透明质酸钠预防术后粘连的研究进展

曹昆昆，章建全(第二军医大学附属长征医院超声诊疗科，上海 200433)

透明质酸钠预防术后粘连的研究进展

曹昆昆，章建全*
(第二军医大学附属长征医院超声诊疗科，上海 200433)

外科术后粘连一直是临床上较为常见的并发症，可导致肠梗阻、不育症和疼痛等；超声引导下甲状腺结节热消融术后，也会由于局部组织粘连引起颈部异物感、声音嘶哑、吞咽困难等。透明质酸钠因具有良好的粘弹性、生物相容性、稳定的理化性质等优势，已被广泛应用于预防外科术后粘连。本文针对透明质酸钠的物理结构、理化性质、预防术后粘连的机制以及应用进展进行综述。

透明质酸钠；术后粘连；微波消融

外科手术后由于机体组织修复而引起的组织粘连是较为常见的一类术后并发症。局部组织粘连常导致组织功能康复受损，严重者需再次行手术治疗，给患者带来极大痛苦。因此如何预防术后组织粘连一直以来都是临床上亟待解决的难题。透明质酸钠(sodium hyaluronate， SH)是一种大分子氨基黏多糖，广泛存在于人体及动物组织中，具有黏弹性、无毒、无抗原性、体内可降解以及广泛的生物相容性等特点，1969年Rydell等[1]发现SH能够减轻肌腱损伤后粘连，而直到20世纪90年代SH才首次被应用于防止术后组织粘连[2]。后续研究[3]表明，SH应用于人体具有高度安全性，并可显著降低粘连的发生率。近年来，随着对SH研究的逐渐深入，其在预防术后粘连方面的优势逐渐彰显，SH现已被广泛地应用于多种临床实践，并取得重大进展。本文对SH在预防术后粘连方面的临床应用进展进行综述。

1 术后粘连的发生机制

术后粘连的发生通常是由于体内的黏膜或浆膜层出现范围不定的黏合或形成纤维索带，这是机体对创伤、炎症、异物等损害在愈合修复过程所产生的一种普遍反应。研究[4]表明，粘连的发生与组织损伤修复、炎症细胞增殖及趋化、纤维蛋白生成、胶原蛋白合成等因素密切相关,其中损伤及炎症学说是最重要的作用机制。当组织出现损伤后，中性粒细胞、巨噬细胞、成纤维细胞等数目急剧增多，从而导致炎症介质广泛渗出，纤维蛋白原及纤维蛋白大量分泌。当纤维蛋白分泌的速度显著超过其被降解的速度，纤维蛋白随即发生沉积，胶原纤维大量合成，进而导致粘连的发生。

2 SH的结构及理化性质

2.1SH的结构 SH是一种生理活性物质，广泛分布于各种动物结缔组织的细胞外基质中。Meyer等[5]于1934年首次从牛眼玻璃体中提取分离得到SH。至20世纪50年代，Rapport等[6]通过水解反应提出SH是由D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺组成的以双糖为单位聚合的高级直链黏多糖。双糖单位按1∶1的摩尔比组成，两者之间以糖苷键结合，形成重复相连的链式聚合物。电子显微镜下显示SH分子为单纯的线性单链，在水溶液中随机扩展成无规则卷曲状。20世纪70年代后发现SH分子中还存在二级螺旋结构和三级网状结构[7]。由于SH分子的螺旋结构中存在大量的氢键，使得分子链较为稳定而具有刚性。但是随着溶液PH值升高，稳定螺旋结构的氢键不断被破坏，SH在溶液中表现为半刚性的线团状结构。对SH螺旋结构的研究表明，当SH的浓度增加到一定程度时，SH分子的螺旋结构会逐渐相互作用形成为三级网状结构，从而使结构变得更加稳定。此外不同相对分子量(Mr.)的SH，也有网状结构。低Mr.的SH稀溶液仅能形成碎片状的网状结构，而高Mr.的SH则能够形成更加完整的网状结构，从而发挥屏障作用。因此不同相对分子量的透明质酸，其生物特性也存在差异。

2.2 SH的理化性质 透明质酸及其钠盐具有高度的亲水性、黏弹性、无毒、无抗原性、屏障扩散、体内可降解及广泛的生物相容性等重要特性[8],已被临床广泛应用于关节腔内注射、术后预防粘连、眼科手术填充物等领域。

3 SH在预防术后粘连方面的临床应用

3.1预防肌腱粘连 手外科术后肌腱粘连一直是术后康复所关注的重要问题。目前认为肌腱愈合过程包括外源性愈合和内源性愈合。内源性愈合是肌腱细胞自身修复的过程，几乎无并发症；外源性愈合是由肌腱周围的剑鞘和皮下组织中的成纤维细胞增殖，并伴随新生的毛细血管长入肉芽组织，极易发生粘连。在肌腱愈合过程中，成纤维细胞向肌腱断端增殖，与周围组织形成粘连，同时由于炎症介质渗出后机化，从而加重了粘连的发生。研究[9]表明，SH不仅能够在肌腱表面起到屏障作用，而且可以抑制成纤维细胞增殖，促进血管内皮增生，调节微血管形成，从而改善内外源修复，达到预防粘连的作用。Tanaka等[10]将SH和生理盐水分别涂抹于离断后再被缝合的狗的肌腱断段表面，发现经SH处理的肌腱发生粘连程度明显轻于生理盐水处理组。Ozgenel等[11]将22例示指Ⅱ区指屈肌腱损伤的患者随机分为两组，实验组局部注射透明质酸，对照组注射同等剂量的生理盐水，结果显示实验组的粘连发生率较对照组明显减少。黄焱等[12]在对42例(65根手指)肌腱断裂患者的研究中发现，术中在肌腱修复部位注射SH凝胶可显著降低术后肌腱粘连的发生率，按照手指总主动活动度标准评定疗效，疗效优良者44根，优良率77.2%，因此通过临床观察认为，SH具有明显的预防和减轻肌腱粘连的作用，且使用安全。

3.2预防盆腹腔术后粘连 腹膜具有去纤维化作用，手术引起的腹膜表面损伤，导致内皮细胞的纤溶活性受到抑制，使得纤维蛋白的沉着速率大于其溶解速率，从而形成纤维性粘连。临床实践研究[13]表明，腹膜在修复过程中大部分会发生不同程度的腹腔粘连,严重者可导致粘连性肠梗阻、宫腔粘连导致不孕等，据统计盆腹腔术后发生肠梗阻的患者，90%以上是由于腹腔粘连引起[14]，因此如何预防盆腹腔术后粘连显得尤为重要。SH凝胶能够形成无序的大分子网状结构，将其涂抹在术后的腹膜表面，可以覆盖并隔离炎症和正常的浆膜，从而起到物理屏障的作用，有效防止粘连产生。近年来的研究[15]表明，组织修复早期纤维蛋白沉积和降解之间是否平衡是腹腔粘连形成的决定因素；而SH能够有效地抑制成纤维细胞活性，减少纤维蛋白及纤维蛋白原的沉积而预防粘连；同时高分子量的SH具有抗炎活性，能够抑制单核粒细胞、白细胞、巨噬细胞的趋化作用和吞噬作用，减轻炎症反应[16]；另外，透明质酸也是细胞外基质和细胞间质的主要组成部分，不仅能够刺激浆膜间质细胞的增殖和分化，亦能促进其内源性修复，从而有效地防止盆腹腔术后粘连的发生。顾秋忠等[17]将521例患者随机分为研究组和对照组，研究组在手术前后均使用SH，而对照组则不应用SH。术后随访12个月，结果显示研究组术后粘连发生率较对照组明显降低。同时对照组分别有40.7%的患者出现术后白细胞升高、24%的患者术后局部疼痛，而研究组仅分别为8%，6.8%，两者差异显著。因此认为SH具有预防粘连的作用，同时能够降低术后感染及疼痛不适等并发症的发生率。

3.3甲状腺外科中的应用 切口粘连是甲状腺术后常见的并发症之一，主要表现为皮肤切口瘢痕组织不平整，有梗咽感，吞咽时有牵拉感、异物感，甚至吞咽困难。切口粘连也会造成迟发性声音嘶哑，严重者可能需再次手术治疗。虽然通过改善手术方式及技巧，如轻柔、细致操作，减少组织创伤，可以减少术后粘连的发生率，但目前术后粘连发生率仍高达22%[18]，所以运用辅助治疗是必需的。SH凝胶能够通过在甲状腺组织创面形成物理屏障，抑制成纤维细胞增殖，减轻炎症反应，促进内源性愈合，防止粘连的发生，近年来已经受到甲状腺外科医生的重视，并被广泛应用。俞祖胜等[19]随访了甲状腺术后应用SH对颈部粘连率和并发症发生率的影响，发现应用SH凝胶的观察组术后颈部粘连以及术后并发症的发生率较对照组均明显降低，认为SH凝胶应用于甲状腺手术中不仅能够减轻颈部粘连的发生，而且一定程度上也能够减少术后并发症。樊华等[20]将186例甲状腺手术患者随机分为用药组和对照组，用药组术后于切口处涂抹SH，对照组不做处理，术后4个月随访观察切口粘连情况。结果显示用药组粘连发生率为18.9%，且无重度粘连发生，与对照组粘连发生率41.7%相比，差异显著，提示SH能够有效降低甲状腺术后粘连程度及发生率，值得临床推广。

4 超声引导下甲状腺结节微波消融术后局部粘连的现状及展望

随着医学技术的发展，医学理念正在向精准医疗转变，微创手术依然成为未来医疗的新趋势，尤其是针对甲状腺手术方式的变革已经发生了翻天覆地的变化，超声引导下经皮甲状腺结节微波消融术(microwave ablation, MWA)，由于其微创、美容、疗效确切、并发症少、对甲状腺功能无影响等优点正在被越来越多的患者所青睐。MWA的基本原理是应用频率为 2 450 MHz的微波使组织内的极性分子发生高速旋转，产生瞬间高温，使肿瘤组织凝固性坏死，从而达到治疗目的。

超声引导下甲状腺结节MWA在我科已经开展十余年，治愈患者已一万余例，通过对大量患者的随访发现，虽然MWA的并发症少，但是依然有部分患者术后会出现颈部不适、梗咽感，吞咽时有牵拉感、异物感，甚至迟发性声音嘶哑等，笔者认为可能与术后局部发生粘连的密切相关。董文武等[21]也报道了5例甲状腺结节射频消融治疗后的患者，术后病理显示为甲状腺乳头状癌，患者选择再次手术治疗，术中发现由于消融治疗后甲状腺腺体与颈前肌等存在不同程度粘连，并局部组织水肿，增大手术难度，需由经验丰富的高年资甲状腺专业外科医生承担。因此预防MWA这类由于热损伤而引起的术后颈部粘连意义重大，然而目前还未见有相关研究报道。SH预防粘连的作用已经在骨科、腹部外科、甲状腺外科等大量的临床应用中得到了证实，本文对SH的基本特性、作用机制、适用范围及临床应用进展等进行梳理，以期为将来能够将SH凝胶运用到MWA减轻粘连的研究提供一定的帮助。

5 小结

SH能够有效预防术后组织粘连，安全可靠；根据其自身特性，能够将其应用在甲状腺结节MWA治疗术后减轻局部粘连的研究中，且具有广阔的应用前景。但是在MWA中如何应用透明质酸和其药物用量等技术方法，有待于进一步研究。

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Research progresses of sodium hyaluronate in prevention of postoperative adhesion

CAOKunkun,ZHANGJianquan*
(DepartmentofUltrasound,ChangzhengHospital,SecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200433,China)

Surgery adhesion is normally seen as acomplication that can result in clinical ileus, infertility and pain. It also happens after using the ultrasound guided microwave ablation of thyroid nodules, and the symptoms are the abnormal sensation of the neck, hoarseness, dysphagia and so on. For the viscoelasticity, biocompatibility, stable physic-chemical properties and other advantages, the sodium hyaluronate have been widely used in the prevention of surgery adhesion after the operation. The physical structure, physic-chemical properties of sodium hyaluronate, and the mechanism and application progresses on prevention of postoperation adhesion were reviewed in this paper.

Sodium Hyaluronate； Postoperative adhesions； Microwave ablation

国家自然科学基金项目(81171436)。

曹昆昆(1989—)，男，河南洛阳人，在读硕士。研究方向：超声介入。E-mail: 18516349818@163.com

章建全，第二军医大学附属长征医院超声诊疗科，200433。E-mail: ultramez@sina.com

2016-09-22

2016-12-20

10.13929/j.1672-8475.201609032

R445.1

A

1672-8475(2017)02-0118-04