基因多态性对氨氯地平药动学、药效学影响的研究进展Δ

杜雪，刘涛（1.南充市中心医院心血管内科，四川南充637000；2.川北医学院临床医学系，四川南充637000）

·综述讲座·

基因多态性对氨氯地平药动学、药效学影响的研究进展Δ

杜雪1，2＊，刘涛1#（1.南充市中心医院心血管内科，四川南充637000；2.川北医学院临床医学系，四川南充637000）

目的：了解基因多态性对氨氯地平药动学和药效学的影响。方法：笔者查阅近年来国内外相关文献，就药物基因组学对氨氯地平药动学和药效学的影响进行归纳和总结。结果：细胞色素P450（CYP）3A、转运体多药耐药（MDR）1、L型电压依赖性钙通道C和D亚单位基因（CACNA1C和CACNA1D）、心钠素前体基因（NPPA）和G蛋白B3亚单位D等基因部分位点是影响氨氯地平药动学、药效学的重要因素。结论：基因多态性与氨氯地平药动学、药效学显著相关。

氨氯地平；基因多态性；药物基因组学；药动学；药效学

氨氯地平作为长效二氢吡啶类钙离子通道阻滞药的代表药物之一，具有降压持续时间长、疗效稳定的特点，临床应用广泛[1]。美国抗高血压和降脂治疗预防心肌梗死试验（ALLHAT）结果显示，单用氨氯地平降压达标率为66.3%，而我国人群单用氨氯地平降压达标率为58.6%[1-2]。经研究证实，基因多态性是造成药物临床疗效差异的主要原因之一[3]。随着人类基因组计划的完成及二代基因组测序技术的兴起，以个体化治疗为基础的精准医学模式必将成为医学科学发展的必然结果。鉴于此，笔者查阅近年来国内外相关文献，拟就药物基因组学对氨氯地平药动学和药效学的影响进行归纳和总结，以期为其个体化给药提供参考。

1 细胞色素P450（CYP）3A基因多态性对氨氯地平药动学、药效学的影响

CYP代谢酶系统是人体药物代谢最重要的酶系统，CYP3A是CYP最主要的亚家族，CYP3A4和CYP3A5是组成该亚家族最重要的成员，主要分布在肝组织中，参与约50%的药物代谢[4]。氨氯地平作为CYP3A酶的底物之一，主要经肝CYP3A4酶和CYP3A5酶催化代谢成无活性的代谢产物[5]，其在肝的代谢过程主要通过脱氢作用形成产物M9，M9由CYP3A4酶和CYP3A5酶催化代谢的比例为100∶11，差异有统计学意义（P＜0.05）。基于此，Zhu Y等[6]的研究显示，氨氯地平的代谢主要取决于CYP3A4酶，与CYP3A5酶无关。目前，已发现超过30余种CYP3A4单核苷酸多态性。刘盈等[7]的研究给予氨氯地平降压，结果显示CYP3A4*1G*1G基因型患者舒张压（DBP）明显低于CYP3A4*1G*1与CYP3A4*1*1基因型患者，差异均有统计学意义（P＜0.05），提示可能与CYP3A4*1G突变使酶活性增强，进而增加氨氯地平的清除有关。Bhatnagar V等[4]的研究发现，携带CYP3A4 T16090C C等位基因的患者和携带CYP3A4 A392G A等位基因的女性患者更容易达到平均动脉压（MAP）目标值，其中CYP3A4 A392G基因突变只对女性患者有影响，可能是由于药物转运体P-糖蛋白（P-gp）在男性中表达为女性的3～4倍的原因[8]。

CYP3A4酶和CYP3A5酶底物相似，CYP3A5酶对底物有更强的代谢能力[9]。CYP3A5基因多态性与氨氯地平的代谢和消除相关，其多个突变等位基因中，第3个内含子CYP3A5*3（6986 A→G）单核苷酸多态性影响酶的表达，是引起酶活性差异的主要原因，CYP3A5*3纯合子的mRNA表达水平显著少于野生型CYP3A5*l等位基因携带者，导致CYP3A5酶活性降低或缺失，故CYP3A5*3*3携带者被称作是CYP3A5蛋白不表达个体[10]，且CYP3A5*3等位基因在人群的分布具有种族差异，白种人群中约为93%，亚洲人群约为74%，我国人群约为75%[11]。由此可见，CYP3A5*3*3很可能是引起药物疗效差异的重要原因。Cai J等[12]的研究显示，携带CYP3A5*3*3基因型的高血压患者使用氨氯地平较CYP3A5*1*1型患者降压疗效显著（P＜0.05）。由此推测，CYP3A5*3等位基因携带者在氨氯地平的代谢过程中比CYP3A5*1携带者具有更高的血药浓度。然而，Zhang YP等[13]的研究发现，CYP3A5*1携带者比CYP3A5*3*3对氨氯地平有更低的表观清除率及相对高的血药浓度（P＜0.05）；Zhou LY等[14]的研究显示，CYP3A5*3和CYP3A4*1G具有较强的“连锁效应”，并且二者与钙拮抗药（地尔硫）的代谢与消除均有重要的相关性，其中CYP3A5*3和CYP3A4*1*1基因型携带者比CYP3A5*1*1和CYP3A4*1G基因型携带者有更高的药物分布容积、药-时曲线下面积以及更多的代谢产物（P＜0.05）。笔者认为，CYP3A5基因多态性是引起氨氯地平个体代谢差异的重要因素，但现有文献尚不能对此作出明确解释，并可能存在其他基因[孕烷X受体（PXR）或者三磷酸腺苷结合盒转运子B亚家族成员1（ABCB1）等]与CYP3A5共同作用于氨氯地平的代谢与消除。

2 转运体多药耐药（MDR）1基因多态性对氨氯地平药动学、药效学的影响

MDR1位于染色体7q21-12，其编码的P-gp位于小肠和胆道上皮细胞中，属于三磷酸腺苷（ATP）结合转运蛋白。P-gp通过将不同药物由细胞膜内转运至细胞外，起到调控药物代谢的作用。目前，已发现MDR1的单核苷酸多态性超过50种，其中与氨氯地平代谢相关的主要包括C1236T、C3435T、G2677T/A等3个基因位点。刘盈等[7]的研究发现，携带MDR1 C1236T CC基因型的高血压患者服用氨氯地平后，收缩压（SBP）下降幅度显著高于MDR1 C1236T CT和MDR1 C1236T TT基因型患者，MDR1 G2677T/A各基因型中AA基因型患者血压下降幅度最大（P＜0.05）；另有研究显示，MDR1 3435C＞T突变能够影响氨氯地平的血浆浓度，但其各基因型患者治疗前后SBP和DBP下降幅度的差异并无统计学意义（P＞0.05）[15]。此外，CYP3A5*3和MDR1 C3435T间存在“连锁效应”。Huang Y等[16]的研究就CYP3A5和MDR1基因多态性进行分析，预测氨氯地平对肾移植后高血压患者的有效性。结果发现，氨氯地平对同时携带CYP3A5*3*3和MDR1 3435 CT/TT基因的患者具有较好的降压疗效。由于MDRl基因突变影响了P-gp的表达及其活性，从而改变了底物药物的药动学特征，且MDR1各基因多态性位点与其他单核苷酸多态性构成的单倍体对药物代谢可能存在某种协同效应，从而增强或减弱药物的疗效。

3 钙离子通道受体基因多态性对氨氯地平药动学、药效学的影响

L型电压依赖性钙通道（L-VDDC）受体由α1、α2、β、γ和δ等5个亚单位组成，其中α1亚单位为其主要功能亚单位。α1C亚基对血管功能和血压有重要的调控作用，也是钙离子通道阻滞药的主要结合部位和作用靶点[17]。研究显示，L-VDDC的C亚单位基因（CACNA1C）和D亚单位基因（CACNA1D）多态性与氨氯地平临床疗效的个体差异相关[18]。Bremer T等[19]研究纳入给予单一钙离子通道拮抗药的高血压患者（高加索人群）120例，结果显示CACNA1C单核苷酸多态性位点rs2238032、rs2239050、rs2239128与氨氯地平和非洛地平的降压效果存在显著相关性，其中rs2238032位点对降压疗效的影响最为显著，其治疗有效的患者比例达67%，而携带rs2239050和rs2239128位点的患者均为52%；rs2238032 TT基因型患者对钙离子通道拮抗药的降压反应明显强于GG基因型；rs2239050 GG基因型较CC基因型有更好的降压效果，rs2239128各基因型间降压效果存在差异，上述差异均有统计学意义（P＜0.05）。

景林德等[20]的研究发现，CACNA1C基因单核苷酸多态性位点rs2239050和rs2239128与氨氯地平的降压效果存在相关性，但差异均无统计学意义（P＞0.05），可能与该研究的样本量小有关。INVEST-GENE研究[21]提示，CACNA1C单核苷酸多态性位点rs1051375 GG基因型患者的降压效果弱于A等位基因携带者（P＜0.05），与景林德等[20]的研究结果相反。α1C亚基作为钙离子通道阻滞药的主要结合部位和作用靶点，CACNA1C基因突变必然会改变钙离子通道受体的表达与活性，使氨氯地平的临床疗效显示出个体差异。因此，上述研究呈现出相互矛盾的结果，其可能的原因与基因分布频率的种族差异、环境、研究样本量等因素有关，故仍需进一步的研究证实。

Kamide K等[18]的研究纳入给予多种二氢吡啶类钙离子通道阻滞药的日本高血压患者161例，旨在探讨CACNA1C多个位点基因多态性与患者降压效果的相关性。结果显示，rs2238032、rs2239050和rs2239128并未显示出关联性；CACNA1D的5个位点（rs219847 G＞A、rs312481 G＞A、rs3774414 C＞T、rs3774425 G＞A、rs3774426 C＞T）的突变等位基因频率大于5%。CACNA1D rs312481 G＞A、rs3774426 C＞T基因多态性与原发性高血压患者给予钙离子通道阻滞药的降压效果显著相关，rs312481 G＞A GG基因型患者给予钙离子通道阻滞药较GA+AA基因型对SBP和DBP的敏感性更高，rs3774426 C＞T CC基因型患者降压效果显著优于CT和TT基因型，CACNA1C 527974 G＞A GA+AA的患者降压效果显著优于其他基因型（P＜0.05）。

钙离子通道辅助β亚基（CACNB2）编码电压门控离子通道β2亚基，定位于染色体10p12，主要通过与α亚基结合调节L-VDDC活性，改变钙离子内流的数量，影响α 1亚基的功能。李清贤等[22]的研究显示，CACNB2的6个单核苷酸多态性位点（rs11014166 A＞T、rs7069292 T＞C、rs10764319 C＞T、rs7099380 A＞G、rs2228645 C＞T和rs2357928 A＞G）中，rs11014166 AA基因型患者服用钙离子通道阻滞药的降压有效率高于AT+TT基因型患者（P＜0.05）。目前，对于CACNA1D和CACNB2与钙离子通道阻滞药的相关性研究尚不充分，但可以确定二者对钙离子通道阻滞药的药动学有不可忽视的影响。

4 心钠素前体基因（NPPA）基因多态性对氨氯地平药动学、药效学的影响

NPPA位于人染色体1p36.22，由3个外显子和2个内含子组成，其编码产物为心房钠尿肽（ANP）前体[22]。NPPA可能对某些降压药的临床疗效有一定的调节作用。Lynch AI等[23]的研究纳入38 462例高血压患者，分别采用4种不同类型的降压药进行治疗（氯噻酮、氨氯地平、赖诺普利和多沙唑嗪）。结果显示，NPPA T2238C CC基因型携带者对氯噻酮的降压反应优于其他3组（P＜0.001）；而氨氯地平组TT基因型携带者和氯噻酮组CC基因型携带者对心血管系统疾病的预后获益较其他基因型患者更明显（P＜0.05）。

5 G蛋白B3亚单位（GNB3）基因多态性对氨氯地平药动学、药效学的影响

GNB3位于染色体12p13，其编码产物G蛋白是具有内源鸟苷三磷酸（GTP）酶活性的一类细胞内信号转导蛋白，G蛋白与G蛋白偶联受体之间的交互作用，是细胞内信号传导过程中的关键步骤，其基因多态性可能通过影响G蛋白的表达与活性，从而影响氨氯地平的临床疗效。Zhang ZL等[24]的研究显示，G蛋白在高血压的发生与进展中发挥着重要作用，GNB3 C825T与替米沙坦降压疗效相关，TT基因型携带者治疗4周后的DBP和MAP均较CC基因型携带者高（P＜0.01），而氨氯地平组患者的基因型与SBP、DBP和MAP均无关。目前，GNB3基因多态性与氨氯地平药动学的相关性研究尚不充分，仍需进一步研究证实。

6 其他相关基因多态性对氨氯地平药动学、药效学的影响

阳国平[25]的研究发现，CYP氧化还原酶（POR）A503V基因多态性可导致肝CYP3A酶活性增加，并对氨氯地平的代谢存在一定的影响，但差异无统计学意义（P＞0.05）。另有研究显示，孕烷X受体（PXR）11156A＞C、11193T＞C、8055C＞T和PXR*1B/*1B一定程度上可影响健康人氨氯地平的药动学参数，但对连续服用氨氯地平的原发性高血压患者的稳态谷浓度和降压效果并无显著影响[26]。Suonsyrjä T等[27]对208例芬兰高血压患者进行研究，结果表明内收蛋白a亚单位（ADD1）Gly460Trp、血管紧张素原（AGT）Met235Thr、血管紧张素转换酶（ACE）插入/缺失和血管紧张素Ⅱ-1型受体（AGTR1）1166A/C等位点的基因多态性对氧氯地平的降压效果均没有显著影响。

7 结语

影响氨氯地平疗效个体差异的基因较多，其中CYP3A、MDR1和钙离子通道受体基因多态性均与氨氯地平疗效个体差异明显相关，但现有文献尚不能对此作出明确解释。由于可能存在影响的多态性位点较多，单个位点的影响作用容易被忽视，因此需要联合多个基因及位点研究药物疗效差异的共同影响因素。目前，大部分研究集中于对氨氯地平药动学的影响，且研究结果存在争议。部分研究样本量较小，人群分布单一，有待大样本、高质量的研究将药物基因组学充分应用于临床，以实现精准医疗，优化个体化治疗方案，使患者的临床治疗最大获益。

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R969.1；R969.4

A文章编号1001-0408（2017）14-2005-05

2016-06-15

2017-03-20）

（编辑：陶婷婷）

四川省医学会“施惠达”科研课题项目（No.SHD11-15）

＊硕士研究生。研究方向：心血管内科。电话：0817-2258604。E-mail：zitongss@sina.com

#通信作者：主任医师，教授。研究方向：心血管内科。电话：0817-2258604。E-mail：nclt456@sina.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.14.38