动态增强MRI肾图评估慢性乙型肝炎早期肾损害的价值

张蕊，吴焕焕，董峰，张富海，王翔，孙浩然

·腹部影像学·

动态增强MRI肾图评估慢性乙型肝炎早期肾损害的价值

张蕊，吴焕焕，董峰，张富海，王翔，孙浩然

目的：探讨动态增强（DCE）MRI测量慢性乙型肝炎相关性早期肾损害患者肾小球滤过率（GFR）的准确性。方法：21例慢性持续性HBV肝炎纳入本前瞻性研究，所有患者均进行DCE-MRI检查、核素肾图检查和生化检查，获得GFRMRI、GFRSPECT和临床估算肾小球滤过率（eGFR）。以GFRSPECT为金标准，采用配对t检验、Pearson相关性分析和Bland-Altman分析评价GFRMRI、eGFR和GFRSPECT相关性和一致性。结果：eGFR与GFRSPECT差异具有统计学意义（t=4.615，P=0.00），GFRMRI与GFRSPECT差异无统计学意义（t=1.872，P=0.08）。GFRMRI与GFRSPECT之间（r=0.83，P＜0.001）较eGFR与GFRSPECT（r=0.57，P=0.01）具有更好的相关性。在Bland-Altman分析中，GFRMR与GFRSPECT结果的差值（5.4±13.3）m L／min较eGFR与GFRSPECT的差值（22.0±21.9）m L／min小，提示GFRMR与GFRSPECT一致性更高。结论：作为反映慢性乙型肝炎早期肾损害的重要指标，DCE-MRI获得的GFR结果较eGFR具有更好的准确性。

肾功能；慢性肾脏病；乙型肝炎，慢性；磁共振成像；肾小球滤过率

乙型肝炎病毒（hepatitis b virus，HBV）可导致多系统功能紊乱，其中HBV所致的肝炎相关性慢性肾损害正在引起关注［1］。HBV相关肾功能损害发病缓慢，症状隐匿，属慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）。对于CKD，肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）是评估肾功能最准确的指标，GFR随着患病时间进行性下降，每年平均下降率为4 m L／min［2］。通过测量GFR可预测肾功能损伤，并评估其损伤程度。虽然很多功能MR成像方法，包括扩散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）和肾脏血氧水平依赖（blood oxygen level-dependent，BOLD）等均可反映或者评估肾功能损害程度，但均不能精确测量GFR［3-4］。最近，有作者利用动态增强（dynamic contrast-enhanced，DCE）MRI绘制MR肾图（MR renogram，MRR）测量肾动脉狭窄患者GFR［5］，获得与金标准非常一致的结果，然而对于慢性HBV相关性CKD患者的GFR测量准确性目前未见报道。本研究利用DEC-MRI绘制的MRR测量慢性HBV相关性早期肾损害患者的GFR，以动态核素肾图测量值为金标准，并与目前临床估算肾小球滤过率（estimated GFR，eGFR）相对照，评估其结果的准确性。

材料与方法

1.研究对象

本前瞻性研究完成于天津医科大学总医院，经院伦理委员会讨论通过本研究方案（批准文号201316），所有受检者检查前均签署了知情同意书。病例纳入标准：①临床诊断为慢性持续性HBV肝炎，合并或不合并肝硬化；②血清肌酐水平正常；③早期肾损害指标，包括血、尿N-乙酰-d-氨基葡萄糖、血β2微球蛋白、胱抑素C中至少有一项高于正常；④无MRI检查禁忌征。病例排除标准：①有肾脏先天性疾患或急、慢性肾病史；②患有肾动脉狭窄、糖尿病、高血压病、高代谢综合征等；③MRI检查发现肾脏形态异常或局灶性病变。在2013年12月-2015年3月，共21例患者符合标准入组，其中男16例，女5例；年龄25～67岁，中位年龄53岁；身高156～182 cm，中位身高172 cm；体重45～90 kg，中位体重71 kg。HBV感染合并肝功能异常病史1.5～8.0年。

2.检查方法

所有患者采用GE Discovery 750 3.0T MR扫描仪，使用8通道体部相控阵线圈进行腹部MRI扫描。定位扫描之后，对双肾区使用冠状面3D肝脏加速容积采集序列（liver acceleration volume acquisition，LAVA）进行扫描，将腹主动脉及双肾全部包含在定位框内。增强检查使用双筒高压注射器自肘静脉注射经生理盐水稀释的0.04 mmol／kg的Gd-DTPA（钆喷酸葡胺，0.5 mol／L，拜耳先灵公司，德国），注射流率3.0 m L／s，注毕使用10 m L生理盐水冲管。LAVA序列扫描参数：TR 4.7 ms，TE 1.9 ms，TI 5.0 ms，翻转角15°，像素带宽977 k Hz，矩阵256×160，视野35.0 cm×35.0 cm，层厚2.8 mm，间隔2.8 mm，采集24层，采集时间3.0 s。注药开始后延迟10 s以屏气方式连续采集10期，采集时间共30 s，之后每间隔30 s扫描一期，总扫描时间为6 min。

3.动态核素肾图和eGFR

患者于DCE-MRI检查同日使用配置低能高分辨通用准直器的NM／CT 670型SPECT机（GE公司，密尔沃基，美国）进行核素肾图检查，经肘静脉弹丸注射10 mCi的99mTc-DTPA和2 m L生理盐水洗液，采用SPECT专用肾小球滤过率处理软件（Integra），获得单肾GFR，双肾相加后获得总GFR，表示为GFRSPECT。

对所有患者身高、体重和血肌酐水平进行测量，通过校正的肾脏病膳食改良试验（modification of diet in renal disease，MDRD）公式而获得临床eGFR［6］：

eGFR（m L／min／1.73m2）=175×Scr（mg／dl）-1.154×（年龄）-0.203×（0.742，女性）×（1.233，中国人）

4.数据处理和图像分析

扫描结束后，将所有数据以DICOM格式传输至工作站，参考叶露等［7］提出的方法，使用东北大学协作开发软件进行图像识别、分割、描绘肾图和计算GFR。首先利用增强图像获得双肾和主动脉的最大密度投影（MIP），随后手动选取主动脉和双肾兴趣区，然后通过软件对双肾皮质和肾髓质进行自动分割，获得双肾实质MRR曲线，再利用Patlak两室模型计算出患者双肾对比剂清除率，最后经过血浆红细胞压积（Hct）校正后获得单肾GFR，双肾相加后获得总GFR，表示为GFRMRI。

5.统计学方法

不同检查方法获得GFR测量值均以平均值±标准差（±s）表示。利用SPSS 20.0进行统计学分析。首先，对各组数据进行Pearson相关性分析。其次，分别对GFRMR和GFRSPECT、eGFR和GFRSPECT的配对差进行Kolmogorov-Smirnov正态性检验，符合正态分布后进行配对t检验。采用Bland-Altman分析（B-A分析）分别评价GFRMR、eGFR和GFRSPECT之间的一致性。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

结 果

双肾皮质在增强第3～4期（注药后19～22 s）开始强化并于第5～6期（注药后25～28 s）达到峰值，随后肾髓质逐渐强化并于第15期（注药后190 s）左右与肾皮质强化程度接近（图1a）。所有患者双肾MRR曲线趋势近似：早期信号强度迅速上升，在达到峰值之后缓慢下降，注药第10个时间点后曲线保持稳定状态，双侧MRR几乎重叠；而主动脉时间-信号曲线（time density curve，TDC）早期信号强度迅速上升，达到峰值后迅速下降（图1b）。

通过MDRD公式、MRR和核素肾图所得GFR值分别为（103.1±24.3）、（86.5±23.1）和（81.1± 22.5）m L／min。eGFR、GFRMRI分别与GFRSPECT进行配对t检验，结果显示eGFR与GFRSPECT差异具有统计学意义（t=4.615，P=0.00），而GFRMRI与GFRSPECT差异无统计学意义（t=1.872，P=0.08）。

在GFRMR、eGFR与GFRSPECT的Pearson相关性分析中，eGFR与GFRSPECT分析图中13个数值位于95%一致性界限外，GFRMR与GFRSPECT分析图中仅6个数值位于95%一致性界限外。GFRMR与GFRSPECT之间以及eGFR与GFRSPECT之间均具有相关性（r=0.83，P=0.00；r=0.57，P=0.01），见图2。

GFRMR、eGFR与GFRSPECT的B-A分析结果以差值均数±差值的标准差表示，GFRMRI与GFRSPECT的差值为（5.4±13.3）mL／min，95%一致性界限为-20.6～31.4 m L／min，GFRMR与GFRSPECT分析图中2个数值位于95%一致性界限外（图3a）；eGFR与GFRSPECT差值为（22.0±21.9）m L／min，95%一致性界限为-20.9～65 m L／min，eGFR与GFRSPECT分析图中有1个数值位于95%一致性界限外（图3b）。GFRMR与GFRSPECT的差值与标准差较eGFR与GFRSPECT的差值和标准差更小，提示GFRMR与GFRSPECT一致性更高。

图1 男，52岁，慢性乙型肝炎。a）冠状面双肾3D LAVA动态增强MR图像自左向右逐行向下依次为20个时间点动态采集图像，前10个时间点为注射对比剂间隔10 s后连续采集图像，间隔时间3.0 s，之后每隔30 s采集一个时间点。双肾皮质约第3～4个时间点开始强化并于第5～6个时间点达峰，随后肾髓质逐渐强化，约第15个时间点左右与肾皮质强化程度接近；b）患者双肾MRR曲线（绿色和蓝色）：早期信号强度迅速上升，达峰后缓慢下降，注药第10个时间点后曲线保持稳定状态，双侧MR肾图几乎重叠，主动脉信号曲线（红色）呈速升速降表现。

讨 论

人感染HBV后，进入体内的乙肝病毒裂解并与体内的相应抗体结合而形成免疫复合物，其中分子量较小的抗原-抗体免疫复合物大量沉积在肾小球的毛细血管襻，吸引不同类型的炎性介质从而导致炎症反应，炎症反应诱发肾脏的纤维化进程，使得正常的功能肾单位受损，造成肾小球硬化、肾小管-间质纤维化、肾血管纤维化［8-10］。上述病理改变导致肾功能不可逆损伤，因此早期发现和评估CKD对于疾病的治疗和预后判断具有重要作用。

DCE-MRI为临床较早应用的功能性MRI成像手段，它在注射对比剂之后连续获得动态T1加权图像来描绘TDC曲线，并利用不同的数学模型获得组织和病变灌注的血流动力学参数。肾脏DCE-MRI检查后，通过图像处理可利用合适的模型获得单侧肾脏的血流灌注和滤过率信息。Buckley等［11］曾利用Patlak模型对39例动脉粥样硬化性肾动脉狭窄患者肾小球滤过率进行评估，证实Patlak曲线测得结果与核素肾图检查具有比较好的一致性。本研究在静脉团注对比剂后通过勾画主动脉和双肾实质兴趣区生成TDC曲线，即腹主动脉和双肾肾图曲线，再根据Patlak模型将肾实质划分为血管空间和肾小管空间的两室，计算Patlak曲线的斜率即血管空间向肾小管空间的流速，从而获得对比剂的血浆清除率，经过红细胞压积校正后得到GFR结果［12-15］。

图2 GFRMRI、eGFR与GFRSPECT散点图。a）GFRMRI与GFRSPECT散点图显示GFRMRI与GFRSPECT的Pearson分析结果（r=0.83，P=0.00）。GFRMRI与GFRSPECT散点图中仅6个数值位于95%一致性界限外；b）eGFR与GFRSPECT散点图显示eGFR与GFRSPECT的Pearson分析结果（r=0.57，P=0.01）。eGFR与GFRSPECT散点图中13个数值位于95%一致性界限外，所得数值距离相关曲线离散度大。图3 DCE-MRI、MDRD与SPECT结果的B-A分析。a）GFRMRI与GFRSPECT BA分析图中2个差值位于95%一致性界限外，GFRMRI与GFRSPECT的差值为（5.4±13.3）mL／min，95%一致性界限为-20.6～31.4m L／min，差值集中度好；b）eGFR与GFRSPECT BA分析图中仅1个差值位于95%一致性界限外，eGFR与GFRSPECT差值为（22.0±21.9）m L／min，95%一致性界限为-20.9～65mL／min，差值集中度差。

本研究结果的临床价值在于利用患者上腹部DCE-MRI的形态学信息，通过数据挖掘描绘MR肾图，并利用Patlak模型获得双肾GFR。HBV肝炎患者常并发肝硬化和肝细胞肝癌，为评估肝脏病变常需进行腹部动态增强检查，如果在肝脏增强检查的同时，利用Patlak曲线进行肾脏功能评估，则患者无需再对肾脏进行单独肾功能检查，从而节约了检查时间和费用，减轻患者身体和精神负担，具有潜在的社会效益。

本研究还证实相对于临床常用的eGFR评估，MRR测量GFR还可获得较高的符合率。由于MDRD公式计算所得eGFR值为总体GFR，而MRR和动态核素肾图方法获得的是单侧肾GFR，在本研究中为统一方法，将双肾GFR值相加来获得总体GFR。近年国内外一些研究证实，由MDRD方程测得的eGFR在正常人群、糖尿病肾病患者及血肌酐正常的慢性肾脏疾病人群中准确性差［16-17］。Zuo等［18］曾指出，相对于GFR标准值，MDRD方程评价我国慢性肾脏病患者时有可能产生高估或低估。

本研究不足之处如下：第一，本研究不是纵向研究，无法明确慢性HBV感染与肾损伤的前后关系，患者HBV感染的知晓率低，发病时间常常为就诊时间，不能明确发病的准确时间，无法确定感染后何时出现肾功能损伤；第二，曾有文献指出Gd-DTPA可能与肾脏系统性纤维化有关，本研究针对早期肾损害患者，此时患者GFR出现减低，但血肌酐水平仍位于正常范围，无对比剂使用禁忌征；第三，本研究使用低剂量对比剂，可降低对比剂导致肾纤维化的风险；第四，为避免肾组织活检导致的肾脏损伤，本研究未进行肾组织活检，但对患者进行了血、尿生化检查，提示患者存在慢性肝炎合并肾功能损伤；第四，本研究样本量小，研究结果仍需进一步验证。

本研究利用DCE-MR肾图和Patlak曲线测量慢性乙型肝炎患者的GFR，其结果较eGFR具有更高的准确性。

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Evaluation of early kidney injury induced by chronic B virus hepatitis using dynamic contrast enhanced MRI renogram

ZHANG Rui，WU Huan-huan，DONG Feng，et al.Department of Radiology，Tianjin Medical University General Hospital，Tianjin 300052，China

Objective：To evaluate the accuracy of dynamic contrast enhanced（DCE）MRI to measure the glomerular filtration rate（GFR）in early kidney injury induced by chronic B virus hepatitis（HBV）.Methods：Twenty-one patients with chronic HBV were enrolled in this prospective study，all patients underwent DCE MRI，dynamic scintigraphic renography and biochemical assay to obtain the GFR measurements，including GFRMR、GFRSPECT and eGFR.GFRSPECT was regarded as the golden standard，the correlation and consistence of GFRMR、eGFR with GFRSPECT were analyzed byttest，Pearson correlation and Bland-Altman analysis.Results：The results between eGFR and GFRSPECT had significant statistic difference（t=4.615，P=0.00），while results between GFRMRI and GFRSPECT had no significant difference（t=1.872，P=0.08）.The correlation between GFRMR and GFRSPECT（r=0.83，P=0.00）is better than that of eGFR and GFRSPECT（r=0.57，P=0.01）.As of Bland-Altman analysis，the discrepancy from GFRMR and GFRSPECT（5.4± 13.3）mL／min is smaller than that from eGFR and GFRSPECT（22.0±21.9）mL／min.Conclusion：As an important indicator for the early kidney injury induced by chronic HBV，the GFR result obtained from DCE MRI is more accurate than that of eGFR.

Renal function；Chronic kidney disease；Hepatitis B，chronic；Magnetic resonance imaging；Glomerular filtration rate

R445.2；R692；R512.62

A

1000-0313（2016）11-1071-05

10.13609／j.cnki.1000-0313.2016.11.011

2016-04-01）

300052 天津，天津医科大学总医院放射科（张蕊、吴焕焕、王翔、孙浩然），核医学科（董峰、张富海）

张蕊（1989-），女，山西临汾人，硕士研究生，主要从事肝炎患者肾功能改变的影像学研究。

孙浩然，E-mail：sunhaoran2006＠hotmail.com

国家自然科学基金资助项目（81171316）