⑤定位(躯体图)；⑥疼痛的性质；⑦治疗相关因素：加重因素和缓解因素，包括：诱发时间与可预料性、治疗及对治疗的反应(出现实质性缓解所需时间)和治疗的满意程度；⑧对日常生活和生活质量的影响。

3 老年癌症病人BTP的治疗

3.1 治疗原则 2013年美国国立综合癌症网络(NCCN)指南首次明确了BTP的定义，并拟定了治疗原则：①突发性疼痛：事先给予短效阿片类药物；②药物剂量末期疼痛：增加按时给药阿片药物剂量或频率；③未控制的持续性疼痛：增加按时给药阿片类药物剂量；④患者持续需要阿片药物按需给药，或按时给药不能在药物峰效应或剂量间期末端时减轻患者疼痛，可增加缓释药片类药物剂量。EAPC强级别推荐对于基础痛未控制所致的疼痛，可予以即释型吗啡口服，但首先应调整每日按时口服的阿片类镇痛药物。对于可预期的BTP，可在诱发动作前20～30 min给予即释阿片类药物，以预防BTP的出现。目前阿片类药物在老年患者中呼吸抑制及便秘等副反应需要临床医师更加关注，应更加注重药物的滴定及使用过程中不良反应的监测。

3.2 个体化治疗 BTP是由多种因素组成，最佳的治疗依赖于疼痛相关的多种因素，包括疼痛的病因、病理生理及临床特征〔4〕。同样，影响最佳的疼痛治疗与患者个体的多种因素有关，包括肿瘤的分期、病人的一般状况和喜好。疼痛治疗有多重方式，包括治疗原发疾病、避免治疗性疼痛、改进止痛方式(按时给药)、解救镇痛药物的使用(治疗BTP的药物)、使用非药物治疗和介入治疗〔4〕。用药原则是：尽早、尽快、足量、实行个体化给药。对BTP治疗最重要的是解救药物的使用〔9〕。

3.3 BTP治疗的新趋势 目前阿片类镇痛药在控制非神经性BTP时较非阿片类及辅助镇痛药更适合，我国主要使用口服即释吗啡片或注射吗啡针来控制BTP，但口服阿片镇痛药在药理及药效方面并不能体现大部分BTP时效性优势。口服即释阿片类药物作用缓慢(起效时间：20～30 min；高峰60～90 min)使疗效延后或无效。因此，口服吗啡类制剂是非BTP合适的解救药物。虽然注射吗啡针可以短时间内起效，但需专业人员管理及使用，在家使用不便，且对于老年患者注射用吗啡针仍需关注其呼吸抑制等副反应较年轻患者高的现状。

目前国外研制的芬太尼经黏膜吸收的制剂，起效迅速、作用时间短，更适合老年肿瘤病人BTP的解救治疗。目前国外治疗BTP的芬太尼制剂主要有：芬太尼透黏膜口含剂(OTFC)、芬太尼口腔泡腾片(FBT)、芬太尼舌下含片(SLF) 、芬太尼鼻喷雾剂(INFS)、芬太尼颊膜片(FBSF)和芬太尼果胶鼻喷剂(FPNS)等〔24〕。其他的形式，如吸入性芬太尼仍然在研究中。

Zeppetella等〔25,26〕进行了一项全球的Meta分析，确定黏膜吸收的吗啡制剂及口服吗啡治疗BTP的价值。针对不同的阿片类制剂与安慰剂进行对比，通过用药后15、30、45、60 min疼痛控制改善情况进行对比，发现INFS、FPNS、FBT、OTFC与安慰剂对比，15 min时就可出现明显差异。SLF、FBSF与安慰剂相比，在30 min时出现明显差异。相比以上结果，口服即释硫酸吗啡片与安慰剂无差别，直到给药45 min后才表现出优势。总体上相比较，INFS疗效最佳，给药15 min就明显减轻疼痛，其他黏膜吸收芬太尼制剂在给药30 min以上作用明显。

目前EAPC推荐的治疗BTP的阿片类药物为每日吗啡总剂量的5%～17%，而成人癌痛NCCN指南则建议治疗BTP的解救剂量为24 h口服剂量的10%～20%〔27〕。Davies〔9〕认为最佳解救剂量不仅与药物疗效有关，而且与经黏膜吸收的阿片类耐受性有关。

综上，老年肿瘤患者对于癌症疼痛的恐惧不亚于肿瘤本身，而BTP的存在使患者对病情及治疗产生怀疑甚至排斥。虽然近年来对于癌症疼痛的关注度明显上升，各地癌症疼痛病房的逐渐建立，在一定程度上使癌症疼痛得到比较规范的管理。但目前临床医生对于癌症BTP的临床评估仍然不足。现在根据NCCN癌痛临床指南要求，对疼痛患者进行BPI量表的评估，但无癌症BTP量表的推荐。由于疼痛的表现形式复杂，国内临床医生对癌症BTP的认识不足，易与未充分控制的基础性疼痛相混淆，且目前国内并没有芬太尼黏膜制剂批准使用。吗啡即释片及吗啡针剂是目前国内临床上最常用的治疗BTP的手段，甚至目前仍有临床医师使用哌替啶治疗癌症疼痛。按照我国《麻醉药品管理办法》的规定，吗啡针剂需要由专业人士使用，因此大大增加了因癌症疼痛控制不佳患者的住院时间及住院频率。未给予充分控制的BTP的治疗大大增加了护理费用，亦造成了卫生保健资源的浪费和安置不当〔28〕。到目前为止，虽然BAT量表在癌症BTP评估上显示其优势，但临床上并未广泛使用。

癌症BTP在晚期肿瘤患者中无法避免，目前可通过BPI量表了解其疼痛性质、程度等情况，及时通过药物进行控制。随着经济的不断发展，生活水平的不断提升，肿瘤的治疗更加注重对患者生活质量的提升。芬太尼黏膜制剂的出现，使癌症BTP的控制迈开了坚实的一步。一些新的治疗手段亦不断涌现，介入毁损治疗增加了顽固性疼痛的控制率，如可精确定位的疼痛综合征(如腹腔或盆腔肿瘤引起的内脏痛)的神经损毁术、骨病灶的射频消融已被证明可消除疼痛或显著降低疼痛水平，和(或)可能显著降低镇痛药的全身用量。对于一些无法通过阿片类药物充分缓解疼痛的神经性疼痛患者，可加用一些非传统的镇痛药物，如抗惊厥药、抗抑郁药等控制疼痛。

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〔2016-02-03修回〕

(编辑 苑云杰/王一涵)

潘宏铭(1963-)，男，博士，主任医师，博士生导师，主要从事肿瘤综合治疗及药物治疗研究。

范耀华(1981-)，女，硕士，副主任医师，主要从事肿瘤综合治疗研究。

R730.6

A

1005-9202(2017)11-2853-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.11.110

1 嘉兴市第二医院肿瘤内科 2 杭州师范大学附属医院(杭州市第二人民医院)肿瘤内科