条件性恐惧记忆再巩固的神经分子机制研究*

李浩男， 孙宏伟， 王 钢， 王艳郁， 姜能志， 孙 琳,△

(潍坊医学院 1心理学系, 2认知神经重点实验室, 山东 潍坊 261053)

·综述·

条件性恐惧记忆再巩固的神经分子机制研究*

李浩男1， 孙宏伟1， 王 钢2， 王艳郁1， 姜能志1， 孙 琳1,2△

(潍坊医学院1心理学系,2认知神经重点实验室, 山东 潍坊 261053)

创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder，PTSD)是经历强烈创伤性事件的个体再次暴露在相似创伤情境时出现以恐惧记忆重复体验为核心症状的反应性精神障碍[1]。正常的恐惧记忆和恐惧反应是人和动物重要的生存活动，可以帮助机体启动防御机制。然而对于PTSD患者来说，这种恐惧记忆引起的恐惧反应被某些神经生理机制扩大并长期巩固，对患者造成了严重的身心伤害。近年来随着恐怖袭击、自然灾害等突发性灾难事件的不断发生，PTSD发病率逐年增加，引起了国内外学者对PTSD所产生的恐惧记忆重复体验研究的广泛重视。

厌恶性条件实验范式将单一的中性条件刺激与负性非条件刺激配对，使中性的条件刺激成为威胁并使动物产生稳定的条件性恐惧记忆，适用于模拟PTSD恐惧记忆病理模型的建立[2]。动物研究表明杏仁核、海马等多个脑区参与了恐惧记忆再巩固过程，并伴有谷氨酸、内源性大麻素等众多分子机制的变化[3]。削弱创伤性恐惧记忆再巩固是PTSD重要治疗方法之一，因此对恐惧记忆再巩固阶段相关神经结构和分子作用机制的研究至关重要。本文试图整理条件性恐惧记忆再巩固过程中不同脑区及分子机制的作用，进一步阐明神经分子机制参与恐惧记忆再巩固过程的选择性，在单次实验性厌恶范式基础上研究恐惧记忆再巩固过程的神经生物学机制。

1杏仁核与恐惧记忆再巩固

杏仁核可以影响学习记忆、奖励行为以及其它大脑区域的整体功能，是调节情绪和情感行为的关键组成部分。杏仁核与前额皮层(prefrontal cortex，PFC)到脑干区域存在的广泛的联系解释了杏仁核对大脑其它部分介导的行为的影响作用。基底外侧杏仁核(basolateral amygdala，BLA)与中央内侧杏仁核(central nucleus of the amygdala，CeA)在条件性恐惧记忆形成与再巩固中发挥关键作用。啮齿类动物的研究表明，记忆激活前向BLA注射药物可以破坏记忆塑造过程并削弱恐惧表达。人类的影像学研究也显示杏仁核活性降低减弱了记忆激活后的恐惧反应。恐惧记忆激活后立刻向BLA内注射电压依赖性钠通道阻滞剂利多卡因或河豚毒素，会迅速抑制条件性恐惧记忆引起的回避行为[3]。调控BLA 区某些神经递质系统也可能实现对恐惧记忆形成和再巩固的调节。记忆激活后向CeA内注射MDZ(间接GABA激动剂)24 h后可引起大鼠恐惧回避反应降低[4]。Olshavsky等[5]研究认为双侧CeA病变的大鼠无法进行记忆检索进而阻断了恐惧记忆再巩固的记忆更新。BLA新蛋白质合成作用于原始记忆与外界信息整合为新记忆的过程，CeA内的蛋白合成参与情绪相关的新记忆再次巩固的后期加工。以往研究认为BLA是听觉性恐惧记忆再巩固的主要部位，然而Baldi等[6]发现增加刺激的强度可以导致听觉性恐惧记忆反应脑区的泛化，BLA将不再是听觉性恐惧记忆巩固的核心核团，提示不同脑区间功能链接可能是产生这种效应的原因。

1.1杏仁核内的谷氨酸递质系统与恐惧记忆再巩固 谷氨酸作为中枢神经系统主要的兴奋性神经递质主要通过N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid, NMDA)和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid，AMPA)两种离子型受体参与恐惧记忆再巩固的调节过程。NMDA受体通过介导突触可塑性改变和长时程增强效应参与恐惧信息储存与恐惧记忆的形成，原始恐惧记忆激活前阻断NMDA受体，会阻碍记忆检索从而抑制恐惧记忆再巩固过程，而在记忆激活前向同一个神经节点注射NMDA受体激动剂会增强恐惧记忆的维持[7]。进一步研究发现，不同 NMDA受体亚基在恐惧记忆再巩固中的作用不同，BLA内的NR2b受体亚基可能是恐惧记忆进入不稳定状态所必需的，而NR2a受体亚基的激活诱导长时程增强(long-term potentiation，LTP)可增强恐惧记忆的再巩固[8]。介导中枢神经系统瞬时兴奋性传递的AMPA受体是恐惧记忆学习过程的重要信号元件，然而其在恐惧记忆再巩固阶段的作用尚不明确。记忆激活后减少AMPA受体的内吞作用可阻断 LTP 并抑制原始恐惧记忆的激活，提示 AMPA 受体内吞作用可能参与恐惧记忆再巩固的获得[9]。Hong等[10]的研究发现恐惧记忆再巩固过程中钙离子通透性AMPA受体和钙离子不可通透性AMPA受体数量发生了逆转，钙离子通透性AMPA受体通路对恐惧记忆的重塑具有正性调节作用。

1.2杏仁核内的内源性大麻素系统与恐惧记忆再巩固 内源性大麻素(endogenous cannabinoids，EC)作为一种逆行信使通过与2种内源性大麻素受体结合控制离子通道的活性和神经递质的释放进而调节LTP和长时程抑制(long-term depression，LTD)，直接或间接参与学习与记忆在内的众多生理过程。目前研究最多的是杏仁核大麻素受体1(cannabinoid receptor 1，CB1-R)在恐惧记忆再巩固中的作用。研究发现在恐惧获得期间向大鼠BLA注射CB1-R拮抗剂AM251，其恐惧行为增加，但这个反应可能只发生在条件刺激(conditional stimulation，CS)-无条件刺激(unconditional stimulation，US)匹配呈现期间；当只有CS(声音)或US(1 s， 0.8 mA，足底电击)呈现时没有这种反应[11]。Kuhnert 等[12]的研究与上述结论一致，在只有CS(声音)呈现时向BLA和内侧前额叶皮层(medial prefrontal cortex，mPFC)定位微量注射CB1-R激动剂WIN55、212-2和CB1-R拮抗剂AM251，对大鼠的恐惧行为没有影响。造成这些结果的原因尚不明确，基于管理听觉性恐惧记忆与环境性恐惧记忆脑区不同，我们推测CB1参与恐惧记忆再巩固涉及多个脑区的协同作用。

1.3杏仁核内的蛋白激酶与恐惧记忆再巩固 杏仁核的多种神经递质系统会调节恐惧记忆再巩固过程中下游信号转导通路的激活。其中蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)是介导信号转导的重要靶蛋白。这些激酶被证明有助于恐惧记忆巩固所必需的长期突触可塑性改变。激活杏仁核PKA可增强恐惧记忆再巩固，而抑制PKA活性，则阻碍恐惧记忆中原始记忆与新刺激信息的整合[13]。在使用非连续条件性刺激激活恐惧记忆的实验中，BLA内MAPK活性降低使得不稳定状态的原始记忆发生缺失，这种记忆缺失不会在后续重复训练中恢复，表明BLA内MAPK阻断恐惧记忆再巩固的神经电生理机制是诱导原始记忆的缺失，而不是影响新记忆的形成[14]。磷肌酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)及其目标蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶(serine/threonine kinases，Akt)是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)的上游调节蛋白，是记忆形成的关键蛋白之一。研究发现，在条件性恐惧记忆激活前抑制BLA内PI3K的活性会阻碍恐惧记忆的再巩固[15]，这提示BLA内PI3K-Akt/PKB-mTOR信号通路在恐惧记忆再巩固中具有重要的作用。

2海马与恐惧记忆再巩固

海马(hippocampus，HIP)属于脑边缘系统中的重要结构，与学习、记忆、认知功能有关，尤其是短期记忆与空间记忆。HIP主要参与环境依赖的恐惧记忆再巩固，破坏HIP对条件性刺激引起的恐惧记忆没有明显改善[16]。记忆激活后向背侧海马(dorsal hippocampus，DH)注射阻断药，抑制了回避记忆的提取，这种抑制效应是暂时的并且会随时间的延长自发恢复[17]。而破坏HIP则会永久性降低大鼠记忆激活后的回避反应，这提示环境依赖的恐惧记忆再巩固依赖于完整的HIP[18]。HIP还可能通过与杏仁核之间的功能连接调控恐惧记忆的再巩固。阻断HIP与杏仁核之间的连接通路会阻碍HIP向杏仁核的记忆信息更新，从而缩短恐惧记忆再巩固的窗口期。

2.1海马内的中枢胆碱能系统与恐惧记忆再巩固 中枢胆碱能系统参与目前已知的所有记忆过程[19]。胆碱能神经元释放的内源性乙酰胆碱(acetylcholine, ACh)参与认知灵活性和记忆长期储存的动态过程，高亲和力胆碱摄取抑制剂HC-3会破坏处于激活后不稳定期的原始记忆从而降低小鼠的恐惧反应[20]。ACh还可与毒蕈碱和烟碱型胆碱能受体结合并参与恐惧记忆的编码和检索，阻断HIP α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7 nicotinic acetylcholine receptor，α7nAChR)可损害恐惧记忆再巩固[21]。然而α7nAChR激动剂对恐惧记忆再巩固的影响取决于刺激条件的强度，如α7nAChR激动剂可增强弱电击训练小鼠的恐惧记忆，却降低强烈电击训练动物的恐惧反应[16]。与之相似，毒蕈碱受体对记忆再巩固的影响依赖于刺激条件的类型，阻断毒蕈碱受体对恐惧记忆再巩固没有明显影响，但能扰乱成瘾性记忆的再巩固。

2.2海马内的内源性大麻素系统与恐惧记忆再巩固 与EC在杏仁核中相对明确的作用不同，HIP中CB1-R在恐惧记忆再巩固中的作用众说纷纭。Suzuki等[16]研究发现，CB1-R拮抗剂并没有使HIP相关的环境恐惧记忆激活与巩固过程发生改变，然而当CB1-R拮抗剂与茴香霉素同时注入大鼠海马脑室时则会抑制茴香霉素的遗忘作用。另一项研究发现，激活CB1-R会损害原始记忆信号的固定从而阻断记忆形成，这一过程可以被CB1-R拮抗剂逆转[22]，因此我们推测，CB1-R在HIP中参与恐惧记忆失稳后与新信息整合的过程，CB1-R的激活缩短恐惧记忆失稳窗口期或抑制新记忆的形成，反之则有利于恐惧记忆再巩固。

2.3海马与蛋白激酶 同样与杏仁核中观察到的结果不同，PI3K并没有参与环境依赖恐惧记忆再巩固过程。尽管恐惧记忆巩固与再巩固信号分子很多情况下相互重叠，但在HIP表现为独立的两个过程。这种分离体现在MAPK和IκB 激酶(IκB kinase，IKK)的不同作用上。向DH注射MAPK抑制剂并没有影响抑制性回避再巩固，但削弱了原始记忆的初始巩固，而抑制HIP IKK活性具有相反的结果[23]。LIM激酶(LIM kinase，LIMK)是Rac1/PAK和RhoA/ROCK通路的下游目标，可以诱导丝切蛋白的磷酸化和防止微丝解聚，配合树突状肌动蛋白在记忆过程中起着至关重要的作用，Lunardi等[24]应用LIMK抑制剂BSM-5发现，HIP内注射BMS-5，大鼠的僵住时间明显减少，这些结果表明，抑制LIMK破坏恐惧记忆再巩固，恐惧记忆激活诱导肌动蛋白重塑的过程需要LIMK活化以保持长时程记忆。

3前额叶与伏隔核

尽管PFC是公认的学习记忆等高级认知功能的大脑环路重要组成元件，大脑内侧前额叶(medial prefrontal cortex，mPFC)也参与长期恐惧记忆的巩固，但鲜有关于PFC是否在恐惧记忆再巩固过程中发挥作用的研究，并且缺乏公认的结论。Stern等[25]运用蛋白激酶受体阻断剂研究认为，mPFC对恐惧记忆的再巩固没有影响，Blum等[26]认为造成这一现象的原因在于恐惧记忆相关的蛋白合成过程并不在mPFC中进行。而Do Monte等[27]研究发现使用α受体抑制剂阻断PFC， α受体会削弱恐惧记忆的再巩固，因此我们推测PFC参与恐惧记忆再巩固，可能存在新的靶分子，而非传统蛋白分子通路。

伏隔核(nucleus accumbens，NAc)作为腹侧纹状体的主体结构，同时也是大脑边缘系统重要的中继核团。NAc可以分作核和壳两部分，参与管理大脑的奖赏、成瘾、恐惧等重要情绪活动，是公认的记忆再巩固过程通路组件。向NAc内注射蛋白合成抑制剂可以阻碍恐惧记忆的再巩固[28]。这种阻碍作用可能与NAc核心细胞膜上谷氨酸受体减少有关。抑制大鼠NAc壳肌动蛋白聚合会削弱记忆再巩固过程，而恐惧记忆激活前抑制NAc壳肌动蛋白聚合则对记忆再巩固无明显影响[29]，因此推测NAc壳肌动蛋白可能是原始恐惧记忆激活的重要组件。

4其它

PKA和MAPK可以通过直接或间接激活环磷腺苷效应元件结合蛋白(cAMP-response element binding protein，CREB)、CCAAT增强子结合蛋白β (CCAAT/enhancer binding protein β， C/EBPβ)等多种转录因子启动基因的转录，并通过调节基因表达参与恐惧记忆的再巩固。BLA内CREB活性的降低或CREB早期抑制因子的超表达会阻碍恐惧记忆的再巩固而增强CREB的活性，有利于原始恐惧记忆的长期巩固[30]。这些研究结果表明，CREB诱导恐惧记忆再巩固障碍的机制是破坏恐惧记忆激活后的某个阶段。C/EBPβ在BLA内的高表达会抑制大鼠的恐惧反应，特别是抑制恐惧大鼠的回避行为[31]。C/EBPβ在条件性恐惧记忆巩固阶段低表达而在再巩固阶段高表达，这一结果已经成为证明巩固过程和再巩固过程相互解离的范例。换言之，我们可以根据BLA内C/EBPβ的含量区分巩固与再巩固阶段。

目前证明，组蛋白赖氨酸甲基化(histone-lysine methylation，HKM)可以调节恐惧记忆再巩固相关转录因子Zif268的活性[32]，提示组蛋白甲基化参与恐惧记忆再巩固的调节。当前有限的研究表明，组蛋白H2B泛素化会诱导组蛋白H3和H4发生甲基化和乙酰化，推测组蛋白泛素化可能通过调节其它表观遗传机制之间的相互作用参与恐惧记忆再巩固过程[33]。目前已经证明DNA甲基化参与恐惧记忆再巩固过程，DNA甲基化阻碍转录因子与核序列结合并抑制基因表达，恐惧记忆激活后抑制DNA甲基转移酶活性干扰恐惧性听觉诱发的电位变化并损害长期恐惧记忆的储存[34]。

5恐惧记忆再巩固的研究展望

综上所述，恐惧记忆再巩固发生在与记忆相关的杏仁核、HIP及PFC多个脑区，尤其是杏仁核和HIP是恐惧记忆再巩固的关键脑区。不断深入的研究逐步从系统和分子层面阐述了恐惧记忆再巩固的形成机制，但在此领域仍有许多亟待解决的问题：(1)目前关于恐惧记忆再巩固大脑环路的研究多限于单一脑区，然而杏仁核、HIP等记忆相关脑区间在分子生物学与解剖结构层面均存在着广泛的投射联系，从多脑区联合作用角度来研究条件性恐惧记忆再巩固的形成与消退机制是目前所欠缺的；(2)在分子机制方面，谷氨酸、EC等神经递质系统在信号转导过程中是否存在相互作用，这种相互作用是如何具体影响恐惧记忆再巩固窗口期的，鲜有研究；(3)目前的研究表明，不同的条件刺激造成的恐惧记忆再巩固存在差异性，这种差异性是基于不同的神经环路还是特定的分子机制尚不明确；(4)尽管表观遗传机制在恐惧记忆再巩固中是具有重要作用，具体哪些基因受到表观遗传的调控仍未可知。由于PTSD等恐惧症的终身患病率逐年升高，医学上依旧缺少减轻长期创伤记忆的有效方法，因此通过对恐惧记忆再巩固神经生物学机制的不断深入研究，可为PTSD等恐惧反应性疾病的研究与治疗提供了新思路。

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(责任编辑：林白霜， 罗 森)

Neurobiological mechanisms of conditioned fear memory reconsolidation

LI Hao-nan1, SUN Hong-wei1, WANG Gang2, WANG Yan-yu1, JIANG Neng-zhi1, SUN Lin1,2

(1Department of Psychology,2Laboratory for Cognitive Neuroscience, Weifang Medical University, Weifang 261053, China. E-mail: linsun2013@wfmc.edu.cn)

Post-traumatic stress disorder (PTSD) is a reactive mental disorder that occurs after an individual was exposed to a traumatic event, and the core of the treatment is the extinction of conditioned fear memory caused by stress. Fear memory is an incentive mechanism based on external stimuli that occupy a central position in the defense system. Traditional memory concept convinced that the original memory traces were in an unstable state when the memory was activated. This process is called memory reconsolidation. The research has proved the existence of the fear memory reconsolidation, but the specific mechanism of reconsolidation has not been clarified. The animal studies show that many brain sites and molecular mechanisms are involved in the process of fear memory reconsolidation. Understanding the underlying mechanisms of fear memory reconsolidation is conducive to the treatment of specific phobias and PTSD. This review summarized the brain structure and molecular mechanism of conditioned fear memory reconsolidation, providing a new direction for the in-depth study of conditioned fear memory reconsolidation and PTSD.

创伤后应激障碍; 条件性恐惧记忆; 再巩固

Post-traumatic stress disorder; Conditioned fear memory; Reconsolidation

1000- 4718(2017)09- 1718- 05

2017- 03- 21 [

] 2017- 06- 28

山东省优秀中青年科学家科研奖励基金计划项目(No. BS2014YY043);山东省高等学校科技计划 (No. J17KB096)；山东省自然科学基金资助项目(No. ZR2014CL012)；潍坊医学院教育教学改革与研究基金资助项目(No. 2015Y024)；潍坊医学院教师公派国内访学项目

R395.1; R363

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2017.09.030

△通讯作者 Tel: 0536-8462320； E-mail: linsun2013@wfmc.edu.cn