理性思辨：甲状腺微小乳头状癌的诊治策略

朱精强，苏安平

（四川大学华西医院 甲状腺及甲状旁腺疾病诊治中心，四川 成都 610041）

甲状腺癌是全球范围内发病率上升最快的实体恶性肿瘤。甲状腺癌最常见的病理类型为乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC），而微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）指肿瘤最大直径≤10 mm的PTC，又是目前所占比例最高的PTC病理亚型。2014年WHO公布的全球癌症报告指出，甲状腺癌新发病例中＞50%为PTMC，使得PTMC在许多临床中心占据甲状腺癌治疗的重要权重。文献[1]报道国内PTMC占PTC新发病例的38.2%。一般来说，由于大多数PTMC预后良好，甚至部分患者终生无明显进展，因此其诊治热点及争议越来越大，部分学者在是否应手术治疗这点争议不断。目前国内外部分学者对PTMC的诊治提出了两种策略：“过度诊断，过度治疗”与“主动观察，延迟干预”。笔者认为，这个问题需要理性、辩证地看待及思考。“主动观察，伺机干预”是目前为止PTMC的最佳处理方式。本文结合国内外指南及笔者的临床经验，对PTMC的诊治策略进行阐述。

1 过度诊断，过度治疗

目前很大一部分学者认为PTMC存在“过度诊断、过度治疗”。研究[2-3]报道尸检PTMC的发病率为2.0%～35.6%。PTMC体积较小，一般无明显临床症状，但由于影像学检查方法的发展，尤其是超声医学技术的进步，越来越多的PTMC被临床检测出来，部分验证了尸检结果。一项长达60年的PTMC的随访研究[4]提示，PTMC的发病率由最初10年（1945—1954年）的19%上升为最近10年（1995—2004年）的35%。近期一项数据[5]也显示，美国2008年PTMC的发病率较1980年上升了接近5倍。总之，PTMC在全球范围内呈“爆发式”增长。

2013年8月27 日梅奥诊所在《英国医学期刊》上发表文章称，虽然PTMC发病率明显上升，但是其病死率并无明显变化，第一次提出了PTMC“过度诊断，过度治疗”[6]。2016年8月17日发表在《新英格兰医学杂志》上一组癌症登记数据显示，至少50万甲状腺癌（大多数为PTMC）患者存在过度诊断，且大多数女性患者都接受了不必要的外科切除和抗癌治疗，而这种干预并没有影响患者的生存率[7]。韩国自从超声开始大范围应用于癌症普查，甲状腺癌成了女性最常见的癌症，过度诊断的比例占到了90%。

遵循恶性肿瘤防治“三早（早期发现、早期诊断、早期治疗）”原则，关于PTMC是否应立即手术治疗本不应成为一个争论热点，以往的欧美指南和我国现行指南也均主张对诊断明确的PTMC 进行手术治疗。但是日本Kuma医院对于PTMC进行前瞻性的观察性研究，结果表明对于低危PTMC，观察可作为临床处理的选择之一[8]。日本癌研会有明医院研究也认为，部分PTMC处于亚临床状态，很少发展成为具有临床意义的甲状腺癌，有些甚至终生无症状，即使有些病例出现临床症状或颈部淋巴结转移，但对生存率影响不大，提出对于无转移的、无症状的PTMC可不给予任何治疗，只需观察[9]。根据上述研究结果，2015版美国甲状腺协会（ATA）指南[10]对PTMC的治疗策略进行了修改，提出对于没有局部侵犯、无淋巴结转移及远处转移、无高侵袭性亚型的PTMC可选择密切观察，而不是立即手术治疗。上述研究为PTMC“过度诊断，过度治疗”提供了理论依据。但笔者认为，在我国严峻的就医环境下，且大多数医院无法对PTMC进行亚型分类，慎言“过度诊断，过度治疗”。

2 主动观察，延迟干预

PTMC是否真正存在“过度诊断，过度治疗”？我们应理性和辩证的来看待PTMC。目前对于PTMC多大直径才建议进一步穿刺活检并无统一标准。由于直径＜5 mm的PTMC出现淋巴结转移及远处转移的几率较低，因此2016版中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会（CATO）《甲状腺微小乳头状癌诊断与治疗专家共识》推荐直径≥5 mm的PTMC可行超声引导下行细针穿刺活检，而对于直径＜5 mm的PTMC不建议行细针穿刺活检。因此，若对于直径＜5 mm的PTMC常规进行细针穿刺活检，笔者认为即存在“过度诊断”。

虽然大多数PTMC预后良好，但是其仍具有恶性肿瘤的所有特征，如转移、复发及危及生命。PTMC不等于早期癌，更不等于低危癌。任何晚期PTC都是从PTMC进展而来，绝非癌症一发生就是晚期PTC。尽管尸解发现的PTMC与临床上的PTC相比发病率相差很大，但目前尚无确切的指标来判断哪些PTMC会进展，哪些PTMC会“休眠”；尸解只是一个“横断面”，不能反映PTMC 的动态变化；10多年前的PTMC与现在的PTMC的生物学行为是否一样？PTC具有去分化的特性，尤其是随着带瘤时间的延长及患者年龄的增加，其去分化的可能性也增加。部分PTMC的首发症状即可表现为淋巴结转移或远处转移（如骨、脑、肾、眼眶转移）[11-12]；cN0期PTMC淋巴结转移率可高达20%～66%[13-14]；PTMC术后病理诊断分期为T3、T4期的比例可分别达20.7%和7.2%，中央区淋巴结转移和颈侧区淋巴结转移发生率可分别达82.0%和21.2%[15]；PTMC的复发率约为3.3%～14%，且仍有一定的病死率[16-17]。

由此可见，不是所有的PTMC都存在“过度治疗”。笔者认为，PTMC“过度治疗”主要包括以下几种情况：⑴ 对肿瘤直径＜5 mm，对侧腺叶无结节、无颈淋巴结转移、甲状腺外浸润等，以及其他甲状腺癌高危因素的病例行甲状腺全切除+单/双侧中央区淋巴结清扫术；⑵ 因良性病变已行腺叶+峡部切除术，术后病理检查发现PTMC（意外癌），无中央区淋巴结转移依据而再行中央区淋巴结清扫；⑶ 对肿瘤直径＜5mm的PTMC 患者于妊娠早、晚期手术；⑷ 行过度的TSH 抑制治疗及随访周期＜3个月等[18]。

2016年，美国学者Saha教授根据PTMC的特点在中国甲状腺协会年（CTA）上提出了“主动观察，延迟干预”。其观点认为，大多数PTMC进展缓慢且预后良好，并非一检查出来即需要手术切除，可以在动态观察的前提条件下延迟外科手术干预时间。笔者完全赞同对PTMC采取“主动观察”的处理策略，但“延迟干预”的处理策略存在不妥。延迟干预，顾名思义，即将干预（手术）的时间延迟，但最终结局仍然需要干预。而日本Kuma医院对于低危PTMC进行长期观察，结果绝大多数患者未出现肿瘤进展，也未接受手术干预。目前国内外还尚无一个理想的策略来指导对PTMC处理。

3 主动观察，伺机干预

针对目前存在的问题及对PTMC的充分认识，笔者认为，由于目前科技水平对PTMC认识具有较大的局限性，难以判断哪些PTMC会进展，哪些会终生“休眠”，提出对PTMC“过度诊断，过度治疗”是不理性的。提出这种观点的人更多是从“学术”及“卫生经济学”的角度出发，更多的人是盲从，人云亦云，根本忽略了患者的心理因素。

因此，理性的策略应该将PTMC分为高危组及低危组进行分别对待。对于高危组的PTMC，应该与PTC一样限期手术。对于低危组，并非决对不手术，应该依据患者的意愿、医疗资源的状况及动态观察的情况而定。如果患者出于美观、手术并发症及侥幸心理要求（而不是医生建议），动态观察是完全可以的；如果是医疗资源紧张，应该在对PTMC观察的同时优先安排中晚期的甲状腺癌手术；如果在观察过程中发现癌灶进行性长大或出现淋巴结转移或患者坚决要求手术，都应该手术干预。

笔者将上述处理策略归纳为“主动观察，伺机干预”。该策略主要包含以下几层含义：⑴ 对PTMC进行主动观察也是一种处理策略；⑵ 将PTMC分为低危和高危区别对待，不是所有的PTMC都是低危；⑶ 不是所有PTMC都需要干预；⑷ 干预与否需要将PTMC特点、患者意愿、医疗环境及医疗资源诸方面综合评估，“伺机”二字包含了所有内容。综上所述，“主动观察，伺机干预”是目前为止处理PTMC的最佳策略。

笔者认为，对于PTMC不要过度渲染，其仅代表肿瘤直径≤10 mm，应该理性、辩证地看待，坚持“主动观察，伺机干预”的处理策略，站在患者的角度来合理选择处理方式，使患者真正获益。

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