1例糖尿病合并甲状腺功能减退并发肝功能异常患者的药学监护

高羽，梁华，龙恩武，李根

(1.四川省成都市妇女儿童中心医院，四川成都 610000;2.四川省人民医院，四川成都 610000)

·合理用药·

1例糖尿病合并甲状腺功能减退并发肝功能异常患者的药学监护

高羽1，梁华1，龙恩武2，李根1

(1.四川省成都市妇女儿童中心医院，四川成都 610000;2.四川省人民医院，四川成都 610000)

目的探讨糖尿病合并甲状腺功能减退患者发生肝功能异常的处理措施与保肝药物选择。方法从疾病因素与药物因素方面分析患者发生肝功能异常的可能原因，从肝功能指标及药理作用方面分析保肝药物选择。结果该患者引起肝功能异常的可能原因为患者在基础疾病糖尿病、甲状腺功能减退症及血糖长期控制不佳的情况下，长期使用泼尼松片，短期联合使用药物依帕司他片、枸橼酸莫沙必利分散片、注射用头孢西丁，造成患者肝功能受损。该患者选用异甘草酸镁注射液抗炎、多烯磷脂酰胆碱修复细胞膜、丁二磺酸腺苷蛋氨酸利胆进行保肝治疗。结论联用对肝脏功能有影响的药物依帕司他片、枸橼酸莫沙必利分散片、注射用头孢西丁可能会引起糖尿病合并甲状腺功能减退患者肝功能异常，在控制基础疾病、停用可能影响肝功能药物的基础上，适当使用保肝药物可有效恢复患者的肝功能。

肝功能异常；糖尿病；药物选择；药学监护

肝脏受到某些致病因素的损害时，可引起其形态结构的破坏（如变性、坏死、肝硬化）和肝功能的异常。严重的肝功能异常超过肝脏自身的代偿能力，可引起明显的物质代谢障碍、解毒功能降低、胆汁的形成和排泄障碍及出血倾向等严重后果，故需要积极寻找病因，及时对症治疗，使肝功能逐渐恢复正常。引起肝功能异常的原因很多，如病毒、药物、乙醇、代谢障碍等。目前，临床糖尿病合并肝功能异常、甲状腺功能减退合并肝功能异常的发生率逐渐升高，而糖尿病合并甲状腺功能减退患者发生肝功能异常的概率更大，病情更复杂危重。现通过对1例糖尿病合并甲状腺功能减退患者的原因分析及治疗，以探讨临床药师如何参与治疗糖尿病合并甲状腺功能减退患者发生肝功能异常的临床药学服务。

1 病史摘要

患者，女，60岁，因“口干、多尿、体重下降2年，皮肤淤点、变薄半年”入院，2年前诊断“2型糖尿病、高血压”，长期给予“米格列醇100 mg bid，格列美脲5 mg qd，重组甘精胰岛素14 U qn，马来酸左旋氨氯地平5 mg qd，阿司匹林”治疗，血糖波动大。1年半前诊断“甲状腺功能减退症”，现服用“优甲乐37.5 μg qd”替代治疗。入院后诊断为：糖尿病；甲状腺功能减退；高血压；皮质功能低下（原因不明）；肺部感染；便秘、腹胀，先后使用胰岛素、左甲状腺素钠片、特拉唑嗪、莫沙必利、多潘立酮、泮托拉唑、复方阿嗪米特、依帕司他、甲钴胺注射液、硫辛酸、头孢西丁、美敏伪麻溶液、溴化钠甘草口服溶液、氨溴索注射液。

住院期间，检结果显示肝功能异常：丙氨酸氨基转移酶（ALT）551 U／L，天门冬酸氨基转移酶（AST）308 U／L，AST／ALT 0.6，碱性磷酸酶（ALP）476 U／L，γ－谷氨酰转肽酶（GGT）1163 U／L，直接胆红素（DBIL）9.0 μmol／L；甲状腺激素低下：三碘甲腺原氨酸（TT3）0.62 nmol／L，四碘甲腺原氨酸（TT4）70.79 nmol／L，垂体促甲状腺激素（TSH）0.707 4 mU／L，游离三碘甲腺原氨酸（FT3）2.57 pom／L，游离四磺甲腺原氨酸（FT4）12.7 pmol／L。患者服用左甲状腺素钠片37.5 μg，1日1次，根据患者甲状腺功能，临床药师建议更改左甲状腺素钠片为50 μg，1日1次。对住院期间出现的肝功能异常，临床药师建议积极治疗原发病、停用可能引起肝功能异常的药物如依帕司他片、枸橼酸莫沙必利分散片、注射用头孢西丁，换用对肝脏影响小的药物，将泼尼松换为氢化可的松进行替代治疗，同时使用异甘草酸镁注射液抗炎，多烯磷脂酰胆碱修复细胞膜，丁二磺酸腺苷蛋氨酸利胆进行保肝治疗。患者复查肝功能指标示GGT 1 128 U／L，DBIL 9.6 μmol／L，ALP 505 U／L，乳酸脱氢酶（LDH）541 U／L，AST 293 U／L，ALT 635 U／L，临床好转出院。

2 肝功能异常原因分析

2.1 初步考虑

入院时实验室检查未发现肝功能异常，入院后第17天实验室检查发现肝功能异常。临床药师仔细查阅患者病历，分析其病史、住院期间用药情况。患者否认在住院期间私自服用药物，否认服用保健品，否认服用中药，入院前长期服用降糖药物（如米格列醇100 mg bid，格列美脲5 mg qd，吡格列酮15 mg qd），但血糖控制不佳。结合患者自身疾病情况，临床药师考虑患者的肝功能异常可能与病毒感染、自身疾病及药物因素有关。

2.2 原因分析

2.2.1 病毒感染

患者入院后第10天诊断为肺部感染。本身有糖尿病基础，入院前血糖控制不佳，血糖升高时免疫细胞吞噬功能下降，有利于致病菌的侵袭、繁殖，高血糖为细菌生长提供良好环境，推测感染原因可能为患者免疫力下降后细菌与病毒混合感染，因此从时间上分析，该患者肝功能异常的原因不能排除病毒感染。

2.2.2 自身疾病

患者2年前诊断为糖尿病，1年半前诊断为甲状腺功能减退症。糖尿病是以绝对或相对胰岛素分泌不足和胰高血糖素活性增高为主的病理生理过程，糖尿病易合并急慢性并发症，亦能累及肝脏，引起肝功能和结构改变，糖尿病合并肝功能损害的发生率为10%～30%[1]。某项回顾性队列研究[2]显示，新诊断糖尿病患者中每1 000人中每年肝功能损害的发生率为8.19，未患糖尿病者的发生率仅为4.17／10 000，糖尿病患者更易合并肝脏疾病。该患者诊断为糖尿病后，虽使用药物治疗，但血糖控制不佳，波动大，入院时查血糖为19.1 mmol／L，可确定患者长期处于高血糖状态，肝脏外周组织的胰岛素受体数目减少，胰岛素生理作用敏感性减低，使糖原过多累积于肝细胞核内，可引起肝糖原积累，肝细胞肿胀，导致代谢障碍，引起肝脏组织病变。因此，临床药师推测患者的肝功能异常可能与患者糖尿病而血糖长期控制不佳有关。

1年半前诊断为甲状腺功能减退症，长期使用左甲状腺素钠进行替代治疗。甲状腺功能减退症是由多种原因引起的甲状腺素合成、分泌或生物效应不足所致的一组内分泌疾病[3]。长期的甲状腺激素减少，可能使肝细胞间黏多糖蛋白等沉积，肝间质充血、水肿，肝中央小叶充血性纤维化，出现肝功能异常，同时由于甲状腺减少作为自身免疫性疾病，产生自身抗体并激活细胞毒性T淋巴细胞对肝细胞进行攻击，使肝细胞凋亡和坏死，甲状腺激素水平也可从一定程度上反应肝功能[4]。因此，该患者原发疾病甲状腺功能减退症也有导致肝功能异常的可能，患者长期使用左甲状腺素钠剂量37.5 μg 1日1次进行替代治疗，入院后检查患者甲状腺激素FT32.52 pmol／L，FT410.73 pmol／L，TSH 6.963 9 mU／L，甲状腺素替代未达到理想目标，提示长期处于甲状腺素偏低状态。故该患者的肝功能异常可能与长期甲状腺功能减退而甲状腺素补充不足有关。

2.2.3 药物因素

患者入院后先后使用复方阿嗪米特肠溶片、枸橼酸莫沙必利分散片、注射用头孢西丁、注射用泮托拉唑钠、甲钴胺注射液、环磷腺苷葡胺注射液、左甲状腺素钠片、盐酸特拉唑嗪片、多潘立酮片、硫辛酸注射液、依帕司他片、甲磺酸倍他司汀片、美敏伪麻溶液、溴化钠甘草口服溶液、盐酸氨溴索注射液、胰岛素，均未查到药物之间会相互作用影响患者肝功能的相关证据，故由药物相互作用引起肝功能异常的可能性小。

单独使用可能引起肝功能异常的药物：多潘立酮片可能导致肝功能异常，依帕司他片偶见DBIL，ALT，AST，GGT升高，枸橼酸莫沙必利分散片偶见AST，ALT，ALP，GGT升高。大剂量使用注射用泮托拉唑钠时可出现转氨酶升高，注射用头孢西丁罕见有一过性ALT，AST，ALP，LDH，DBIL升高。

入院时患者肝功能正常，入院后第17天（7月27日）查肝功能为ALT(551 U／L)偏高，GGT(1 163 U／L)偏高，肌酐（Cr，41.6 μmol／L）偏低，ALP 476 U／L。7月11日至7月18日使用多潘力酮片，7月14日至7月28日使用依帕司他片，7月18日至7月26目使用枸橼酸莫沙必利，7月20日至7月31日使用注射用泮托拉唑钠，7月20日至7月29日使用注射用头孢西丁。从时间上来看，可能与患者出现肝功能异常有相关性，其中多潘力酮片已停用一段时间，但肝功能仍然异常，因此多潘力酮片引起肝功能异常可能性相对较小；大剂量使用注射用泮托拉唑钠时才有可能会出现转氨酶升高，患者使用的是常用剂量，因此注射用泮托拉唑钠引起的肝功能异常可能性小，但仍需注意肝功能的异常情况，必要时停药。依帕司他片、枸橼酸莫沙必利分散片、注射用头孢西丁均可引起肝功能异常（罕见），联用时发生肝功能异常的概率可能会增加，考虑用药时间相关性，提示患者发生急性肝功能异常可能与联合使用以上3种药物有关。

3 处理措施分析

3.1 严格控制血糖

血糖升高时免疫细胞吞噬功能下降，有利于致病菌的侵袭、繁殖，高血糖为细菌的生长提供了良好的环境。糖尿病与感染是相互影响、互为因果的疾病，高血糖是感染的重要根源，血糖降至正常后粒细胞的趋化、黏附、吞噬功能也随之恢复，血浆补体及抗体水平升高，NK细胞的活性也恢复正常，整个机体的免疫功能由高血糖时的抑制状态解除，感染利于控制，感染与血糖指标呈正相关[5]。因此，对于该患者要控制感染，首先应降低血糖。入院前，长期使用口服胰岛素增敏剂和促泌剂，血糖控制不佳，结合患者目前的肺部感染及入院时血糖较高，临床药师建议停用口服降糖药，首选胰岛素进行降血糖治疗。

3.2 补充甲状腺激素

甲状腺素补充不足，患者长期处于甲状腺素偏低的状态，可能会引起肝功能异常，故左甲状腺素钠口服剂量改为50 μg，1日1次，并继续检测甲状腺功能。

3.3 停用可能导致肝功能异常的药物

停用可能引起肝功能异常的药物，待肝功能好转或恢复正常后再逐步加入必用药品，如依帕司他片、枸橼酸莫沙必利分散片，注射用头孢西丁从时间与不良反应来看，可能引起肝功能异常，停用观察。另外，阿嗪米特为一种促进胆汁分泌药物，可增加胆汁的液体量，增加胆汁中固体成分的分泌。肝功能障碍患者禁用此种药品。7月27日实验室指标提示患者肝功能异常，肝功能障碍患者属于禁忌证，因此临床药师认为应停用此药。

停用以上药物后仍然继续使用的药物有甲钴胺注射液、环磷腺苷葡胺注射液、左甲状腺素钠片、甘精胰岛素注射液、阿法骨化醇软胶囊、盐酸特拉唑嗪片、注射用绊托拉唑、醋酸泼尼松片、甲磺酸倍他司汀片、盐酸氨溴索注射液、氯化钾缓释片、多烯磷脂酰胆碱注射液、复方甘草酸苷胶囊、赖脯胰岛素注射液。其中阿法骨化醇在肝脏被迅速转化成1，25－二羟基维生素D3，后者为维生素D3的代谢物，起到调节钙和磷酸盐代谢的作用，患者目前肝功能异常，临床药师建议可以更换为骨化三醇。患者使用醋酸泼尼松片替代治疗，而泼尼松片需经肝脏代谢活化为氢化泼尼松才有效，故肝功能不良者不宜应用，临床药师建议更换为不需要经过肝脏转化的糖皮质激素如氢化可的松等进行替代治疗。

3.4 使用保肝药物

对于糖尿病合并甲状腺功能低下的肝功能异常者，在控制血糖、停用可能引起肝功能异常的药物，换用对肝脏影响小的药物基础上，还要选用抗炎保肝药进行适当地保肝治疗。抗炎保肝药是指具有改善肝功能、促进肝细胞再生和／或增强肝脏解毒功能等作用的药物，主要有抗炎类、肝细胞膜修复保护剂、解毒类药物、抗氧化类药物、利胆类药物。

抗炎类甘草酸甘制剂可抑制3条炎症通路相关炎性反应信号的活性，下调炎症通路上游相关促炎症生成细胞因子，抑制肿瘤坏死因子、白细胞介素6等细胞因子的产生[6]，广泛抑制各种病因介导的相关炎性反应，减轻肝脏的病理损害，改善受损肝细胞的功能。该类药品可改善各类肝炎所致的血清氨基转移酶升高等生化异常，明显减轻肝脏病理损害[7]。

肝细胞膜修复保护剂代表药物多烯磷脂酰胆碱可进入肝细胞，并以完整的分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合，增加膜的完整性、稳定性和流动性，使受损肝功能和酶活性恢复正常，调节肝脏的能量代谢，促进肝细胞的再生[8]，并将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式。其还具有减少氧化应激与脂质过氧化，抑制肝细胞凋亡，降低炎性反应和抑制肝星状细胞活化，防治肝纤维化等功能，从多方面保护肝细胞免受损害。

解毒类药物谷胱甘肽能改善肝脏的合成功能，如解毒、灭活激素等，并促进胆酸代谢，有利于消化道吸收脂肪及脂溶性维生素。适时补充外源性谷胱甘肽，可以预防、减轻及终止组织细胞的损伤，改变病理生理过程。另外，还发现具有一定的抗病毒疗效。

利胆类药物可促进肝细胞功能的恢复，促进肝内淤积胆汁的排泄，从而达到退黄、降酶及减轻症状的作用[9－10]，多用于伴有肝内胆汁淤积的各种肝病。

不同抗炎保肝药物的联合应用可能会起到更理想的抗炎保肝效果。同时使用的抗炎保肝药物种类一般不宜过多，通常选用1～2种，最多一般不超过3种，以免增加肝脏负担，且通常不推荐选用主要成分相同或相似的药物联用。

该患者肝功能异常可能与药物、病毒和患者糖尿病有关，鉴于本例患者肝功能指标GGT 1 128 U／L，DBIL 9.6 μmol／L，ALP 505 U／L，LDH 541 U／L，AST 293 U／L，ALT 635 U／L，因此选用异甘草酸镁注射液抗炎，多烯磷脂酰胆碱修复细胞膜，丁二磺酸腺苷蛋氨酸利胆进行保肝治疗。

3.5 调整患者饮食

患者肝功能异常，食欲不佳时饮食应以清淡为主，不宜进食高脂肪、高蛋白及高糖食物，这些食物不但不能达到提供营养的目的，反而易产生有害代谢物质，增加肝脏负担，同时不利于控制血糖。注意补充高质量优质蛋白质维生素，以利于肝脏修复，但每次的量不宜太多。

4 临床应加强药学监护

肝脏疾病在我国的发病率较高，病因多涉及病毒、免疫、药物、乙醇、寄生虫感染、代谢异常等多种因素，有些反复肝功能异常的患者直至进展为肝硬化、肝功能失代偿，严重影响生活质量。多种病因诱发的系统性疾病发生肝脏损害时，应首先寻找病因。糖尿病合并甲状腺功能减退患者发生肝功能异常的原因，除了病毒感染及使用的药物外，可能还与患者本身的基础疾病及其控制状态有关。

糖尿病能引起全身多个系统损害，其中肝功能损害发病率逐年上升，对糖尿病患者整体预后产生负面影响[11]。糖尿病导致肝功能损害的机制包括脂肪代谢异常、氧化应激与脂质过氧化、肝星状细胞和巨噬细胞的作用、脂质因子的异常变化、肝铁超载、肝糖原异常累积等因素[12]。

糖尿病患者往往处于高血糖、高血脂的状态，肝细胞内糖原合成增多、分解减少，因此大量的糖原蓄积在肝细胞核内，最终导致肝功能异常[13]。此外，2型糖尿病患者脂肪分解亢进，多数处于高血脂的状态，肝脏内游离脂肪酸的增多，大大增加了肝脏的代偿能力，从而导致脂肪在肝脏中的堆积，形成脂肪肝，最终导致肝功能损害[14]。高血糖、高血脂、糖尿病肾病、神经病变、视网膜病变是导致肝功能损害的密切因素[15]。

对于糖尿病合并肝功能异常的患者，血糖长期控制良好是改善肝功能的关键。2型糖尿病患者通过降血糖、调血压、降血脂、减轻胰岛素抵抗等基础疾病治疗，减少肝功能损害的发生，因此应首先用胰岛素积极控制血糖，控制血脂，减轻体质量，防止胰岛素抵抗的发生，增加胰岛素敏感性。

对于可疑的药物性肝功能异常，应停用可能引起肝功能异常的一切药物，换用对肝脏影响小的药物，本例患者停用了依帕司他片、枸橼酸莫沙必利分散片、注射用头孢西丁等可能导致肝功能异常的药物，并停用主要由肝脏代谢的醋酸泼尼松片，换用对肝脏影响小的氢化可的松。同时，对于原因不明的肝酶升高患者，在不影响诊断的同时，可适时适量选用有效的抗炎保肝治疗。此患者选用保肝药物异甘草酸镁注射液抗炎、多烯磷脂酰胆碱修复细胞膜、丁二磺酸腺苷蛋氨酸利胆后，肝功能好转，出院。

综上所述，针对糖尿病合并甲状腺功能减退患者发生肝功能异常时，应首先寻找病因，注意糖尿病和甲状腺功能减退2种疾病本身都可引起肝功能异常，针对原发病首先控制血糖补充甲状腺素，停用可能引起肝功能异常的药物，换用对肝脏功能影响小的药物，同时选用适当的保肝药物，积极修复患者肝的功能。

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1 Case Study of the Treatment Methods for Liver Function Abnormal Patients with Hypothyroidism and Diabetes

Gao Yu1,Liang Hua1,Long Enwu2,Li Geng1
(1.Chengdu Women′s and Children′s Central Hosptital,Chengdu,Sichuan,China610000; 2.Sichuan Provincial People′s Hosptial,Chengdu,Sichuan,China610000)

Objective To investigate the treatment method and drug selection for liver－function abnormalities with hypothyroidism and diabetes mellitus.MethodsTo analyze the possible causes of abnormal liver function from the aspects of disease factors and drug factors.Toanalyzethedrugselectionof liverprotectionfromtheaspect of Hepaticfunctiondateandeffects of pharmacologicactions.ResultsThe possible reasons that caused liver function abnormality of this patient who had hypothyroidism and diabetes mellitus was the chronically use of Prednisone Acetate Tablets and shortly united usage of Epalrestat Tablets,Mosapride Citrate Dispersible Tablets,Cefoxitin Injections,which resulted in impaired liver function.Magnesium Isoglycyrrhizinate Injection was selected to reach antiinflammatory effect,Polyene Phosphatidylcholine to repair the cell membrane,and Ademetionine 1,4－Butanedisulfonate Enteric Coated Tablets to be cholagogue.ConclusionThe combination of Epalrestat Tablets,Mosapride Citrate Dispersible Tablets,Cefoxitin Injections will influence on liver function,which may cause liver－function abnormalities in patients who have basic disease of hypothyroidism and diabetes mellitus.At the base of controlling the basic disease and stopping using drugs that may have negative influence on diver function,and using proper drugs to protect liver function can restore the liver function effectively.

liver－function abnormalities;diabetes mellitus;drug selection;pharmacy care

R969.3;R952

A

1006－4931(2017)01－0082－04

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.01.0027

2016－10－14)

高羽，女，硕士研究生，主管药师，研究方向为内分泌临床药学，（电话）028－61866024（电子信箱）manqi777＠sohu.com。