PPAR α、固醇调节元件结合蛋白和腺苷酸活化蛋白激酶在酒精性脂肪肝发病中作用的研究进展

马 萍，彭 颖，杨静玉，李晓波

（1.沈阳药科大学中药学院，辽宁沈阳 110016；2.上海交通大学药学院，上海 200240）

酒精性肝病（alcoholic liver diseases，ALD）是由于长期饮酒或是短期内大量饮酒导致的肝疾病，包括酒精性脂肪肝（alcoholic fatty liver disease，AFLD）、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化、酒精性肝硬变和肝癌。据报道，酗酒已成为世界五大导致死亡率最高的危险因素之一，是200多种疾病发生的关键因素［1］。AFLD是ALD形成的最早阶段，＞90%的重度酗酒者都会导致此病［2］。经检查发现，重度饮酒者形成AFLD时，若停止饮酒便可逐渐恢复，但若继续饮酒则进一步导致酒精性肝炎、肝纤维化乃至肝癌。因而，对AFLD发生发展的深入研究有助于临床上预防及治疗ALD。

近年来，对AFLD的研究表明，长期饮酒可导致机体脂质代谢紊乱，活性氧（reactive oxygen species，ROS）含量增加，脂质和蛋白质的过氧化能力升高，加重肝损伤［3-4］。目前普遍认为，饮酒引发AFLD的机制是乙醇进入体内主要存在3个环节。饮酒后，乙醇氧化代谢成乙醛，对机体产生毒副作用，诱导机体产生毒素和脂质超氧化反应，使得脂质积累产生AFLD；同时，乙醇及其代谢产物乙醛诱导机体降低抗氧化能力，发生炎症反应、肝细胞死亡等症状；此外，乙醇可通过抑制过氧化物酶体增殖物激活受体α（peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα）和腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）、激活固醇调节元件结合蛋白（sterol regulatory element-binding proteins，SREBP），以及抑制肝脂联素（adiponectin）等通路诱导肝脂肪酸氧化降低，甘油三酯和胆固醇堆积，加重AFLD。迄今，PPARα，SREBP-1和AMPK3条通路研究较为深入，同时对AFLD治疗提供了有效的靶点。

1 乙醇的体内代谢及AFLD的形成

饮酒后，乙醇经胃肠吸收通过血液循环进入肝，肝作为人体专司代谢及清除毒素的主要器官，90%乙醇经其代谢，另外10%乙醇通过汗腺、呼吸道及尿液以原型排出［5］。研究发现，在乙醇的体内代谢过程中，氧化代谢产物乙醛是导致AFLD的主要毒副产物，可诱导肝细胞死亡、炎症和肝纤维化。乙醛与微管蛋白结合形成副产物，引起线粒体功能紊乱，导致肝脂蛋白转运功能降低，脂肪在肝堆积形成AFLD［6］。乙醇氧化代谢过程主要有3种酶系统参与，即乙醇脱氢酶（alcohol dehydrogenase，ADH）系统、微粒体乙醇氧化系统（microsomal ethanol oxidizing system，MEOS）和过氧化氢酶（catalase，CAT）系统，此也为乙醇代谢的3条主要途径。

当肝乙醇浓度较低时，主要被ADH氧化代谢为乙醛，同时将氧化型辅酶Ⅰ转变为还原型辅酶Ⅰ，导致还原型辅酶Ⅰ/氧化型辅酶Ⅰ比值升高从而引起脂质堆积［7］。乙醇的肝代谢物乙醛作为底物进一步在肝被乙醛脱氢酶氧化代谢为乙酸，最终生成CO2和H2O。当体内乙醇处于高浓度时，则会激活MEOS，使之被肝中细胞色素P450系统中的细胞色素P4502E1（CYP2E1）氧化。CYP2E1主要位于肝内质网和线粒体内，乙醇激活CYP2E1，被其氧化为乙醛，并产生大量的ROS。Mitchell等［8］研究发现，CYP2E1氧化乙醇产生的大量ROS可导致线粒体功能紊乱，使自由脂肪酸β氧化能力降低，加剧脂肪肝的形成。Cederbaum等［9］发现，给予含酒精的流质食物后，CYP2E1人源化小鼠AFLD比野生型小鼠严重，而CYP2E1敲除小鼠并未造成肝损伤，表明CYP2E1对氧化应激及酒精性脂肪肝起着至关重要的作用。此外，乙醇在肝过氧化物酶体中可被CAT氧化为水和乙醛，此为乙醇代谢的第3条途径，但这一途径并非乙醇在肝中氧化的主要途径［10］。研究显示，长期饮酒会影响肝抗氧化酶系统中某些抗氧化物水平变化。用茶多酚治疗酒精性肝损伤大鼠8周后，显著升高肝组织中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性并显著降低丙二醛（malondialdehyd，MDA）含量，改善因酒精造成的肝细胞清除自由基能力降低［11］。小鼠慢性酒精性脂肪肝模型中，连续给予10%乙醇6周，发现其SOD及CAT水平显著降低，ROS水平显著增加［12］。SOD和谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxide，GSH-Px）水平的显著降低以及MDA和ROS氧化物水平的升高均可导致肝细胞凋亡，同时产生过氧化氢、一氧化氮和氢氧根离子等自由基，亦可导致脂肪酸氧化功能减弱，引起脂质堆积现象。

饮酒后导致线粒体功能紊乱、机体抗氧化能力降低等病理现象进而加剧AFLD的产生。近年来，研究者们对AFLD引发机制进行深入研究发现，乙醇及其代谢产物抑制AMPK、去乙酰化酶1、脂联素、信号转导与转录激活因子、PPAR-α并激活SREBP信号通路，提高机体内肿瘤坏死因子α、ROS、白细胞介素1和白细胞介素6等因子水平进而引发AFLD发生及恶化［2，13］。其中PPARα，SREBP-1和AMPK信号通路是目前AFLD引发机制中研究较多的3条通路，在AFLD形成中作用至关重要。

2 PPAR α，SREBP-1及AMPK通路在AFLD发病中的作用

2.1 PPAR α对AFLD的影响

PPAR是核激素受体家族中的配体激活受体，是调节各种生化反应的配体激活型转录因子。已发现，PPAR家族存在PPARα，PPARβ和PPARγ3种亚型。研究证明，PPAR参与过氧化物酶体和脂质生长等过程，控制并调节参与糖及脂质代谢相关基因的表达、体内平衡调节、脂肪形成、胰岛素致敏反应、细胞生长及分化等过程［14］。PPARα作为PPAR家族的成员之一，与脂质代谢紧密相关。长期饮酒，乙醇的代谢产物乙醛可抑制肝中PPARα表达，诱导PPARα与维A酸X受体（retinoid X receptor，RXR）结合能力降低，进而导致PPARα/RXR异二聚体与DNA结合能力［15-16］和肝脂质氧化代谢能力降低，形成AFLD。

PPARα还可调节线粒体脂肪酸代谢。乙醛可直接抑制PPARα表达，致使肝特异性肉毒碱脂酰转运酶表达降低，从而抑制脂肪酸向线粒体转运，降低脂肪酸β氧化能力，诱导脂肪酸积累［17-18］，加剧AFLD的形成。Galli等［19］利用细胞研究PPARα对AFLD的影响，比较含有乙醇代谢酶的H4IIEC3肝细胞（一种大鼠肝癌细胞）及未含此类酶的CV-1细胞（非洲绿猴肾细胞）。结果表明，乙醇代谢产物乙醛抑制了PPARα/RXR与DNA结合蛋白结合，进而抑制H4IIEC3肝细胞PPARα的转录活性；而在CV-1细胞中PPARα/RXR与DNA结合蛋白结合却未被抑制。提示乙醛作用下，PPARα转运以及与DNA结合能力降低，诱导脂肪酸堆积，表明乙醛可能是该反应的直接介导者。

此外，仝巧云等［20］用酒精梯度灌胃大鼠，8周后发现，长期灌胃酒精可降低PPARα以及软质酸辅酶A氧化酶表达水平，从而影响脂肪酸的代谢，诱导AFLD产生。在给予药物苯扎贝特治疗后发现，肝PPARα以及软质酸辅酶A氧化酶表达增加，加速脂肪酸β-氧化进程，同时抑制脂肪酸合成。Ronis等［21］用含有酒精的高脂饲料喂养PPARα基因敲除（PPARα-null）和正常小鼠。研究结果表明，PPARα-null小鼠甘油三酯含量显著升高，病理检测发现PPARα-null小鼠较PPARα未被敲除小鼠肝脂滴分布更广。以上结果证实，乙醇及乙醇代谢产物乙醛可间接或直接通过PPARα信号通路诱导AFLD发展。

2.2 SREBP对AFLD的影响

SREBP是调控胆固醇、脂肪酸、甘油三酯以及脂质细胞分化过程的关键转录调节因子。目前，SREBP蛋白质被分为3种亚型，SREBP-1a，SREBP-1c 和 SREBP-2［22］，分别由SREBP-1和SREBP-2基因编码。SREBP-1a主要调控胆固醇和脂肪酸合酶以及甘油三酯代谢的低密度脂蛋白受体基因的转录；SREBP-1c主要激活参与脂肪酸和甘油三酯代谢的基因，调控其对应基因和蛋白的表达水平；SREBP-2特异性地激活胆固醇代谢基因［23-24］，所以SREBP-1主要参与肝脂质合成，而SREBP-2则与胆固醇代谢紧密相关［25-26］，但乙醇对SREBP-2的影响迄今尚不明确。长期饮酒或短期大量饮酒可激活SREBP-1（SREBP-1a和SREBP-1c）蛋白活性，诱导脂质积累，抑制脂肪酸氧化，并增加脂肪酸合酶、硬脂酰辅酶A去饱和酶和乙酰辅酶A等SREBP调节酶的基因及其蛋白表达［27-29］，推测可能是乙醇代谢产物乙醛同样激活SREBP-1基因及蛋白，增加SREBP-1基因和蛋白表达，因而诱导脂肪酸、甘油三酯和胆固醇合成，进一步加重AFLD损伤。研究发现，乙醇经过氧化代谢增加成熟SREBP-1蛋白水平表达进而诱导其调节的启动子转录激活，导致肝甘油三酯积累［23］。You 等［30］研究表明，乙醇被ADH代谢为乙醛，作用于HepG2细胞（一种人源肝癌细胞），诱导SREBP-1表达上升；而在无ADH的CV-1细胞中，乙醇对SREBP-1的表达并无显著影响。可见，对SREBP-1的影响主要是由乙醛的毒副作用导致。在体实验进一步证明乙醇可增加SREBP-1表达，诱导AFLD形成。用含27.5%乙醇的高脂饲料流食喂养C57BL/6J小鼠4周，结果显示，小鼠肝SREBP-1表达量显著增加，进而诱导脂质基因表达增加以及甘油三酯积累，引发AFLD的形成［30］。Kim等［31］用含有乙醇的高脂流质性饲料饲养大鼠，结果显示，大鼠血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶等生化指标含量明显升高；此外，发现乙醇促进SREBP-1脂质基因表达，加速脂质在肝的堆积，进而导致AFLD损伤。

综上所述，SREBP蛋白表达的增加对于AFLD发生起着关键作用，而抑制SREBP的表达则可减缓AFLD损伤。研究者们对AFLD的不断探索进一步发现，通过抑制AMPK活性亦可调控SREBP调节转录过程［32-33］，进而影响AFLD的形成，表明AMPK在AFLD过程中同样起关键作用。

2.3 AMPK对AFLD的影响

AMPK主要协调代谢和能量平衡。激活AMPK，一方面关闭消耗ATP的合成代谢途径；另一方面启动产生ATP的分解代谢途径，因而被称为“细胞能量调节器”［34］。在肝细胞中AMPK通过激活磷酸果糖激酶-2，增加2，6-二磷酸果糖含量，进而激活磷酸果糖激酶-1，促进糖酵解；并抑制糖原合成激酶，进而抑制糖原合成［35-36］。AMPK通过激活E3泛素连接酶表达促进蛋白质分解，通过激活真核生物转录延伸因子2激酶进而抑制氨基酸合成蛋白质［35］。乙醇则通过抑制AMPK活性，进而促进糖原分解，导致糖代谢异常，促进蛋白质合成，而糖代谢异常对肝最直接的后果是形成脂肪肝［35，37-38］，但蛋白质异常对AFLD的影响尚不明确。除上述调节蛋白质、糖代谢作用外，AMPK可调节肝脂质再生、脂质氧化以及胆固醇合成［39-40］。曾报道，二甲双胍作用于肝细胞，可通过激活AMPK从而抑制乙酰辅酶A羧化酶（acetyl CoA carboxylase，ACC）活性，诱导脂肪酸氧化，降低脂质积累［41］。ACC是肝及其他组织中脂肪合成的限速酶，可催化乙酰辅酶A合成丙二酰辅酶A（malonyl-CoA，MCoA），MCoA为脂肪合成的前体。此外，丙二酰辅酶A脱羧酶（malonyl-CoA decarboxylase，MCD）亦是脂肪酸合成的关键酶，通过脱羧反应将MCoA降解为MCoA，ACC和MCD反应产物MCoA可通过负反馈途径抑制肉毒碱棕榈酸转移酶-1活性，将脂肪酸从细胞中转运到线粒体内，从而抑制线粒体脂肪酸氧化。而3-羟-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme-A reductase，HMGR）是胆固醇合成的限速酶，可催化HMGR转变为甲羟戊酸［42-44］。激活的AMPK可使ACC和HMGR磷酸化，抑制脂肪酸和胆固醇的合成。长期饮酒，乙醇则会抑制AMPK表达，进而激活ACC和抑制MCD，降低MCoA的合成，同时激活HMGR，导致脂肪酸氧化降低以及胆固醇的合成积累，从而诱发AFLD、酒精性肝炎以及酒精性肝纤维化。

近年来，AMPK信号途径对于AFLD的影响越发被关注。众多研究者通过体内及体外实验研究AMPK通路在AFLD过程的作用。用含或不含酒精的流质饲料分别喂养小鼠6周，研究显示，与空白组相比，酒精组小鼠肝匀浆上清中甘油三酯含量显著升高，脂肪酸氧化能力降低；且酒精组小鼠肝中AMPK和ACC活性也明显降低；提示乙醇抑制AMPK活性，进而损伤AMPK介导的脂肪酸代谢途径，导致肝脂肪积累［32］。Hong等［45］研究表明，乙醇诱导HepG2细胞中ACC和AMPK蛋白表达水平显著降低，低密度脂蛋白受体含量降低，而脂肪酸以及HMGR含量显著升高；给予松果叶醇提物后，显著增加乙醇诱导的AMPK蛋白表达降低。动物实验结果显示，松果叶醇提物显著改善乙醇导致的甘油三酯含量升高以及形成AFLD的趋势。

PPARα，SREBP-1和AMPK通路间彼此互相作用，乙醇及乙醇代谢产物乙醛通过上述通路间接或直接诱导并加剧AFLD。乙醇经微粒体氧化系统代谢，诱导CYP2E1过表达，进而抑制PPARα蛋白表达［46］，导致脂肪酸氧化减弱；乙醇经CYP2E1代谢产生大量ROS，抑制AMPK活性，即AMPK磷酸化表达量减少，从而导致SREBP表达水平升高，肝脂肪酸氧化能力降低，甘油三酯和胆固醇堆积。但PPARα表达量降低是否会抑制SREBP表达或激活AMPK表达，尚待进一步研究。

3 基于PPAR α，SREBP和AMPK通路对AFLD的治疗

对于AFLD的治疗药物迄今为止主要是从减少炎症因子产生、抗氧化应急反应和抑制脂质堆积等方面进行研究，然而用于临床上的却甚少。对AFLD深入研究，PPARα，SREBP-1和AMPK作为AFLD形成及发展的3条关键通路，乙醇及其代谢产物诱导三者蛋白表达异常，加重AFLD并引发其他病变，因而以三者为靶点已成为治疗AFLD药物开发的重点。动物实验研究证明，PPARα激动剂具有良好改善AFLD作用，临床上PPARα激动剂非诺贝特多用于治疗非酒精性脂肪肝［47］，而AFLD临床证据尚不充足；Zhang等［48］发现，小檗碱（黄连素）通过调节AMPK表达，抑制小鼠的氧化应激反应和脂质堆积，改善AFLD。

中药是我国的传统药物，且其干预肝损伤有着丰富的理论与实践。对中药治疗AFLD的系统评价结果显示，中药治疗AFLD有着较好的疗效，且不良反应显著低于西药阳性对照组［48］。中药也可通过这3条通路治疗AFLD。动物研究显示，五味子可增加急性AFLD模型大鼠体内AMPK磷酸化，改善脂肪肝形成［50］。同样，白藜芦醇通过激活AMPK-脂素通路改善小鼠AFLD病变［51］。枳椇种子、银杏叶和刺梨组成的复方SGR可通过增加AFLD模型小鼠AMPK磷酸化，显著增加PPARα表达并抑制SREBP-1表达，从而达到治疗AFLD的作用［52］。

4 结语

综上所述，长期饮酒后的乙醇氧化代谢及其代谢产物对肝有直接毒副作用，且对PPARα，SREBP-1和AMPK等信号通路产生影响，使肝进一步受损，加剧AFLD损伤。这些信号通路间交叉影响，但具体引发机制尚未完全明确。此外，基因与环境也是诱导AFLD因素，由于个体差异，机体对酒精敏感度不同，伴随饮食、吸烟等因素，导致体内ROS/活性氮增加，机体脂质过氧化，造成线粒体功能紊乱，脂肪酸堆积［53］。

随着现代医学的快速发展，对AFLD深入研究有助于更好地防治ALD及脂质代谢相关疾病的发生发展。ALD呈现多阶段疾病且相互交错，西药需要多种药物结合治疗，一则药物服用量大，二则药物可能导致较多的副作用。中药对人体具有扶正祛邪、协调脏腑经络的功能，近年中药对于AFLD相关疾病研究突飞猛进，随着其药理及机制的深入研究，中药针对AFLD的治疗将有广阔的发展前景。

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