创伤后应激障碍的中医疗法及其机制研究进展①

位景香，王永堂，鲁秀敏

创伤后应激障碍的中医疗法及其机制研究进展①

位景香1，王永堂2，鲁秀敏1

创伤后应激障碍(PTSD)是经历威胁性、突发性或灾难性事件导致的个体延迟出现以及长期持续存在的精神障碍。PTSD主要涉及海马、杏仁核、前额叶以及下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴，但具体的发病机制尚不完全明确。PTSD的中医治疗，包括中药、针灸、情志疗法越来越受到关注，治疗机制可能涉及神经元保护、调控学习记忆、抗应激、调节HPA轴等。

创伤后应激障碍；中医；机制；综述

[本文著录格式] 位景香，王永堂，鲁秀敏.创伤后应激障碍的中医疗法及其机制研究进展[J].中国康复理论与实践,2017,23 (1):54-58.

CITED AS:Wei JX,Wang YT,Lu XM.Advance in Traditional Chinese Medicine for posttraumatic stress disorder:effects and mechanisms(review)[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2017,23(1):54-58.

创伤后应激障碍(posttraumatic stress disorder,PTSD)是一种暴露于创伤性事件后产生的应激障碍，患者主要表现为回避、闯入性及警觉性增高三种典型症状。最初创伤记忆影响与PTSD的神经生物学机制有关，包括海马、杏仁核、前额叶及下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)轴等结构和功能改变，严重时甚至会导致抑郁、精神分裂、自杀等诸多问题。PTSD的发生多集中于交通事故[1]、地震和战争等重大事件后，已引起社会和医学界的高度重视。

目前PTSD的主要治疗方法有西医治疗、中医治疗及心理治疗。其中中医治疗因具有副作用少、资源丰富、价格低廉等优点，越来越受到关注。已有研究表明，部分中药能明显改善PTSD症状，特别是电针治疗在临床随机对照试验中疗效显著[2]。本文对PTSD的中医疗法研究进展进行简要概述，并就其作用机制进行初步探讨。

1 PTSD后机体结构及功能改变

1.1 海马

海马位于脑颞叶内，是大脑边缘系统的一部分。海马负责日常生活中的学习和记忆，涉及条件恐惧加工和陈述性记忆对外界环境的编码过程。研究表明，当机体受到条件性恐惧刺激时，神经元对信号的不恰当处理会引起海马结构改变，进而引起海马与杏仁核之间相互作用的改变。

1.2 杏仁核

杏仁核是表达和恐惧形成的关键区域，其中中央核和杏仁基底外侧核被认为是恐惧和记忆学习的重要中枢，在记忆损害应激，特别是闯入性记忆应激中起关键作用。海马的功能与杏仁核密切相关，杏仁核和海马都是中枢神经系统应激反应比较敏感的部位，杏仁核功能是否正常与PTSD关系密切。谷氨酸对应激状态下杏仁核具有至关重要的作用[3]。杏仁核中神经递质相关应激引起的神经可塑性，可能成为新的治疗靶点。

1.3 前额叶

前额叶(prefrontal cortex,PFC)调控行为、思想和情感，为灵活回应提供全面监管，具有目标导向性，包括抑制冲动、调节注意力，同时可以深入了解有关自己和他人的行为。利用心理表征来引导行为是一个基本的抽象思维构建，经常应用于记忆工作过程中。前额叶是大脑的进化延续，占人类大脑皮质的1/3，支配着人的主要行为。在灵长类动物中，前额叶具有复杂的相互连接，用于调控大脑其他部位的抑制或激活，如抑制杏仁核的恐惧反应，特别是与PTSD相关的一系列症状。病变的前额叶不仅会引起注意力不集中、无法控制自己的冲动和鲁莽行为，而且会抑制排除认知干扰的能力，如抑制不恰当的记忆[4]。前额叶不仅规范我们的清醒状态，如通过去甲肾上腺素(noradrenergic,NE)作用减少应激反应[5]，还可以提供冷静、理性、灵活响应所需的脑生理基础。

1.4 HPA

HPA组成神经内分泌系统，主要调节外界应激引起的机体反应。急性应激介入HPA的活性，可以提高神经可塑性，也可以抑制其作用，取决于环境条件和个体经历。糖皮质激素(glucocorticoid,GC)是神经内分泌系统的最终产物，可提高神经可塑性，还能增强情感记忆的形成[6]。暴露在反复或慢性紧张刺激的环境下，会损害神经可塑性，最终导致行为和认知缺陷。暴露在慢性应激条件下会引起神经精神障碍，如PTSD、抑郁及焦虑等。

2 PTSD的中医疗法

心理干预效果不够稳定，而西药药物疗效滞后，存在残留症状的患者高达70%，且药物价格昂贵，副作用大[7]。中医治疗具有毒副作用小、价格低廉等优点，可以缓解主要症状，如恶梦、易怒、睡眠障碍，成为研究的重要方向。实验及临床研究已证实，针灸能有效治疗抑郁[8]、焦虑、睡眠障碍等PTSD样症状。

2.1 中药

PTSD为情志异常，属于中医的情志病[9]。PTSD发生的两个重要的原因为惊与恐，它们又是“五志”和“七情”中的两个元素。近年来，PTSD的中药治疗越来越受到关注，一般分为肝郁不舒、肾阳不足、痰气互结等证型。

甘麦大枣汤由小麦、甘草和大枣3味药组成，主治情志不舒，肝气失和，疏泄失常，躁扰不宁的脏躁症[10]。柴胡加龙骨牡蛎汤也是主治肝郁气滞的代表方剂。采用强迫游泳实验、旷场实验进行行为学测试，发现柴胡加龙骨牡蛎汤能有效改善PTSD大鼠行为，作用与阿普唑仑相似[11]。

补肾中药对PTSD后恐惧应激有明显缓解作用，符合中医“恐伤肾”的理论[12]。百合地黄汤可益气安神，亦可滋肾水[13]；金匮肾气丸可补肾阳，两者均可有效改善PTSD的症状[14]。

对于痰气互结证，柴郁温胆汤[15]和白龙解郁颗粒[16]都能缓解PTSD的“痰热郁结”症状。一项地震后的随机对照研究表明，消痰解郁方改善PTSD症状有效且安全[17]。

2.2 针灸

针灸作为一种传统疗法广泛应用于精神障碍类疾病的治疗，包括焦虑障碍和物质滥用[18]。尽管针灸的确切机制尚不清楚，但越来越多的临床证据支持针灸治疗各种精神疾病，包括PTSD。

2.2.1 头针

在针灸治疗PTSD的研究中，头针治疗研究最多，效果最明显。临床研究表明，选择电针头部百会、四神聪、神庭、风池，可调节PTSD患者主要脑区的葡萄糖代谢，从而达到治疗目的[19]。如辅以灸肾俞、命门、志室，或耳针皮质下、神门、交感、心、肝、肾，治疗PTSD的疗效优于帕罗西汀[20]，特别是对焦虑症状的改善。中医针药联合配合重复经颅磁刺激能有效改善PTSD重现体验、回避及警觉增高症状，但对其他症状效果不够明显[21]。

头部电针百会与体针结合也有很好效果。电针刺激大鼠百会和足三里，可降低神经性一氧化氮合酶(neural nitric oxide synthase,nNOS)的表达，进而减少海马中一氧化氮释放，可能对海马神经元有保护作用[22]；电针百会、大椎对高警觉及躯体化症状有明显疗效，与药物治疗总体疗效相近，且具有副作用小、较好的依从性和复发率低等优点[23]。电针百会、大椎还可明显改善大鼠的空间学习记忆能力，调节大鼠体质量[24]。

2.2.2 体针

黄丽娟等[25]采用腕踝针治疗PTSD，12周后，腕踝针治疗效果明显优于帕罗西汀对照。研究人员还选择过内关、长强、神门等穴位，这些穴位的体针疗法均对PTSD有一定疗效，且比药物更易于为患者接受[26]。Engel等[27]的随机干预试验表明，接受针灸治疗的患者比单独接受PTSD常规护理(usual PTSD care,UPC)的患者症状改善更明显。

2.2.3 其他疗法

艾灸是点燃用艾叶制成的艾炷、艾条，熏烤人体穴位，以达到保健治疗的一种自然疗法。中医学认为，艾灸具有很好的温阳益气、行气活血之效，治疗PTSD可尝试艾灸疗法[28]。张虹等[20]采用艾灸和头针疗法治疗PTSD，总体疗效与帕罗西汀相当，且对患者焦虑症状的改善更优。一篇系统评价指出，针灸，包括头针、体针疗法及其他疗法，如与艾灸、耳针结合，均可有效治疗PTSD[29]。

2.3 情志治疗

中医情志疗法有移情易性、导引吐纳、说理开导、五行音乐等方法，达到调理、预防和治疗的目的。“情志疏导八法”是在总结我国心理医疗队灾区心理危机干预实践的经验形成的，在震后心理危机实践干预中可行；“患恨导引”通过吐纳使全身气机畅通，比单一改善病理疗效更加显著。在地震后通过对伤员运用中药及中医心理干预，可有效预防PTSD的发生。临床研究发现，情志护理可预防车祸骨折患者PTSD的发生[30]。中医调护从多个方面入手，对PTSD孕妇的护理更加有效[31]；用金匮肾气丸联合环境情志护理，可改善母鼠PTSD导致的子代发育迟缓，进而预防PTSD胎损[32]。

3 中医疗法的机制

中医从肝、心、肾方面探讨PTSD的辨证分型，在心者补气养血，在肝者疏肝解郁，在肾者温阳补肾[33]。临床应用针灸与中药综合治疗，配合情志疗法可取得好的效果[33]。中医治疗PTSD的机制研究也在进行。

3.1 神经元保护

采用连续单一刺激(single-prolonged stress,SPS)制备PTSD大鼠模型，其海马神经元凋亡数增加，杏仁核神经元也发生不同程度凋亡。侯良芹等发现，电针可使PTSD模型大鼠海马nNOS表达水平下调[22,34]。旷场试验及水迷宫试验发现，天麻素对PTSD动物模型具有抗焦虑作用，与海马中白细胞介素-1β (interleukine-1 beta,IL-1β)和白细胞介素-6(interleukine-6,IL-6)水平、诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)的表达及p38的磷酸化状态下调密切相关，提示天麻素可能通过多种机制参与海马神经元的保护作用[35]。一项研究表明，迷迭香酸可通过促进海马细胞增殖，减轻PTSD动物的症状，该过程与细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK1/2)的表达上调有关[36]。

3.2 调控学习记忆

PTSD最显著的特征是创伤性记忆的持久存在并易于激活、持续性警觉增高。恐惧、学习记忆可能是通过突触效能的改变实现的。

γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)是中枢神经系统突触可塑性调节中重要的抑制性神经递质，GABA能突触传递受损造成的去抑制效应是PTSD等众多神经精神疾病的核心机制之一[37]。柴郁温胆汤能改善GABA能突触传递受损造成的去抑制效应，可能是治疗PTSD的途径之一[15]。5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)也参与认知、学习记忆的调控过程。金匮肾气丸可改善PTSD孕鼠引起的子鼠生长发育迟缓、焦虑及恐惧症状，通过上调子鼠5-HT水平改善其学习记忆[14]。

PTSD所致的睡眠障碍也与学习记忆密切相关。多数PTSD患者存在严重睡眠障碍，睡眠障碍引起的睡眠剥夺会导致神经系统发生各种生理改变，进而影响突触可塑性，导致学习记忆能力受损。四逆散能够通过干预PTSD所致睡眠障碍，提高认知能力，机理可能是调节神经递质(如GABA及5-HT)和电生理活动来实现的[38-39]。

电针对PTSD大鼠的空间学习记忆能力有明显改善作用[24]；电针可增强顶叶与海马的联系，抑制海马与杏仁核、海马旁回的功能连接，改善PTSD症状，影响脑区功能[40]。电针改善PTSD模型大鼠学习记忆能力的可能机制是影响海马内盐皮质激素受体(mineralocorticoid receptor,MR)和糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor,GR)的表达来介导的[41]。

3.3 抗应激

创伤性事件是PTSD的心理应激源。改善PTSD患者的应激状态也可能是一个重要的研究方向。研究表明，电针大椎、百会可明显改善躯体化和高警觉症状，表现出明显的抗应激效果，具有独特的优势[23]。白龙解郁颗粒也能改善PTSD导致的躯体障碍。中医药改善PTSD患者应激状态的研究相对较少，应进一步发掘中药中有调节应激状态的新药。

3.4 调节HPA

HPA不仅是记忆和PTSD发展的调节者[42]，而且与焦虑症状相关[43]；海马为应激反应的整合部位，海马GR/MR通过影响皮质酮，共同参与HPA的负反馈调节。正常情况下，MR与GC结合对HPA起抑制作用；当应激发生后，GC大量增加，与GR结合，促使HPA功能亢进，进而诱发GC大量释放；高浓度的GC最终导致海马神经元功能和形态结构受损[44]。百合地黄汤可下调PTSD大鼠海马GR水平，上调MR水平，从而缓解焦虑状态，恢复探究行为[13]。人参皂苷Rg1对PTSD的预防作用的可能机制之一是降低血清皮质酮和促肾上腺皮质激素释放因子(corticotrophin releasing factor,CRF)水平[45]。甘麦大枣汤、栀子豉汤、天麻素胶囊均能下调PTSD大鼠血清促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)、皮质醇含量，表明这几种中药均能够有效调节PTSD大鼠的HPA亢进[10]。值得注意的是，虽然重复经颅磁刺激及电针均有减轻PTSD大鼠焦虑的作用，但电针调节HPA活性的作用似乎更为明显[46]。针刺还可良性调节慢性应激焦虑模型大鼠心房利钠肽(atrial natriuretic peptide,ANP)、C-型利钠肽(C-type natriuretic peptide, CNP)的异常表达，下调皮质酮分泌，恢复HPA活性，实现抗焦虑作用[47]。

4 小结

PTSD的发病机制目前尚未完全阐明，其治疗药物主要针对抑郁、癫痫、镇静等对症用药。美国食品及药物管理局批准舍曲林、帕罗西汀用于治疗PTSD，价格昂贵，副作用强。我国传统中医药资源丰富，毒副作用少，有必要充分发挥中医治疗PTSD的优势。中医治疗PTSD的研究尚处于起步阶段，作用机制及代谢途径还未完全明确。阐明中药及其代谢产物的信号转导机制，进一步探讨中医对PTSD的作用机制，对发挥传统中医的价值具有深远的意义。目前在没有确切治疗策略的情况下，中西医结合及心理治疗甚至与针灸方法联用，或许是治疗PTSD更优的选择。

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Advance in Traditional Chinese Medicine for Posttraumatic Stress Disorder:Effects and Mechanisms(review)

WEI Jing-xiang1,WANG Yong-tang2,LU Xiu-min1
1.College of Pharmacy and Biological Engineering,Chongqing University of Technology,Chongqing 400054,China;2.State Key Laboratory of Trauma,Burns and Combined Injury,Institute of Surgery Research,Daping Hospital, Third Military Medical University,Chongqing 400042,China

WANG Yong-tang,LU Xiu-min.E-mail:wangytlu@163.com(WANG Yong-tang);luxm@cqut. edu.cn(LU Xiu-min)

Posttraumatic stress disorder(PTSD)refers to the sudden,threatening or catastrophic life events leading to delay and long-term persistence of mental disorders.Hippocampus,amygdala,prefrontal cortex and hypothalamus-pituitary-adrenal axis(HPA)may be involved in PTSD,but the exact pathogenesis is not entirely clear.Traditional Chinese Medicine,including Chinese herbs,acupuncture and emotion-thought therapy,are considered as the main methods for PTSD,which may play a role in neuroprotection,adjustment of learning-memory,anti-stress,adjusting HPA,etc.

posttraumatic stress disorder;Traditional Chinese Medicine;mechanism;review

10.3969/j.issn.1006-9771.2017.01.013

R395.2

A

1006-9771(2017)01-0054-05

2016-06-25

2016-10-18)

1.国家自然科学基金项目(No.81372040)；2.重庆理工大学研究生创新基金项目(No.YCX2015223)。

1.重庆理工大学药学与生物工程学院，重庆市400054；2.第三军医大学大坪医院野战外科研究所，创伤、烧伤与复合伤国家重点实验室，重庆市400042。作者简介：位景香(1990-)，女，汉族，河南周口市人，硕士研究生，主要研究方向：微生物与生化药学。通讯作者：王永堂、鲁秀敏。E-mail:wangytlu@163.com(王永堂)；luxm@cqut.edu.cn(鲁秀敏)。