六棱菊和翼齿六棱菊的药理作用研究概况

蒋 霞 何成章 黄银妹 刘华钢

1.广西医科大学第一附属医院药学部，广西 南宁 530021；2.广西食品药品监督管理局，广西 南宁 530021



六棱菊和翼齿六棱菊的药理作用研究概况

蒋 霞1何成章1黄银妹1刘华钢2*

1.广西医科大学第一附属医院药学部，广西 南宁 530021；2.广西食品药品监督管理局，广西 南宁 530021

通过查阅相关文献，对我国六棱菊和翼齿六棱菊的药理作用进行综述。这两种植物主要含倍半萜、黄酮、酚酸类等成分，具有抗炎、抗肿瘤、抗病毒、抗菌及保肝等作用，有进一步研究的潜力和广阔的应用前景。

六棱菊；翼齿六棱菊；药理作用；研究概况

菊科Campositae六棱菊属Laggera植物约有20余种，主要分布在非洲热带及亚洲东南部[1]。在我国六棱菊属植物共有3种，其中作为药用并被《中药大辞典》收载的仅两种，即六棱菊Laggeraalata(D.Don)Sch.-Bip.exOliv.和翼齿六棱菊Laggerapterodonta(DC.)Benth.。这两种六棱菊属植物均以干燥全草入药，具有悠久的用药历史。前者主要分布于我国东南部、南部和西部各省份，广西习称“六耳棱”[2]，其性微温，味苦、辛，能散瘀消肿，通经活络，祛风利湿，拔毒止痛、止血[3]，为广西民间常用药，可治疗风湿性关节炎，闭经，肾炎水肿，感冒发热，痈疖肿毒，跌打损伤，烧烫伤，毒蛇咬伤，皮肤湿疹等[2-3]。而六棱菊的同属植物翼齿六棱菊则主要分布于云南、四川、西藏等地，为云南民间常用药，习称“臭灵丹”，其“味苦、辛、性寒，有毒。阴中之刚也，治风热积毒，脏腑不和。通行十二经络，发散疮痈。治痈疽，疮疖，疥癞，血风癣疮”[4]，用于治疗上呼吸道感染、扁桃体炎、口腔炎、流感、咽喉炎、支气管炎、疟疾、 疮疖肿毒，外用治疗腮腺炎等[5]。现代植物化学成分研究表明，倍半萜类(sesquiterpoids)和黄酮类 (flavonols) 类化合物为六棱菊属植物主要化学成分与药理活性物质，而这两类化合物已被证实与抗菌、抗炎、抗病毒和抗肿瘤作用有关[1]。除此，六棱菊属植物植物重要的药理活性成分还包括了酚酸(phenolic acid)类、三萜酸(triterpenicacid)类及糖苷类等[6-7]。由于具有独特的药理作用和临床疗效，目前六棱菊属植物已被国内学者所关注。笔者现将我国这两种药用六棱菊属植物的药理作用研究概况进行综述，旨在为六棱菊属植物的进一步开发利用提供参考。

1 抗炎作用

在对齿翼六棱菊总黄酮(TLPF) 抗炎作用及机制研究中发现[8]，TLPF对 3 种急性炎症模型 (二甲苯诱导的小鼠耳肿胀 、角叉菜胶诱导的大鼠足跖肿胀和醋酸导致的小鼠腹腔血管通透性增加)和慢性炎症模型(大鼠棉球肉芽肿)均有明显的抑制作用。TLPF还能明显抑制角叉菜胶所引起的大鼠胸膜炎炎性渗出和白细胞游走，降低血清溶菌酶和丙二醛的水平，增加血清超氧化物歧化酶 (SOD) 和谷胱甘肽过氧化物酶 ( GSH-PX) 水平，降低胸膜炎渗出液中总蛋、NO 和前列腺素 E2 (PGE2) 的含量。由此推知，其抗炎的机制可能与抑制前列腺素生成 、影响抗氧化系统和抑制溶菌酶释放有关[8]。伍义行等[9]研究表明，六棱菊中提取的总黄酮(LAF)对炎症反应的3个时相亦具有显著的抗炎作用，作用机制可能与TLPF相似。该实验中还发现，LAF对大鼠肾上腺中胆固醇和维生素 C 含量以及肾上腺指数均无明显影响，提示其抗炎机理可能并不依赖于下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴。除黄酮类成分外，六棱菊中提取的酚类化合物亦被发现具有抗炎活性，对模型动物急、慢性炎症均具有明显抑制和抗氧化作用，可降低溶菌酶(LZM)和丙二醛(MDA)水平，增加血清中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)活性，同时亦降低总蛋白、一氧化氮(NO)和前列腺素E2(PGE2)的含量。其抗炎作用机制可能与抑制前列腺素生成，抗氧化作用及减少溶菌酶释放有关[10]。除此，有动物实验表明，翼齿六棱菊(臭灵丹)提取物不但具有一定的外周镇痛作用[11]，还可明显减少上呼吸道粘液分泌，促进炎症痊愈，减少过多的痰量，延迟动物因呼吸道窒息而死亡的生存时间[12]。赵晓彬等[13]研究显示，LAF对溃疡性结肠炎(UC)模型大鼠有疗效，可减少大鼠结肠粘膜细胞的凋亡数目，其作用机制可能与LAF通过线粒体凋亡途径，上调Bcl-2表达水平，使cyt-C、caspase-9、caspase-3蛋白表达降低有关,该实验结果为LAF的进一步研究与应用提供了理论依据。

2 抗病原微生物

翼齿六棱菊具有抗Ⅰ单纯疱疹病毒(HSV-1)、呼吸道合胞病毒 (RSV)作用。抗HSV-1的半数抑制浓度(IC50)为250μg/mL，半数细胞毒浓度(CC50)为 750μg/mL；抗RSV的IC50为15.6μg/mL，CC50为 500μg/mL[14]。王玉涛等[15-16]发现，在预防模式和治疗模式下，臭灵丹对甲H1N1型流感病毒 PR8 株具有抑制作用，IC50分别为0.31mg/mL，0.73mg/mL，选择指数(SI)分别为 9.90 和 4.21，预防模式下的效果较好。动物体内实验进一步表明，臭灵丹显著降低甲H1N1型流感病毒 FM1株感染小鼠的肺指数 (P<0.05)，缓解肺组织病理性炎症，对甲H1N1型流感病毒 FM1 株感染小鼠的病毒性肺炎具有一定的抑制作用。姜晓玲等[17]用狗肾传代 MDCK 细胞培养法观察臭灵丹不同溶剂萃取物抑制甲型 H1N1流感病毒的致细胞病变作用( CPE)发现，臭灵丹乙酸乙酯萃取物和石油醚萃取物在体外对甲型 H1N1 流感病毒有明显的中和作用及直接的抑制增殖作用。随着对臭灵丹抗病毒作用的深入开展，发现挥发油可能为臭灵丹抗病毒的主要成分，其体外对甲型 H1N1流感病毒无效，但体内有效，提示其抗病毒机制并非抑制毒蛋白，而可能通过调节机体对流感病毒的反应而发挥作用[18]，具体作用机制还有待于进一步研究阐释。肠道病毒71(EV71)易在儿童中爆发感染，目前临床上尚无特效治疗药物。研究发现[19]，从翼齿六棱菊中分离得到的两种甲基黄酮具有显著的抗EV71及其他肠道病毒的作用，作用机制为甲基黄酮类化合物直接阻断病毒入侵和灭活病毒，抑制病毒RNA的复制。这一发现为新的抗EV71药物的研发提供了先导作用。

除抗病毒外，六棱菊属植物尚具有抗菌作用。有研究表明，臭灵丹茎、叶的乙醇提取物对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌均有抑菌作用，对金黄色葡萄球菌抑菌作用较强, 平均抑菌圈直径最大分别为 8.92mm、12.71mm，最小抑菌浓度分别为茎 1g/mL、叶 0.125g/mL[20]。挥发油是臭灵丹抗菌作用的重要成分，因受环境因素影响，不同产地挥发油化学组成存在着差异，故臭灵丹抗菌敏感程度也存在差别[21]。

3 抗肿瘤活性

曹长姝等[22]对6个从臭灵丹中分离的黄酮类化合物进行体外抗肿瘤活性研究发现，黄酮结构中均有邻位酚甲氧基的5，7, 3＇, 4′- 四甲氧基-3- 羟基黄酮与金腰素乙能明显抑制肺癌细胞A549和宫颈癌细胞HeLa2的增殖并呈浓度依赖性关系，并通过调节细胞周期及诱导凋亡发挥抗肿瘤作用。而3，5-二羟基-6，7，3＇，4＇-四甲氧基黄酮( HTMF)则对人喉癌细胞 Hep-2 的生长有明显的抑制作用，其机制可能通过激活 caspase-9 进而活化 caspase-3 诱导 Hep-2 细胞凋亡[23]。除此，HTMF还可有效抑制 CNE细胞的增殖，诱导细胞凋亡，引起线粒体膜电位下降及凋亡蛋白 caspase-3 和 caspase-9 的活化[24]。酪氨酸酶抑制剂伊马替尼目前是慢性髓细胞白血病(CML)的有效治疗药物，但耐药的发生常常导致治疗的失败的主要原因。体外研究发现[25]， HTMF能明显抑制耐IM的CML细胞株K562R增殖。HTMF与IM合用与HTMF单用比较，抑制K562R生长和诱导K562R凋亡的作用有明显增强。实验中还观察到，HTMF单用与联合IM给药，均能降低K562R细胞膜电位，提高caspase-9、caspase-7、caspase-3和PARP表达水平，线粒体凋亡途径很可能为HIMF抗肿瘤作用的机理。以上研究结果均表明，臭灵丹中黄酮类成分具有明显的抑制肿瘤增殖与诱导凋亡作用，但对正常细胞 Vero和 EVC304的毒性较小，具有潜在的研发价值，有望成为高效低毒的抗肿瘤治疗药物。关于六棱菊六棱菊总黄酮(LAF)通过死亡受体通路显著抑制卵巢癌细胞HO-8910的增殖并诱导细胞凋亡，促进Fas、caspase-8、iBid及cyt-C的表达的研究近期亦见文献报道[26]。综上可知，黄酮类化合物为药用六棱菊属植物主要的抗肿瘤活性成分，对六棱菊属黄酮类成分进行深入研究与开发具有十分重要的意义。

4 抗乙肝病毒与护肝作用

六棱菊和翼齿六棱菊在民间用于治疗肝炎已有悠久历史。近年来，两者的抗乙肝病毒(HBV)、保肝作用及机制为国内学者所关注，并取得了一些进展。六棱菊的研究报道显示，由六棱菊中分离出的异绿原酸A及异绿原酸类化合物，包括3,4-O-二咖啡喹尼酸、3,5-O-二咖啡喹尼酸、4,5-O-二咖啡喹尼酸等具抗HBV及肝保护作用，可抑制HepG2.2.15细胞和HBV转基因小鼠中HBsAg、HBeAg生成，降低HBVccc-DNA含量及诱导血红素加氧酶-1(HO-1)的高表达[27-28]。3,4-O-二咖啡酰喹尼酸能明显降低醋酸酚所致小鼠急性肝损伤血清ALT、AST水平，对药物性肝损伤具有较强的保护作用[29]。由此推断，这些酚酸类化合物可能通过上调HO-1表达，从而影响HBV核心蛋白的稳定性，阻断HBVccc-DNA的转录而发挥抗HBV作用；而肝保护机制可能与抗氧化、抗炎有关。由翼齿六棱菊中分离的酚酸类化合物与六棱菊中的酚酸类具有相似的肝保护药理活性与作用机制，总酚的组成也是以异绿原酸类化合物为主[30]。除此，体内外实验均表明，六棱菊总黄酮对四氯化碳所致的肝损伤同样具有保护作用[31]，是重要的药理活性物质之一。

5 抗氧化作用

杜清华等[32]运用微波-超声波协同提取翼齿六棱菊多糖，多糖的提取量为200mg/g。通过FRAP法、水杨酸法、ABTS法和邻苯三酚法检测翼齿六棱菊多糖的抗氧化能力，结果显示，与对照品抗坏血酸和茶多酚相比，翼齿六棱菊多糖的 Fe3+还原抗氧化能力弱于抗坏血酸，强于茶多酚；清除ABTS+自由基能力及清除超氧阴离子自由基能力比抗坏血酸弱，但比茶多酚强；清除OH·自由基能力弱于抗坏血酸和茶多酚，由此可见，翼齿六棱菊多糖具有较强的抗氧化能力。多糖类成分亦可能是六棱菊属植物抗炎、抗肿瘤及护肝等作用的物质基础，具有较高的研究价值。

6 小结

六棱菊和翼齿六棱菊具有抗炎、抗肿瘤、抗病毒及护肝等药理活性，具有广阔的发展前景。已有的报道中以翼齿六棱菊(臭灵丹)研究相对居多，包括化学成分、药理作用、临床疗效、质量控制等方面，但仍有一些药理活性成分及作用机理亟待深入阐释。而广西民间常用药材六棱菊(六耳棱)相关研究较少，临床疗效、质量控制方面的内容未见报道。因此，我国这两种药用六棱菊属植物具有很大的研究开发潜力，值得研究者们去重视。需要指出的是，虽然这两种植物亲缘关系相近，所含化学成分和药理活性亦相似，但在疾病治疗方面却存在差别，如对炎症的治疗，六棱菊倾向于用治风湿骨痛，肾炎水肿，毒蛇咬伤等，翼齿六棱菊则主要治疗上呼吸道感染、扁桃体炎、咽喉炎等[1]。治疗上的差别是否与地方用药习惯或两者所含化学成分的差异有关有待于在今后的研究中得以阐明。通过研究两者的不同而深化对六棱菊属植物的认识，以便于更好地对其进行开发和利用。

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广西中医药民族医药自筹经费科研课题资助项目(GZZC14-56)。

蒋霞(1974-)，女，汉族,博士,副主任药师，研究方向为中药学。E-mail：jiangxia771@sina.com

刘华钢(1956-),女，教授，博士生导师，研究方向为新药研究。E-mail：lhg@gxfda.gov.cn

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1007-8517(2017)09-0055-04

2017-03-02 编辑：梁志庆)