从脾肾论治胰岛素自身免疫综合征探析

2017-01-16张锦明黄国圣曾慧妍

中国中医基础医学杂志 2017年10期

关键词：病机多糖胰岛素

张锦明，黄国圣，曾慧妍,赵玲

(广东省中医院大学城医院内分泌科，广州 510006)

【临床基础】

从脾肾论治胰岛素自身免疫综合征探析

张锦明，黄国圣，曾慧妍△,赵玲△△

(广东省中医院大学城医院内分泌科，广州 510006)

胰岛素自身免疫综合征(IAS)是引起低血糖的重要原因之一，其发病机制以机体免疫异常为基础。中医学“脾”“肾”与现代医学免疫功能的相关性研究证实，中医学“脾”“肾”是机体免疫的基础。结合现代中药药理学研究，明确了健脾、补肾、益气、温阳等中药具有促进免疫细胞增殖及活性、调节T细胞亚群平衡、促进免疫活性物质表达等多靶点免疫调节作用。笔者通过临床实践探索认为，脾肾两虚是IAS的中医基本病机，IAS的中医辨治以培补脾肾为基本治法，重用健脾补肾方药，在辨证施治的同时多靶点调控免疫系统，做到真正意义上的标本兼治，临床收效甚佳。

胰岛素自身免疫综合征；中医；脾肾学说

胰岛素自身免疫综合征(insulin autoimmune syndrome，IAS)，又称自身免疫性低血糖(autoimmune hypoglycemia，AIH)，是引起低血糖的重要原因之一。既往大量临床实践发现，中医药对免疫系统具有良好的调节作用。基于此，笔者从中医学“脾肾学说”角度对IAS患者进行中医药干预，起到平稳血糖、加速糖皮质激素减量、减少不良反应等作用，可作为IAS治疗的有力补充。现就中医学“脾肾学说”蕴含的免疫学理论及其在IAS治疗中的运用进行初步探析。

1 IAS的现代医学研究概况

1.1 IAS发病机制

本病的发病机制目前尚未完全明确，业界认为主要与基因遗传、免疫异常、药物使用相关，其中免疫异常是发病的根本。在免疫缺陷的基础上，经含巯基类药物或其他因素诱发，从而触发免疫反应，产生高效价的胰岛素自身抗体(IAA)。研究发现[1]，IAS患者的IAA具有低亲和力和高结合容量的特点，这些抗体在血清中与自身胰岛素大量结合。IAA与胰岛素结合后可抑制胰岛素的解离，降低其降糖作用，不断刺激胰岛素细胞，从而导致胰岛素的过度分泌。随着胰岛素与IAA 发生解离，大量的胰岛素迅速释放到血液中造成严重的低血糖。上述胰岛素与IAA的结合及解离异常，最终引发高胰岛素血症，导致低血糖发生。

1.2 IAS治疗现状

由于本病常引起低血糖，轻者可出现以头痛、焦虑、饥饿感等副交感神经兴奋症状，或出汗、心悸、乏力、皮肤苍白等交感神经兴奋症状，严重者可导致低血糖昏迷或休克甚至危及生命。现代医学对于本病的治疗除停用诱发药物、饮食调护外，多使用免疫抑制治疗，最常选用细胞毒制剂及糖皮质激素两大类药物。由于细胞毒制剂如环磷酰胺等常伴有恶心呕吐、骨髓抑制等较强副作用，故多选用糖皮质激素为主。然而糖皮质激素虽无明显细胞毒作用，不引起骨髓抑制，但亦容易引起血糖异常波动，并常伴有骨质疏松、诱发感染等多种不良反应，因此也不适宜长期使用。

2 从脾肾论治IAS的中医理论基础

中医对于IAS无明确对应的病名记载，后世医家根据其常见的倦怠乏力、少气懒言等临床症状，将其归属于“虚劳病”范畴。也有中医医家认为，此病常伴有汗出、肢冷、头晕甚至昏迷等，应属于“晕厥”“虚风”“暴脱”等范畴。在诊治IAS临床实践中，大多患者以疲倦、乏力、纳差、腰酸、夜尿增多、畏寒肢冷等为主症，中医辨证以脾肾两虚多见。西医认为，自身免疫缺陷是IAS发病的主要因素，中国古代虽未认识到免疫细胞的存在，但早已认识到人体的免疫功能在维持机体健康方面发挥着非常重要的作用，在“脏腑”“气血津液”等学说中蕴含着对免疫系统和免疫功能的认识。尤其是中医学的“脾”“肾”功能与现代医学中的免疫系统功能极其相似。

2.1 脾肾是机体免疫的基础

《灵枢·师传》曰：“脾者，主为卫。”中医认为在人体中，卫气布于肌表，具有温煦、调摄和抗御外邪的功能，来源于脾胃运化的水谷精微，脾气健则卫气旺。“四季脾旺不受邪”，故补脾、调脾有防病治病、养生保健等作用。多位医家提出“脾气虚而四肢不用，五脏不安”“内伤脾胃百病由生”“百病皆由脾胃衰而生也”，脾虚则气血生化乏源，无以充养脏腑，卫表失养，机体防御功能降低，易为外邪所侵，而致生他病。《素问·六节藏象论》记载：“肾者主蛰，封藏之本，精之处也。”中医学认为肾是人体生长、发育、生殖的根本，也是调节五脏阴阳盛衰的关键，肾脏的虚损可引起人体各项机能的衰退和脏腑阴阳的失调。同时，古代医家也认识到肾脏预防疾病的重要性。正如《素问·金匮真言论》记载：“夫精者，生之本也。故藏于精者，春不病温”，提出了补肾固肾，使肾精充盛，具有调节机能、预防疾病的作用。若肾中精气虚损，则可出现全身脏腑功能低下，其对病邪的抵抗能力、对外界环境的适应能力均下降，易招致外邪侵袭和罹患多种疾病。上述都说明“脾”“肾”与机体的防御机能之间存在着密切关系。

现代中医学者根据中医学有关“脾”“肾”的生理及病理的论述，均提示“脾”“肾”可能与免疫相关。赵荣华[2]通过检测脾虚证大鼠模型的相关免疫指标发现，与正常组比较，脾虚组大鼠血清IL-2、IL-6及胸腺、脾脏指数均显著降低(P<0.05)，T淋巴细胞增殖率显著降低，血清IL-1显著升高(P<0.05)，证实脾虚证大鼠存在免疫功能抑制。李庆阳[3]等分析149例老年肾虚患者 T 淋巴细胞亚群变化，发现 CD3+和 CD4+显著下降，CD8+显著升高，CD4+/CD8+显著降低，并呈肾气虚、肾阴虚、肾阳虚逐渐加重的趋势，提示肾虚患者存在 T 淋巴细胞亚群表达水平的异常，肾虚与T淋巴细胞分子含量的异常表达密切相关。以上皆证实脾虚证、肾虚证存在细胞免疫功能降低的表现。

2.2 脾肾亏虚是高胰岛素血症、胰岛素抵抗的核心病机

既往大量研究表明，中医学“脾”“肾”与现代医学免疫功能密切相关，另外，也是高胰岛素血症、胰岛素抵抗等内分泌病理状态的中医核心病机。现代医学发现，高胰岛素血症与胰岛素抵抗二者常同时并存，存在恶性循环、相互影响，临床上可通过减轻胰岛素抵抗而改善高胰岛素血症。从中医学角度认为，高胰岛素血症、胰岛素抵抗的中医病机主要与脾肾亏虚导致痰、湿、瘀邪内存相关，重点在于脾肾。正如《灵枢·本脏》记载:“脾脆则善病消瘅。”《素问·奇病论》记载:“此人必数食甘美而多肥也，转为消渴。”《景岳全书·痰饮》中说:“五脏之病，虽皆能生痰，然无不由于脾肾。盖脾主湿，湿动则为痰；肾主水，水泛亦为痰。”现代医家通过经验总结及临床研究发现，脾肾与高胰岛素血症、胰岛素抵抗存在密切关系。杨帅[4]等通过检测中医辨证为阴阳两虚型(15例)、气阴两虚型(16例)、湿热困脾型(25例)、阴虚热盛型(24例)2型糖尿病患者，对比发现湿热困脾型患者的高胰岛素血症比例最高，与其他3个证型比较差异有统计学意义(P<0.05)。杨威[5]等认为，胰岛素抵抗是因虚而发生，因实而发展，虚实夹杂恶性循环所致，而正气虚损是其主要原因之一，临床辨治胰岛素抵抗要非常注意温运脾肾之阳，顾护先天及后天之本，使正气回复、脏腑功能协调。江南[6]等认为，2型糖尿病等代谢疾病的胰岛素抵抗实质是脾气虚导致的痰湿内生，因阳虚及痰湿生瘀，因痰瘀滞留而生毒，其部位重点在脾，与肝肾密切相关。徐丽君[7]等根据中医学理论，认为糖尿病以虚为本，虽然病变可累及肺、脾、肾等脏腑，但肾虚为病机的中心环节，其病理生理基础为胰岛素抵抗。朱章志[8]等运用温脾肾暖肝胃方药(主要药物包括黄芪、边条参、茯苓、白术、制附子、吴茱萸等)治疗2型糖尿病患者，发现治疗后胰岛素水平显著降低，胰岛素敏感指数明显升高，相较于对照组差异有有统计学意义(P<0.05)，提示温脾肾暖肝胃方药可调节胰岛素水平，改善胰岛素抵抗。

综上所述，目前IAS尚缺乏大规模的中医证候分布规律的相关研究，中医学者多以补脾益肾辨治IAS。IAS的西医发病机制为免疫异常引发的高胰岛素血症导致低血糖发生，其中免疫异常为基础，高胰岛素血症、低血糖为主要表现。既往大量研究显示，中医“脾”“肾”与免疫功能、高胰岛素血症均有千丝万缕的联系，结合临床实践探索，笔者总结出脾肾两虚为IAS的中医基本病因病机。

3 从脾肾论治IAS的诊治思路

结合IAS的基本病因病机，笔者认为论治IAS应抓住脾肾两虚这一病机之本，以培补脾肾为基本治法，同时顾及兼症。因此在临床实践中，尤其注意辨证论治、审证求因，结合患者的个体差异抓住疾病的主要矛盾，在培补脾肾的基础上，可兼用补气、温阳等治法，多选用如茯苓、白术、附子、熟地、山茱萸、淫羊藿、巴戟天、肉苁蓉、黄芪、党参等健脾、补肾、益气、温阳中药，收效甚佳。大量研究证实，健脾、补肾、益气、温阳等中药可从多靶点调控机体免疫系统，为中医药在本病的防治方面提供有力的支持。

3.1 促进免疫细胞增殖及活性

现代医家通过中药调节免疫功能的研究，明确了部分益气、健脾、温阳、补肾等中药可促进免疫细胞增殖，增强免疫细胞活性。如黄芪多糖能刺激巨噬细胞活性，促进T细胞增殖，还能促进表面抗原在淋巴细胞中的表达，诱导较强的体液和细胞免疫应答，在非特异性及特异性免疫反应中发挥重要作用，具有强大的免疫调节功能[9]。黄利[10]等发现，白术水煎剂可提高环磷酰胺致免疫抑制小鼠的腹腔巨噬细胞的吞噬能力，具有提高机体免疫功能。附子酸性多糖可显著提高正常小鼠和免疫低下小鼠的脾脏和胸腺指数，提高小鼠的腹腔巨噬细胞吞噬功能和抗体产生能力，促进淋巴细胞增殖，增强自然杀伤细胞活性，并可以显著提高白细胞数量(P<0.05或P<0.01)。认为附子多糖可提高小鼠免疫水平，具有较强的免疫调节作用[11]。研究证实[12]，肉苁蓉能对抗化疗药物5-氟尿嘧啶(5-Fu)所致白细胞、血小板、骨髓有核细胞和骨髓DNA的下降(P<0.05,P<0.01)，同时还可提高化疗荷瘤小鼠脾脏和胸腺指数及脾脏淋巴细胞增殖能力和自然杀伤细胞(NK)活性(P<0.05,P<0.01)，认为肉苁蓉对化疗后的荷瘤小鼠骨髓造血和免疫功能有较好的保护作用。

3.2 调节T细胞亚群平衡

多项研究表明，健脾益气、补肾中药可有效调节T细胞亚群，改善机体免疫功能。侯茜[13]等通过观察甘肃党参水煎剂对D-半乳糖致免疫衰老模型小鼠胸腺功能的影响，发现党参水煎剂能够维持小鼠胸腺细胞及其微环境功能状态的正常，并显著增加CD4+T细胞与CD8+T细胞数量的比值，具有调节机体免疫平衡的作用。淫羊藿总黄酮可通过增加脾细胞绝对数量和相对数量，调节脾脏中T细胞亚群、B淋巴细胞、NK 细胞数量，促进骨髓有核细胞的增殖，从而显著增强环磷酰胺所致免疫低下小鼠的免疫功能[14]。刘琛[15]等使用胆总管结扎诱发梗阻性黄疸，从而建立免疫功能受损小鼠模型，通过巴戟天多糖注射干预，发现巴戟天多糖可提升CD4+、CD4+/CD8+水平，对T细胞免疫功能具有改善作用。山茱萸多糖可增加外周血CD4+及降低CD8+T细胞表达，提高IL-2的水平，同时降低IL-4水平，其作用与剂量和浓度呈正相关，可通过调节荷瘤小鼠免疫状态而发挥抗肿瘤作用[16]。

3.3 促进免疫活性物质的表达

李发胜[17]等使用熟地多糖干预正常免疫状态的小鼠，发现熟地多糖可增加IL-2的数量及活性，对机体的免疫功能具有增强作用。徐旭[18]等通过采用环磷酰胺所致免疫低下小鼠模型，对茯苓水煎液及其拆分组分的免疫调节作用进行研究，发现茯苓乙酸乙酯和粗糖组分可显著提高免疫低下小鼠血清中IgG、IL-2和TNF-α的浓度,粗糖组分还可明显提高IgM的浓度，认为茯苓的多糖和三萜类成分是其免疫增强的物质基础。

由此可见，IAS的中医药防治中，根据中医辨证论治思想运用健脾、补肾方药，不但可辨证施治、对症用药，还具有多靶点调控免疫的作用，做到真正意义上的标本兼治。

4 结语

胰岛素自身免疫综合征的西医治疗方面以去除诱因、饮食调护为基础，免疫抑制治疗为主，存在一定的局限性。通过临床实践并结合现代中药药理学研究相关文献，笔者认为把握IAS脾肾虚损的核心病机，以虚则补之为则，以培补脾肾为法，使脾气得健，运化之机渐复，气血生化有源；肾精密固，阴阳调和，先天之本充盛，则全身脏腑功能协调正常。治疗上重用健脾补肾中药，多靶点调控免疫系统，达到治病求本的目的。

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