PML翻译后修饰在肿瘤细胞中的研究进展*

黄 倩， 林雪平， 潘巍巍， 刘胜兵

(嘉兴学院医学院， 浙江 嘉兴 314001)

·综 述·

PML翻译后修饰在肿瘤细胞中的研究进展*

黄 倩， 林雪平， 潘巍巍， 刘胜兵△

(嘉兴学院医学院， 浙江 嘉兴 314001)

早幼粒细胞白血病(promyelocytic leukemia，PML)基因最初被发现于急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)中，在大部分APL病例中发现染色体异位t(15;17)，即17号染色体上的维甲酸受体α(retinoic acid receptor α，RARα)基因与位于15号染色体上的PML基因相互异位，产生新的融合蛋白PML-RARα，这种融合蛋白在APL中发挥重要的作用[1]。PML蛋白又称TRIM19，属于三重基序蛋白(tripartite motif，TRIM)家族成员，有6个细胞核亚型和1个胞质亚型[2]。TRIM家族蛋白由1个锌指结构域、1个或2个B-box 基序、1个螺旋-卷曲-卷曲结构域构成，也叫RBCC(ring, B-box and coiled-coil)家族蛋白[3]， PML蛋白有3个富集半胱氨酸的锌指结构域和1个螺旋-卷曲-卷曲结构域，这些结构域共同形成RBCC模块。PML核小体 (PML nuclear bodies，PML-NBs) 是核基质相关结构域，PML-NBs在多数细胞核中以点状分布(直径为0.1～1 μm)，作为有效的翻译后修饰或蛋白与蛋白连接的平台，参与调控DNA复制、转录和表观遗传沉默等功能[4]。正常细胞中，PML是核体结构PML-NBs的必要组成成分，是PML-NBs的组织中心，可以招募30多种不同蛋白[包括死亡结构域相关蛋白6(death domain-associated protein 6，DAXX)、X连锁智力低下伴α地中海贫血综合征蛋白(alpha thalassemia/mental retardation syndrome X-linked protein，ATRX)和小分子泛素相关修饰物(small ubiquitin-related modifier，SUMO)等]到PML-NBs区域[5-7]，并通过SUMO化修饰和连接机制对其进行修饰和降解[8-9]，进而参与调节转录抑制、DNA损伤、凋亡和衰老等生命活动[10]。研究显示，PML可以通过SUMO 化、磷酸化和泛素化等蛋白翻译后修饰调节肿瘤细胞活动。本文就PML蛋白翻译后修饰在肿瘤细胞中的相关作用进展作一综述。

1 PML与SUMO化修饰

发生SUMO化修饰时，SUMO首先被招募到PML-NBs，PML与SUMO结合对于招募其它蛋白是必要的[11]，例如，DAXX通过和SUMO修饰后的PML结合被募集到PML-NBs，DAXX可以抑制PML-NBs中多种抗凋亡基因的表达，从而发挥抗凋亡的作用。PML可以通过SUMO化修饰来调控P53活性。泛素连接酶9(ubiquitin-conjugating enzyme 9，UBC9)通过结合细胞周期素依赖性激酶2相关及含culin结构域蛋白1(CDK2-associated and cullin domain-containing protein 1，CACUL1)，阻止CACUL1与PML的结合，因此CACUL1作为新的调控因子，可以通过调控PML的SUMO化修饰，减弱P53转录活性[12]。PML-IV特异性结合P53调控因子可变阅读框(alternative reading frame，ARF)蛋白，ARF通过结合NB相关的UBC9 SUMO连接酶并使其稳定，PML因此提高总SUMO结合，特别是与P53的结合，促进P53的稳定和活化[13]。P53在E1A/E1B-55K介导的肿瘤发生中起重要作用，PML-NBs致瘤区域相关因子包括SUMO、Mre11和 DAXX，E1B-55K/PML的结合并非是P53、Mre11和 DAXX相互作用所必须的，但PML-IV 或 PML-V结合缺陷导致PML核定位丧失后，E1B-55K不能介导P53 SUMO化修饰，P53反式调节的功能被抑制[14]。MAGE-A基因属于黑色素瘤抗原基因(melanoma antigen genes，MAGEs)亚种，在药物化疗过程中，MAGE-A2通过结合组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)抑制P53介导的细胞凋亡，而PML作为肿瘤抑制因子，可以调节P53乙酰化及其在细胞衰老过程中的功能。进一步研究显示，MAGE-A2和PML结合共定位于PML-NBs，通过HDAC依赖的方式降低PML-IV的SUMO化，在PML-NBs中，MAGE-A2可以干扰P53乙酰化和PML-IV依赖的P53活化[15]。

环指蛋白4(ring finger protein 4，RNF4)是一种多SUMO依赖的泛素E3连接酶，主要负责蛋白酶体介导的PML降解。对于APL，三氧化二砷可以诱导PML-RARα癌基因编码的融合蛋白降解和白血病细胞分化，三氧化二砷诱导PML SUMO化，触发其第48位赖氨酸多泛素化和蛋白酶体依赖性降解。PML SUMO化不仅募集RNF4、泛素和蛋白酶体，而且包括其它SUMO化蛋白到PML-NBs[16]。PML和RNF4共同作用，促进错误折叠蛋白的降解。PML可以与错误折叠的蛋白质结合，并通过其SUMO连接酶活性，将错误折叠蛋白和SUMOs连接，随后被RNF4识别和泛素化并通过蛋白酶体降解[17]。SUMO5是SUMO的一种新的变体，多聚化的SUMO5可以结合PML，促进PML-NBs成分的募集，从而扩大PML-NBs。SUMO5还可以促进多聚化SUMO2/3与PML的连接，促进RNF4介导的PML-NBs降解。PML-RARα可以阻止SUMO5与PML的结合，从而抑制PML胞质转移和PML-NBs的降解[18]。在小鼠中，经过主动脉弓缩窄(transverse aortic constriction，TAC)和三氧化二砷注射，转化生长因子β1(transforming growth factor β1，TGF-β1)随着PML 动态变化而上调。在培养的新生小鼠心肌成纤维细胞(neonatal mouse cardiac fibroblasts，NMCFs)中，三氧化二砷、血管紧张素Ⅱ和胎牛血清都可以明显触发PML的SUMO化和PML-NBs装配。TAC小鼠中，通过沉默UBC9抑制PML的SUMO化，可以减少心肌纤维化的发展和部分提升心脏功能。反之，沉默RNF4可以促进SUMO化PML聚集，加速心肌纤维化和心脏功能损伤的诱导，PML和肽基脯氨酰异构酶1(peptidyl-prolyl isomerase 1，Pin1)共定位并增强TGF-β1活性。UBC9/PML/RNF4轴作为重要的SUMO通路在心肌纤维化起重要作用[19]。

2 PML与泛素化修饰

Kelch样蛋白20(Kelch-like protein 20，KLHL20)与PML泛素化修饰密切相关， KLHL20是BTB-Kelch 家族成员，BTB结构域位于氨基末端，Keleh结构域位于其羧基端，BTB结构域与cullin 3 (Cul3)蛋白相互结合形成E3泛素连接酶，催化羧基端结合的底物蛋白泛素化[20]。正常生长环境中，KLHL20小片段分布在PML-NBs，KLHL20和 PML 直接连接，这种分布随着IFN促进PML的转录而增加。KLHL20和Cul3、Roc1 形成E3泛素连接酶复合体。KLHL20作为死亡相关蛋白激酶(death-associated protein kinase, DAPK)的负调节因子，DAPK和Cul3可分别结合KLHL20的Kelch结构域和BTB结构域，KLHL20-Cul3-Roc1 E3连接酶复合物可促进DAPK多聚泛素化，诱导DAPK蛋白酶体降解。细胞接受IFN-α或IFN-β刺激后，可诱导DAPK在PML-NBs中聚集，KLHL20从 DAPK中分离导致 KLHL20介导的 DAPK泛素化被抑制[21]。在缺氧条件下，KLHL20通过低氧诱导因子1(hypoxia-inducible factor-1，HIF-1)依赖的方式被诱导表达，这种KLHL20的表达与PML表达下调相关，基于KLHL20 的E3连接酶复合体介导了低氧下的PML泛素化和蛋白水解。其中，细胞周期素依赖性蛋白激酶1 (cyclin-dependent kinase 1，CDK1)和 CDK2诱导PML的S518 磷酸化，这种磷酸化被Pin1识别，Pin1的催化异构作用进一步加强了PML和KLHL20的连接[22]。而在三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)病例中，HIF-1α活化可以诱导PML表达，PML在 TNBC中可以促进癌细胞转移，同时伴随HIF-1α靶基因表达，HIF-1α靶基因可以促进癌细胞转移。PML和HIF-1α一起结合到这些基因的调控区域，从而调节这些基因的表达。在TNBC细胞和小鼠模型中，PML可以促进癌细胞的迁移、侵袭和转移，而通过三氧化二砷作用降解PML后，可以延缓肿瘤生长，阻止其转移[23]。

研究发现，去泛素化酶USP11参与调节PML泛素化。USP11作为PML调控因子稳定PML，抑制PML泛素连接酶RNF4 和 KLHL20-Cul3-Roc1 复合体的功能。USP11通过Notch/Hey1(hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif 1)依赖的机制被转录抑制，从而导致PML的不稳定。在人胶质瘤的研究上显示，Hey1上调和USP11 及PML下调相关。在原位小鼠模型中，Notch/Hey1诱导USP11和PML下调，不仅使侵袭性胶质瘤出现多种恶性表型，如增殖、侵袭和肿瘤生长等，而且在病人来源的胶质瘤起始细胞中，可以强化肿瘤细胞自我更新、肿瘤形成能力和治疗抵抗能力[24]。最近研究表明，BTB-Kelch 蛋白KLHL39可以阻止KLHL20介导的PML和DAPK泛素化，从而增加PML和DAPK的稳定性。在结肠癌的研究上发现，KLHL39可以作为Cul3-KLHL20泛素连接酶的负调控因子介导PML和DAPK的稳定性从而调节结肠癌细胞的转移[25]。

3 PML与磷酸化修饰

PML和其它位于PML-NBs的蛋白都具有SUMO结合基序，这些基序的磷酸化在同SUMO家族蛋白的结合过程中有重要作用[26]。PML可以和 P53共定位在PML-NBs，在细胞中参与调节转录抑制、DNA损伤、凋亡、衰老等生命活动。研究显示，相比野生型小鼠，Pml基因敲除后，源于小鼠的淋巴细胞、胸腺细胞和胚胎成纤维细胞对凋亡都有较强的抵抗[27-28]。PML促凋亡功能可通过P53依赖途径进行，PML可以通过募集P53到PML-NBs，结合并抑制P53的阴性调节因子鼠双微体2(murine double mimute 2，MDM2)基因，从而提高其磷酸化或乙酰化水平[29-30]。研究发现，锌指转录因子451(zinc finger transcription factor，ZNF451)家族可作为新的一类SUMO2/3特异E3连接酶，ZNF451-1位于PML-NBs，可以作为特异E3连接酶。体内实验表明，通过小干扰RNA敲除ZNF451-1后，可以增加PML-NBs数量和PML稳定性。小鼠神经母细胞瘤N2a细胞系中，ZNF451可以和RNF4共同作用调节PML磷酸化水平[31]。磷酸酶联会复合体蛋白质 1(synaptonemal complex protein 1，SCP1)和它的亚型 SCP2/3可以使PML在S518去磷酸化，可以阻止脯氨酰异构酶Pin1和泛素连接酶KLHL20介导的PML泛素化和降解。临床上，SCP1 和SCP3在透明细胞肾细胞癌(clear cell renal cell carcinoma，ccRCC)下调，与PML S518磷酸化、PML周转和肿瘤高级别相关。恢复SCP1介导的PML稳定性，不仅可以抑制ccRCC恶性肿瘤特征，如增殖、迁移、侵袭和血管生成等特征，而且抑制mTOR-HIF通路。SCP1的过表达和Pin1的抑制可以阻止ccRCC中的PML降解，从而提高mTOR抑制剂西罗莫司脂化物的肿瘤抑制作用[32]。IκB激酶(IκB kinase，IKK) 是一个多亚基催化酶，是核转录因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)信号和上游刺激因子(LPS、胰岛素等)的联系枢纽[33]，在遗传毒性作用下，IKK相关激酶IKKε可进入细胞核，而IKKε依赖的PML磷酸化是IKKε在PML-NBs停留的先决条件，在此区域，IKKε与TOPORS(topoisome-rase I-binding arginine/serine-rich protein)共定位，而TOPORS可作为SUMO E3连接酶介导IKKε的SUMO化修饰，通过SUMO修饰，IKKε可以触发NF-κB、P65等磷酸化而发挥NF-κB在DNA损伤应答中的抗凋亡功能[34]。基因毒性作用下，PML磷酸化参与调节DNA 损伤应答；PML-NBs 的数量和大小以毛细血管扩张性共济失调突变(ataxia-telangiectasia-mutated，ATM)蛋白和毛细血管扩张性共济失调症及 Rad3 相关(ATM-Rad3-related， ATR)蛋白依赖的方式增加[35]；PML定位于DNA修复部位或单链DNA[36-37]；一些DNA修复或检验点蛋白动态的出现在PML-NBs[38]。同源结构域相互作用蛋白激酶2(homeodomain-interacting protein kinase 2，HIPK2)是一种定位于细胞核内的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在DNA损伤应答的早期，HIPK2磷酸化PML，致瘤性PML-RARα融合蛋白的磷酸化被显著延迟，这种磷酸化有助于DNA损伤诱导PML的SUMO修饰[39]。

PML也可以通过影响其它蛋白的磷酸化水平来调节肿瘤细胞活动。研究表明，细胞核外PML可以和三磷酸肌醇受体、Akt和蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase-2A，PP2A)在内质网和线粒体相关膜上形成复合物，在此，PML参与Akt和PP2A依赖的三磷酸肌醇磷酸化的调节，参与三磷酸肌醇介导的Ca2+从内质网的释放，从而诱导凋亡[40]。在单核细胞白血病锌指蛋白(monocytic leukemia zinc finger protein，MOZ)蛋白的PML结合区域有Akt识别序列，Akt介导MOZ在T369磷酸化对MOZ-PML复合物形成有负调节作用，因此，PML结合MOZ抑制Akt的活动，促进p21表达，诱导P53依赖的早熟性衰老[41]。PML 可以提高NF-κB活性，促进肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)诱导的转录反应，TNF-α处理PML-/-细胞后，NF-κB核转位，但是明显减少NF-κB DNA结合和NF-κB P65磷酸化，同时，PML-RARα还可以抑制NF-κB的磷酸化[42]。 肝癌细胞中，内源性PML 可以抑制IL-6诱导的基因表达、磷酸化和信号转导及转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription，STAT3)转录活性，其主要通过干扰STAT3 和 HDAC3的交流，从而抑制IL-6介导的STAT3 活化[43]。端粒选择性延长(alternative lengthening of telomeres，ALT)机制可以使癌细胞在缺乏端粒酶的情况下逃脱衰老和凋亡，这其中显著的特点是ALT相关PML-NBs(ALT-associated PML nuclear bodies，APBs)在端粒的装配。在人的ALT细胞系中，鉴定出影响APB形成的29种蛋白，包括端粒和染色质组织相关蛋白、蛋白SUMO修饰和DNA 修复相关蛋白。APB的形成可以诱导端粒重复序列的聚集、端粒压缩和端粒蛋白复合体——shelterin 蛋白中端粒重复结合蛋白2 (TTAGGG repeat binding factor 2，TRF2)的消失，伴随ATM激酶磷酸化聚集，这些依赖于APB的改变和端粒中APBs区域DNA损伤应答相关联[44]。TRF1为双链端粒DNA结合蛋白，TRF1通过CDK依赖的T371磷酸化，在细胞分裂S和G2期被募集到APB，而TRF1的T371磷酸化是APB形成的必要前提。与APB结合的TRF1对转录抑制敏感，也可以诱导端粒DNA损伤[45]。

4 结语

PML在肿瘤细胞中通过自身的SUMO修饰、泛素化修饰和磷酸化修饰，以及影响相关蛋白的磷酸化或SUMO修饰，进而调控肿瘤细胞的凋亡、增殖、侵袭和DNA损伤应答等过程。通过调节PML在相关肿瘤细胞中的表达，可调控肿瘤细胞活动，但关于PML对不同肿瘤细胞的具体作用及机制，还需进一步研究。

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(责任编辑： 林白霜， 罗 森)

Progress of PML post-translational modifications in tumor cells

HUANG Qian, LIN Xue-ping, PAN Wei-wei, LIU Sheng-bing

(SchoolofMedicine,JiaxingUniversity,Jiaxing314001,China.E-mail:ycfbing@163.com)

The promyelocytic leukemia (PML) protein is an important part of the PML nuclear bodies (PML-NBs) structure. PML protein is crucial for the assembly of PML-NBs and recruits more than 30 different proteins, including DAXX, ATRX, and small ubiquitin-like molecules involving SUMO to the PML-NBs region. Increased evidence has emerged that a number of different proteins is involved in regulating PML activities by post-translational modifications, such as SUMO modification, ubiquitination and phosphorylation. Here, we review recent studies on the combination of PML and different proteins in the process of apoptosis, replicative senescence and DNA damage response.

PML蛋白； PML核小体； SUMO化； 磷酸化

PML protein; PML nuclear bodies; SUMOylation; Phosphorylation

1000- 4718(2017)08- 1532- 05

2017- 03- 24

2017- 05- 12

国家自然科学基金资助项目(No. 81402162)；浙江省大学生科研创新团队资助项目(“新苗人才计划”； No. 2016R417026)

R730.23

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2017.08.031

杂志网址： http://www.cjpp.net

△通讯作者 Tel： 0573-83643850； E-mail： ycfbing@163.com