人血白蛋白在缺血性脑卒中临床应用中的进展

付雨鑫 丰宏林

(哈尔滨医科大学第一附属医院神经内科，黑龙江 哈尔滨 150081)

人血白蛋白在缺血性脑卒中临床应用中的进展

付雨鑫 丰宏林

(哈尔滨医科大学第一附属医院神经内科，黑龙江 哈尔滨 150081)

人血白蛋白；缺血性脑卒中

脑血管疾病是危害老年人身体健康、生命的主要疾病之一。随着人口老龄化及轻症病例的增加，脑卒中发病率逐年增高。在2008年卫生部公布的第三次全国死因调查中，脑卒中已超过恶性肿瘤成为中国第一致死病因。在gt;70岁的老年患者中，脑卒中的治疗费用已成为其最主要的医疗花费，而脑卒中患病后多遗留肢体运动、言语等障碍且极易复发，使其成为老年医学中面临的重要课题〔1～4〕。目前，人血白蛋白治疗缺血性脑卒中的临床应用取得较大突破，本文主要从白蛋白的分子结构、生物学功能、神经保护作用等方面阐述其在缺血性脑卒中的临床应用进展。

1 白蛋白的分子结构

人血白蛋白是由585个氨基酸组成的球状蛋白质，半衰期为18～20 d，属于单链多肽，分子量为67 kD，约占血浆总蛋白的60%，与其他血浆蛋白质相比分子量并不大。在以小鼠为模型的动物实验中，胚胎早期肝脏内编码白蛋白的基因即被激活，转录水平随年龄增长而增高直至成年。白蛋白的晶体结构由X线晶体造影得出，通过α-螺旋结构域(Ⅰ～Ⅲ)形成心形分子，每个结构域内部框架相对灵活，白蛋白分子中的两个亚级结构通过不同的组合搭配形式与结构域间的二硫键，脯氨酸残基形成相对位移，从而发挥以白蛋白作为载体，拥有不同结合位点的作用。由于结合位点相应的特异性差异，导致白蛋白可以变换多种结构亚型，依据所结合配体的分子量大小来区分，相应结构域的特性也有明显差别：能结合大分子物质，如胆红素、磺胺类物质的由α-h5和α-h6与亲水能力较弱的区域形成的结合位点，则活动性、延展性更强并可以容纳多于一个配体〔5〕。而结构相对单一化、稳定性较强的，只能特异性的结合与之相匹配的小分子，对其所结合的分子内部结构要求更加明确单一。

2 白蛋白的生物学功能

2.1白蛋白的运输功能 白蛋白因其稳定但又多变的内部结构，对人体内源性、外源性物质的转运结合储存都起到明确作用〔6〕。白蛋白可以结合并运输包括机体代谢产物、阴阳离子、药物等物质〔7〕，这与其构象效应密切相关。白蛋白分子弹性良好，只有在极特殊的生理状况下(如温度、体内酸碱度，离子浓度发生剧烈改变等强理化条件下)，才会发生内部结构性质的改变。正常情况下，当白蛋白与化合物结合时，在其分子总能量不变的条件下，可以转变多种结合位点，进而产生相应的分子构象〔8〕。在结合过程中，白蛋白内部α-螺旋解开，肽链内的氨基酸残余基团支链方位的改变，但由于存在的二硫键数目多且脯氨酸、半胱氨酸所在方位保守，白蛋白在与化合物结合后，虽然产生新的结合位点，但又容易回复原来的形状。

白蛋白对亲水性差的有机阴离子结合率较高，对氨基酸等疏水基团结合较少，同时由于血清白蛋白在血液中含量多，还可以特异性运送类固醇及其衍生物并在靶点释放。位于不同结构域的结合位点Ⅰ～Ⅱ可起到绝大多数药物的转运功能，位点I可以结合二羟基酸及体积大的杂环化合物、内源性物质；而芳香性羧酸等物质则特异性结合在位点Ⅱ。白蛋白对物质的结合作用可以同时将有毒物质运送至靶器官，从而降低其毒性，如哈立德国王大学医院推荐联合白蛋白作为大量血浆置换首选方案。

2.2维持血浆胶体渗透压 与血浆相比，白蛋白浓度在脑脊液、房水、滑膜、肺泡支气管液很低。血清白蛋白可以维持70%～80%的血浆胶体渗透压，其分子量相对较小，是细胞外液中含量最多的蛋白质。1 g白蛋白可以从组织间隙回收约18 ml的液体，每5 g白蛋白保留内循环内水分的能力约相当于100 ml血浆或200 ml全血功能，同时血浆胶体渗透压的改变也可以促进血清白蛋白的合成〔9〕。在人体微循环中，细胞内液、细胞外液不断进行物质交换。白蛋白通过胶体渗透压差的变化，改变组织液的分布〔10〕。

2.3抗氧化、自由基清除功能 氧化应激打乱氧化与抗氧化之间的平衡，导致脂质蛋白、核酸破坏〔11〕。许多氧化模型提示白蛋白在抗氧化过程中起到主要作用，通过诱导氧化应激和氧化损伤，自由基、活性氧、氮、氯会导致一些年龄相关疾病的发展。白蛋白抗氧化活性也是由于其配体结合能力强，结构灵活，利于与配体结合。自由基是哺乳动物细胞的氧代谢组成部分。在病理进程中自由基关联破坏的作用是关键的，许多疾病糖基化和氧化损伤引起蛋白质变性。活性氧和氮是有氧代谢中产生的中间产物，作为人体内主要的还原剂，白蛋白氨基酸序列的半胱氨酸-34使其起到清除血管内还原性巯醇作用，二价铁离子和二价铜离子等金属离子与白蛋白结合，通过相应的过氧化反应、细胞损害都会减轻。蛋白质由于血管内皮表层作用而不会外漏至血管外，白蛋白也可通过血管内-组织间隙-淋巴管完成一次血管内循环，还可通过结合细胞基质和内皮细胞膜干预血管内皮的连续性，进一步影响血管内皮对大分子物质的通透性。通过与增加微管渗透性的花生四烯酸结合，保持微管系统完整性。

2.4其他功能 此外，白蛋白可以维持血液酸碱平衡，通过其自身氧化还原效应抑制炎症反应，改善多器官血流灌注，减轻靶器官损伤；炎症发生时会提高血管渗透性，其机制是通过中性粒细胞活化，释放化学物质，但这种明显的损害也可能产生有益的影响：即在炎症发生时，白蛋白浓度反应性升高，进而发挥其多种抗氧化性能。当机体发生氮代谢功能不全时，白蛋白可以作为人体内的氮源，为各器官、组织提供营养；目前，白蛋白还广泛应用于危重症、脓毒症、肝损伤患者，可降低病死率。

3 神经保护作用

白蛋白治疗可以明显降低红细胞压积至25%～30%，恢复正常水平需1 d。白蛋白以白蛋白复合物的形式转运长链脂肪酸，白蛋白在血浆中主要捕获氧自由基，抗氧化防御功能超过维生素E的10～20倍，可阻止氧化剂产生内源性物质(中性粒细胞髓过氧化物酶)。白蛋白与铜离子结合，抑制脂质的过氧化反应并且延缓高活性的羟基自由基形成，通过与血管多糖-蛋白质复合物结合，对血管内皮发挥直接作用。白蛋白作为各种小分子载体，通过其跨内皮转运，维持脑血管正常通透性。微血管内皮细胞在其表面表达特定的白蛋白结合位点，介导调节其转运胞吞作用。白蛋白以一种复杂的方式影响红细胞聚集并降低血沉。白蛋白是特异的内皮细胞凋亡抑制剂，它半衰期长，不随尿液排出体外。白蛋白可以通过增加丙酮酸与神经元的转运而维持细胞代谢，从而保护神经细胞〔12〕。当丙酮酸脱羟酶被脑缺血抑制，会导致底物的利用受限和电子流入线粒体传入减少。白蛋白刺激病理状态下胶质瘢痕形成(对星型胶质细胞有主要作用)，也是星型胶质细胞中丙酮酸脱羟酶的主要调节因子，有超过葡萄糖和乳酸一倍的能力。

白蛋白在休克、烧伤、外科手术中可提供循环支持，同时由于人脑中小神经胶质细胞合成白蛋白，中等剂量白蛋白给药可以作为一种强大的神经保护剂，在急性脑梗死及脑损伤的4～5 h治疗时间窗内，在局灶性缺血大鼠模型中，用白蛋白治疗的动物美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)评分、脑梗死体积较生理盐水组都显著减少并可明显改善行为功能〔13〕。在机理研究中，白蛋白可以改善缺血半暗带局部血流量，对抗缺血后微血栓形成，改善微血管血栓远端灌注，主要不良反应为13%的大鼠出现轻至中度肺水肿。当治疗时间窗延长，在缺血性脑卒中发病24、48、72 h后分别给予中等剂量(1.25 g/kg)白蛋白治疗，NIHSS评分也显著改善，皮质脑梗死体积减少68%，皮层下区域梗死体积减少52%、总梗死面积减少至61%，纹状体梗死体积也显著减少〔1〕，这表示中等剂量白蛋白治疗显著改善神经功能，降低梗死体积和脑肿胀。

小的缺血性病变与低血清白蛋白水平独立相关〔14〕，低白蛋白水平加重了脑梗死进展，血清白蛋白水平与急性缺血性脑卒中的预后相关。在大鼠大脑中动脉闭塞6～24 h后，白蛋白可以升高血清白蛋白水平〔15〕。白蛋白治疗具有显著增加缺血后侧支血流灌注的疗效。老年冠心病、高血压并发脑梗死时，其体内血清白蛋白会下降，血小板体积增大，红细胞分布宽度增加。血清白蛋白降低可导致机体各器官组织自我修复能力下降，机体抵抗力下降。血浆胶体渗透压下降，从而加重脑水肿；肺泡渗出也会增加，导致肺水肿，加重肺部感染，提高心脏负荷，从而引起一系列神经功能缺失改变，甚至增加病死率。

有研究表明，急性期脑卒中患者血清白蛋白水平逐渐降低。患者的白蛋白下降程度越大，则梗死体积越大，血脑屏障破坏越多〔16〕。急性脑梗死中，在胰高血糖素、儿茶酚胺和糖皮质激素等物质的作用下，导致体内众多代谢途径强化，代谢率增加，白蛋白下降增加、蛋白水解，从而导致低白蛋白血症。在急性缺血性脑卒中，低白蛋白血症与血清皮质醇水平增多有关〔17〕。我们认为白蛋白下降程度能间接反映缺血灶中反应强度。一个长期而激烈的分解状态也会导致免疫反应，使患者产生多种并发症，如感染和体重减轻也会导致卒中后的不良预后。在急性缺血性脑卒中里，大缺血灶内的剧烈分解代谢反应的结果是使神经功能状态恶化，此反应与血清白蛋白水平有关。

4 进展与展望

缺血性脑血管病是目前全球患者死亡和长期残疾的主要原因之一，预防措施主要针对危险因素、降低脑卒中的发病率和死亡率。若发病后积极给药，能减少组织损伤的程度和改善功能预后。在急性缺血性脑卒中里，白蛋白可以通过血脑屏障渗透至脑实质，保护神经元减轻缺血性损伤。先前研究已经证实，急性缺血性卒中患者血清白蛋白水平低会增加预后不良和死亡风险，说明白蛋白的神经保护作用，提示白蛋白水平可作为卒中复发的指标。753例急性缺血脑卒中患者入选该研究，随访至中风后一年，测量比较复发组与未复发组血清白蛋白水平，结果复发组血清白蛋白水平明显低于不复发组〔18〕。低血清白蛋白水平与急性缺血性脑卒中患者有较高的血清皮质醇水平有关，诱发高皮质醇血症。

血清白蛋白作为一种抗炎蛋白质和抗氧化剂还可以保护心脏和冠状动脉。低血清白蛋白水平与缺血性卒中存在关联，其中心源性和隐匿型亚型有共同的病理生理关系。血清白蛋白是重要的功能性蛋白，可以维持血管通透性，血清白蛋白水平与心梗房颤等心血管疾病呈负相关〔19〕，低血清白蛋白水平的患者更增加其心源性脑栓塞的风险。在哥本哈根心脏研究中的8 870例女性和男性，白蛋白水平与房颤风险呈反比。在Framinghem offspring研究中，5 124例患者经平均随访21.9年，发现低白蛋白水平与两性心梗风险增加相关〔20〕。低血清白蛋白因此可被视为隐源性脑卒中、心源性栓塞的潜在生物标记物。在日本一项健康筛查横断面研究中，8 143例研究对象中血清白蛋白水平与早期颈动脉粥样硬化患病率呈负相关。

白蛋白能够减轻缺血后皮层静脉阻塞，应用白蛋白后肌钙蛋白在最初的48 h内升高，通常升高程度很小，不伴有临床症状或心电图改变〔21〕。像T波倒置这种心电图的改变通常与脑卒中的出血形式相关，也可见于急性缺血性脑卒中。作为微循环灌注剂、血脑屏障保护剂和抗氧化剂，温和的抗血栓形成剂，白蛋白导致肺水肿和充血性心力衰竭的机制，最有可能是导致血管内容积扩张、增加前负荷和心肌壁应力〔22〕。若易感患者中本身存在冠脉疾病和心脏功能异常，可能会导致心肺不良事件发生率增加。2 g/kg的25%白蛋白在发病5 h内应用，有症状性颅内出血的患者可能与肌钙蛋白升高有关。另外，提示缺血性脑卒中发病后立即给予大剂量白蛋白后，患者的神经功能缺损症状未得到明确改善，试验组较生理盐水组发生肺水肿、症状性颅内出血的并发症更多见〔23〕。这提示尽管白蛋白有明确的神经保护作用，但不同浓度的白蛋白治疗脑卒中患者的安全性和耐受性仍是需要进一步解决的问题。

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〔2017-08-23修回〕

(编辑 郭 菁)

R453.9

A

1005-9202(2017)22-5732-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.22.109

丰宏林(1964-)，男，主任医师，博士生导师，主要从事脑血管病，神经系统变性病及疑难病的诊治研究。

付雨鑫(1991-)，女，在读硕士，主要从事脑血管病，神经系统变性病及疑难病的诊治研究。