炎症因子及血生化指标在支架内再狭窄中作用的研究进展

王海瑞，刘兆玉

（中国医科大学附属盛京医院放射科，辽宁 沈阳 110004）

◁综述▷

炎症因子及血生化指标在支架内再狭窄中作用的研究进展

王海瑞，刘兆玉

（中国医科大学附属盛京医院放射科，辽宁 沈阳 110004）

本文主要介绍对支架内再狭窄（ISR）有影响作用的炎症因子和血生化指标。首先对支架术后再狭窄机制做一简要回顾，并在此基础上，总结归纳以前关于影响ISR的炎症因子研究的最新进展，并对影响ISR的血生化指标的研究做一综述，迄今为止尚未发现关于血生化指标影响ISR的综述。最后主要讨论炎症因子在ISR中的病理学意义及血生化指标对ISR具有的实用价值及预测疗效作用。

血管疾病；支架；缩窄，病理性

近年来随着介入技术的发展，下肢动脉硬化闭塞症（Lower extremity arteriosclerosis obliterans，LEASO）支架置入术在临床中得到越来越广泛的应用。但随着接受治疗的LEASO患者数量逐年增加，支架置入术的预后逐渐引起关注。 支架内再狭窄（In－stent restenosis，ISR）是 LEASO 支架术后最常见的并发症，定义为支架置入后动脉造影管腔净丢失率＞50%，ISR严重影响手术的治疗效果和生存质量。ISR的治疗是现阶段临床面临的较为棘手的问题，故预防ISR的发生显得更为重要。国内外越来越多学者关注ISR的相关影响因素，本文主要就炎症因子及血生化指标在ISR中作用的研究进展做一综述。

1 ISR的发生机制

ISR的主要机制：早期ISR主要是血栓形成，管壁弹性回缩，晚期主要是新生内膜过度增殖，血管平滑肌细胞的激活、增殖、向内皮迁移，细胞外基质产生及沉积导致管壁重塑[1]。近年来，随着ISR机制研究的深入，越来越多针对ISR的措施被采取，以期达到防治ISR发生的目的，例如抗血小板药物降低支架内血栓形成风险，支架置入克服球囊扩张后血管弹性回缩，使支架术后早期通畅率明显提高，但远期通畅率仍不尽如人意，ISR发生率仍较高，主要是支架扩张导致局部管壁炎症反应、内皮损伤及功能紊乱，导致新生内膜过度增殖及血管重塑。

2 炎症因子与LEASO术后ISR的相关性研究

2.1 炎症因子与LEASO关系的研究背景

首先了解一下动脉粥样硬化是炎症性疾病的曲折认识过程。早在1815年胆固醇发现之时，虽然还没有发现胆固醇与动脉粥样硬化有关系，但已意识到炎症是引起动脉粥样硬化的主要原因，1858年Virchow在动脉斑块中发现炎症细胞，1908年Osler发现炎症和感染在粥样硬化斑块的病理机制中发挥重要作用，然而20世纪以来，研究者却逐渐忽略炎症假说，更多强调胆固醇在动脉粥样硬化中的推动作用。直至20世纪末，越来越多证据表明炎症机制是胆固醇学说的替代机制，Ross[2]明确表明动脉粥样硬化是一种炎症性疾病，其他研究者也逐渐认识，动脉粥样硬化不仅是病理性脂质沉积紊乱，还是内皮损伤和炎症共同引起的动态和进展性病理过程。现阶段大量文献报道，炎症在外周动脉疾病（Peripheral arterial disease，PAD） 及冠状动脉疾病（Coronary artery disease，CAD）的发生、发展方面起到一定作用。

综合以上对动脉粥样硬化炎症机制的认识过程，明确炎症因子确实对PAD及CAD发生及发展起到一定作用，另外一些研究发现炎症反应与颈动脉支架术后再狭窄也密切相关，近年来随着研究的深入，逐渐认识到炎症因子对LSASO术后ISR起到主要作用，主要是除动脉粥样硬化疾病本身刺激炎症因子分泌增加以外，球囊扩张及支架置入过程可导致血管结构损伤及内皮功能紊乱，诱发局部炎症反应，炎症因子分泌进一步增加，而炎症因子促进新生内膜过度增殖（以血管平滑肌细胞活化、迁移、增生为特征）和细胞外基质过度合成沉积，促进ISR的病理进程。由此得出结论，支架置入过程中对内皮损伤及置入后对血管持续刺激，导致炎症细胞合成分泌炎症细胞因子，而炎症因子在ISR中起到主要作用。因此下面主要介绍一些与ISR密切相关的炎症因子。

2.2 内皮素－1与一氧化氮

内皮素－1（endothelin－1，ET－1）是内皮细胞分泌的 21 氨基酸生物活性多肽，是目前公认最强的收缩血管因子；一氧化氮（NO）是一种生物活性内皮细胞衍生松弛因子，在一氧化氮合酶（Nitric oxide synthase，NOS）的作用下由左旋精氨酸生成。下肢动脉腔内支架成形术时，内皮细胞损伤，刺激ET－1原位合成及分泌增加、NO分泌减少，导致血管收缩，同时ET－1通过促进血管平滑肌增殖及转移，血管重构，均与ISR有关。江涛等[3]研究发现下肢动脉腔内治疗后ET－1及P－选择素较术前显著升高，认为可能是球囊成形术及支架置入术对血管内皮牵拉，血管内皮内储存ET－1释放或ET－1原位合成增多，通过ET－1强烈收缩血管及促进血管平滑肌增殖作用，引起血管狭窄。另外研究者[4]发现ET－1能使血管平滑肌发生表型转化，进而促进血管平滑肌增殖及转移，导致血管重构。而任为等[5]研究发现血浆内皮素与慢性下肢动脉缺血呈正相关，究其原因是下肢动脉缺血时，血流对内皮细胞切应力减小，ET－1分泌增加。史作磊等[6]研究发现膝下动脉硬化闭塞症球囊扩张成形术后ET－1升高1周，NO水平明显下降，发生ISR时ET－1再次升高，NO水平再次降低，这也印证ET－1的动态变化与LEASO的不良预后有一定相关性。

2.3 C－反应蛋白

C－反应蛋白（C－reactive protein，CRP）主要是 IL－6 刺激肝脏产生，主要作用：吸引单核细胞到血管内皮下，上调组织因子及其他促炎症因子，抑制NO释放。CRP引起ISR的病理机制主要是参加新生内膜增殖，同时导致动脉粥样硬化斑块不稳定，增加血栓形成的机会。大量研究已经证明[7－13]，CRP不仅是PAD的独立危险因素，其与外周血管疾病介入治疗的预后也有一定相关性，Fiessinger等[7]通过较大横断面研究发现，CRP血清水平较高的患者，踝肱指数 （Ankle brachial index，ABI）值相对较低，且血清CRP水平与ABI值呈负相关。另外一些研究发现，合并糖尿病的PAD患者在CRP含量较低时对动脉支架成形术良好预后有足够的预测效能，且CRP水平减低不仅有助于PAD症状改善，还减少向严重肢体缺血发展的危险。既往CRP与冠状动脉粥样硬化相关的研究，国内已经有很多文献报道，何文军等[14]发现血管炎症反应与冠状动脉支架植入术后ISR明显相关，随着血清CRP水平增加，支架术后发生ISR的机率明显增加。以前有研究[15]表明围手术期血清炎性标志物水平升高，ISR发生率亦增大，但另外一项通过对1 152例冠心病支架置入患者的研究[16]，发现基线CRP水平并不能预测ISR的发生率。因此仍需进一步研究确定支架术后定期检测CRP是否较围手术期检测对ISR有更大的预测效能，目的是明确炎症因子的最佳检测方式，并发挥最大检测效能。

2.4 白介素类细胞因子

白介素（IL）类细胞因子是多种细胞产生的多肽类物质，主要参与和介导炎症反应。IL类细胞因子参与ISR的病理及生理反应过程，主要参与新生内膜过度增殖、血管重构等晚期 ISR 过程。 IL－1、IL－6、IL－8、IL－12、IL－18 等细胞因子促进炎症反应，进而促进ISR的发生。关于IL类细胞因子与ISR的相关研究已经有较多文献报道，并对其导致ISR的机制也进行一定的研究。爱丁堡动脉实验[17]发现IL－1促动脉粥样硬化作用主要是通过增加IL－6产量大导致，其作为PAD患者预后疗效的预测性指标。Zurakowski等[18]研究发现经皮冠状动脉支架成形术 （Percutaneous coronary intervention，PCI）随访期间定期检测CRP、IL－6和IL－10水平可预测ISR的发生危险，但是还需研究证明降低非特异炎症过程是否能减少ISR的发生风险。Funayama等[19]发现，冠脉支架术后ISR发生者术前及术后的IL－6水平均较未发生ISR者明显升高。吕磊等[20]研究发现 IL－12/信号传导子及转录激活子 4（IL－12/STAT4）对人脐动脉平滑肌细胞不仅有促进增殖的作用，且同时抑制血管平滑肌细胞凋亡，认为可能是IL－12/STAT4信号途径被激活，IL－12在此过程中起到重要作用。IL－10是Fiorentino等在1989年发现，主要由多种炎症细胞分泌，能抑制多种促炎症因子产生和抑制免疫反应，研究者主要关注IL－10抗炎作用是否对ISR的发生起保护作用。从CAD患者得到的数据可以看出[21－22]，急性冠脉综合征患者中血清IL－10水平较高的患者，其它促炎症因子含量下降及支架手术预后更好。Feldman等[23]通过对人为产生动脉粥样硬化的家兔行颈动脉球囊成形术后，进行重组IL－10治疗，结果发现家兔血管内炎症细胞浸润明显减少，血管中膜平滑肌细胞增殖明显降低。

2.5 选择素

选择素包括P－选择素、L－选择素和 E－选择素，P－选择素在血管疾病方面的研究较多。P－选择素主要储存在血小板和内皮细胞内。血管内膜损伤、内皮下胶原和血小板黏附蛋白的暴露，触发血小板活化，P－选择素释放增加[24]。有鉴于此，选择素与外周血管疾病及ISR关系较为密切，尤其是下肢动脉支架置入后血管壁损伤（血管内膜损伤、内皮下胶原和血小板黏附蛋白的暴露），触发血小板活化，P－选择素释放。P－选择素主要涉及血小板活化、聚集，对支架置入后血小板血栓形成导致急性血管闭塞起到一定作用，学者[25]研究发现急性冠状动脉综合征支架术后早期血浆P－选择素持续升高与术后早期ISR的发生有一定相关性。L－选择素主要由不同类型白细胞表达，如粒细胞、单核细胞和淋巴细胞。E－选择素正常不表达，仅表达于活化内皮细胞表面，主要作用是促进白细胞与内皮细胞黏附，并介导白细胞之间、白细胞与血小板之间的黏附。

3 血生化指标与LEASO支架术后再狭窄的相关性研究

3.1 血清β2微球蛋白及血清肝素辅助因子Ⅱ

血清中β2微球蛋白主要由白细胞、淋巴细胞产生，尽管其不是动脉粥样硬化性疾病所特有，但却是截止目前发现与动脉粥样硬化病变严重程度最紧密的血清标志物[26]，肝素辅助因子Ⅱ（Heparin cofactorⅡ，HcⅡ）是血浆中肝素依赖性抗凝血酶蛋白，具有抑制血栓形成的作用[27]。大量研究证明β2微球蛋白及HcⅡ可作为支架术后疗效评估的随访指标。秦永林等[28]通过对54例下肢动脉狭窄或闭塞患者介入治疗后随访观察发现，ISR组较通畅组血清β2微球蛋白水平升高明显，该研究认为血清β2微球蛋白水平对下肢动脉支架手术的预后起到预测作用。卢衡等[29]研究发现，下肢动脉硬化闭塞患者介入术前血清HcⅡ活性较低组的血管ISR程度及发生率均高于较高组，这也是对支架术后ISR预测指标的尝试性研究。尽管上述血清标志物对发现动脉硬化性疾病特异性较低，但是对于介入手术预后随访仍有一定临床意义，值得进一步研究，以便在临床中广泛使用。

3.2 胆红素与血红蛋白

近年来研究者对胆红素研究发现，其不仅有溶血及肝胆疾病的诊断价值，同时在体内具有抗氧化活性。关于胆红素在抗氧化方面的作用已有文献报道[30]，主要机制是捕获自由基，保护脂质和脂蛋白不被氧化，进一步研究发现胆红素降低是动脉粥样硬化的危险因素，胆红素含量的变化主要通过血红素氧合酶（Hemeoxygenase，HO）/一氧化碳（CO）－胆红素系统实现[31]。刘昆等[30]研究发现外周血管疾病患者胆红素水平较正常人降低，与动脉粥样硬化严重程度呈负相关，并推测动脉硬化闭塞症患者胆红素减低是HO－1表达活性下降导致。随着胆红素与动脉硬化闭塞症相关研究的深入，学者也关注血红蛋白与动脉硬化闭塞症的关系，原因为血红蛋白分解产物正是胆红素。既往较多冠状动脉介入手术（Percutaneous coronary intervention，PCI）预后的研究，表明贫血与PCI不良预后明显相关，改善贫血后PCI预后也得到一定改善，贫血是CAD支架术后早期及长期死亡率独立预测因素[33－34]。Wang等[35]学者分析8 825个行PCI的患者发现，贫血是PCI术后长期肢体缺血事件、死亡率、主要相关心脏事件的独立预测指标[35]。鉴于血红蛋白与CAD的关系，研究进一步发现LEASO患者中贫血者较正常人发生率高，血红蛋白相关指标与LEASO发生呈负相关[36]。贫血是外周血管疾病住院患者截肢率及死亡率的独立预测因素[37]。我们在相关研究中也发现LEASO合并贫血患者支架术后更容易发生ISR，且随其程度加重，ISR的发生率逐渐增加。综上可见，胆红素及血红蛋白与LEASO支架术后ISR有一定相关性，在临床工作中，术前及术后定期监测胆红素及血红蛋白含量对预测ISR有一定实用价值。

4 临床意义

以上讨论各种影响因子对支架置入术后ISR同时具有病理学意义及预测应用价值。炎症因子主要参与支架术后ISR的发生发展病理过程，对炎症因子的研究不仅可以对ISR的发生机制深入了解，而且可为预防和治疗ISR提供新的治疗靶点和途径，通过对炎症因子的针对性治疗以期改善支架术后远期通畅率，例如支架置入前后常规给予抗血小板治疗，置入药物涂层支架抑制支架术后炎症反应、抑制血管平滑肌细胞增殖，他汀类药物抑制支架术后炎症反应[38]等。虽然对ISR相关的血清学因子研究较少，但现有的研究表明支架置入后定期监测各种血清标志物的变化，可及时预测血管ISR的发生，进而采取针对性预防措施防治ISR，随着接受LEASO支架置入术患者数量的不断增加，偏远地区患者可在基层医院定期通过最基本的血常规、生化等检查了解支架的通畅情况，避免不必要的造影检查，明显减轻了患者的经济负担。

综上所述，学者在不断探索对ISR有决定性作用的影响因子，且伴随着对ISR机制及影响因子了解的深入，临床医生可采取针对性防治策略，同时LEASO支架置入术后远期疗效也将得到进一步的提高。

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Research progress of inflammatory factors and blood biochem ical indexes in in-stent restenosis

WANG Hai-rui,LIU Zhao-yu
(Department of Radiology,Shenjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

This paper describes the inflammatory factors and blood biochemical indexes that have an impact on in－stent restenosis(ISR).First,the mechanism of ISR is briefly reviewed.On the basis of the above,we summarize the latest progress in the study of inflammatory factors affecting ISR,and review the research on blood biochemical indexes affecting ISR.Up to now,no review has been made on the influence of blood biochemical indexes on ISR.Finally,we discuss the pathological significance of the inflammatory factors in ISR,and the clinical value of practical and predictive efficacy of blood biochemical indexes for ISR.

Vascular disease;Stents;Constriction,pathologic

R543；R815

A

1008－1062（2017）04－0294－04

2016－08－26；

2016－09－27

王海瑞（1989－），男，辽宁朝阳人，在读硕士研究生。 E－mail：1786093555＠qq.com

刘兆玉，中国医科大学附属盛京医院放射科，110004。 E－mail：Liuzy＠sj－hospital.org