Entresto治疗心力衰竭的进展

王玉红，冯牡丹

• 综述 •

Entresto治疗心力衰竭的进展

王玉红1，冯牡丹1

心力衰竭（心衰）是绝大多数心血管疾病的终末状态。目前随着人口老龄化的加剧，心衰的发病率和病死率在全球范围内均呈升高趋势。对我国一份10 714例心衰住院病例的回顾性调查结果表明，各年龄段患者主要死亡原因依次为左心功能衰竭、心律失常和猝死[1]。在循证医学证实无明显生存获益后，心衰一线治疗药物也从洋地黄、利尿剂，逐步演变为血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、β-受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂等。Entresto（曾称LCZ696）的出现开创了新视野，在临床治疗中的价值也受到更多关注。

1 作用机制

目前认为，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的过度激活会导致心肌肥厚、间质纤维化、心肌凋亡，最终致心室重构，RAAS抑制剂认为是治疗心衰的基石药物[2]。ACEI作为心衰治疗基石药物已25年，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）是ACEI合适的替代药物，缬沙坦作为ARB的代表药，在舒张血管、降压、抑制交感神经递质释放、逆转心室重构方面具有重要作用[3]。

利钠肽是维持体内水钠平衡的一系列激素，可舒张血管、降低血管阻力从而减轻前负荷、降低动脉压[4]，同时增加肾小球滤过率，排钠利尿，减少肾素分泌，减少血管紧张素Ⅱ、醛固酮的生成以及抗心肌细胞肥大及心肌细胞纤维化[5]。脑啡肽酶（NEP）最重要的作用是水解利钠肽，脑啡肽酶抑制剂通过抑制NEP，提高利钠肽水平，起到控制血压、维持水钠平衡、逆转心肌重构、保护靶器官的作用。

Entresto是首个血管紧张素Ⅱ型受体和脑啡肽酶双重抑制剂（ARNI），它是Ⅱ型血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦（AT1）和脑啡肽酶抑制剂前体药AHU377按物质的量1:1结合的复合制剂，前者阻断RAAS，后者经代谢转化为LBQ657，抑制NEP，阻止利钠肽降解，两者共同作用，较其中任意单一成分疗效增加。

2 药理学分析

Entresto是由缬沙坦和AHU377按物质量1:1结合的复合制剂，口服后在体内分解为两个独立物质。其中，AHU377半衰期较短，在酶的作用下，乙酰基水解，变为有活性的NEP抑制剂LBQ 657[6]。AHU377达到血浆峰浓度时间为0.5～1.1 h，LBQ657为1.8～3.5 h[7]。缬沙坦的半衰期为14 h，LBQ657的半衰期为12 h，因此每日需给药2次[8]。

3 临床试验

3.1 PARAMOUNT试验 PARAMOUNT研究[9]纳入了301例射血分数保留的患者，平均年龄71岁，NY HA分级为Ⅱ～Ⅲ级、左室射血分数（LVEF）＞45%，有心力衰竭的症状和体征，同时伴有NT-proBNP的升高（＞400 pg/ml）。在停用ACEI和ARB药物后，患者被随机分为两组，分别接受Entresto 50 mg， 2/d和缬沙坦40 mg，1/d治疗。7 d后两种药物剂量加倍，14 d后药物剂量再次加倍达到最高剂量，分别为Entresto 200 mg，2/d和缬沙坦160 mg，2/d。主要终点是NT-proBNP改变。经12周治疗后，Entresto组NT-proBNP显著降低（605 pg/ml vs. 835 pg/ml，P＜0.05）。经36周治疗后，Entresto组左心房体积减小（P=0.003），NYHA分级改善（P=0.05），表明Entresto可降低左心室压力且改善与收缩压下降独立相关。在这些患者中，大部分患者高敏肌钙蛋白T升高，经过Entresto治疗后，高敏肌钙蛋白T明显降低。NT-proBNP、左心室体积及高敏肌钙蛋白T的降低，表明Entresto在改善心衰的心肌损伤方面有不可忽视的作用[10]。

3.2 PARADIGM-HF试验 PARADIGM-HF研究[11]是一项大型Ⅲ期临床试验，其平均随访时间达27个月。该研究共纳入8399例（在8442例中排除43例）的心衰患者，纳入标准为LVEF≤35%、血浆利钠肽水平升高、至少使用相当于10 mg/d的依那普利的ACEI/ARB类药物治疗4周以及同时应用β-受体阻滞剂或醛固酮受体拮抗剂。该研究观察的一级终点事件是因心血管死亡或因心衰入院治疗，次要终点事件为全因死亡时间或8个月内KCCQ评分[12]、新发心房颤动、肾功能不全时间。入选患者平均基线血压121/74 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），LVEF 29%，血肌酐99 μ mol/L，其中37%的患者肾小球滤过率＜60 ml（min·1.73 m2）。这些患者中4187例被随机分配到Entresto组（200 mg/d，2/d），一级终点事件为914例，发生率21.8%；4212例被随机分配到依那普利组（10 mg/d，2/d），一级终点事件为1117例，发生率26.5%。结果显示，Entresto使一级终点事件的发生风险降低20%（HR=0.8，95%CI：0.73～0.87，P＜0.001）。全因死亡率中Entresto组711例占17.0%，依那普利组835例占19.8%，Entresto使全因死亡率风险下降16%（HR=0.84，95%CI：0.76～0.93，P＜0.001）。心血管事件死亡率中Entresto组557例（13.3%），依那普利组695例（16.5%），Entresto使心血管死亡风险降低20%（HR=0.8，95%CI：0.71～0.89，P＜0.001）。因心力衰竭住院患者中，Entresto 组537例（12.8%），依那普利组658例（13.6%），Entresto使慢性心衰患者因心衰而住院的次数减少21%（HR=0.79，95%CI：0.71～0.89，P＜0.001）。Entresto组中诸如停止用药、症状性低血压、血肌酐＞25 mg/L、血钾＞6.0 mmol/L和咳嗽等不良反应的发生率低于依那普利组，但血管神经水肿的发生率差异无统计学意义。因Entresto的临床优越性和安全性，PARADIGM-HF试验提前结束。

4 讨论

PARADIGM-HF试验中，值得注意的是Entresto组患者症状性低血压的不良反应较依那普利组略高，但考虑此症状不影响患者继续服药且其余不良反应如咳嗽、轻度血管性水肿、高钾血症、肾功能损坏等发生较少。另一项关于Entresto能否改善心肌梗死后左心室重构的试验中[13]，发现Entresto在心肌梗死模型中，可以改善左心室重构及功能失调，但更确切的效果有待进一步研究。截止目前研究显示，Entresto的安全性及临床耐受性均较好。

另外我们需注意到在PARADIGM-HF试验中，使用Entresto的患者2年病死率高达20%，表明抗心衰药物的研究仍是一项艰巨而充满挑战的任务。对于Entresto是否适用于舒张性心衰、心衰合并糖尿病、心衰合并慢性肾病及阿尔兹海默病患者[14]等可能需要样本量更大、随访时间更长的临床试验。

5 结语

备受瞩目的慢性心衰药物Entresto已于2015年7月7日获得FDA批准，2015年11月19日获得欧盟批准。美国ACC/AHA/HFSA更新的心衰指南把“Entresto，β-受体阻滞剂，醛固酮拮抗剂”推荐为射血分数减少的心衰患者的标准疗法，而且对于血压控制不佳且对ACEI或ARB耐受的轻、中度心衰患者，美国ACC/AHA/HFSA指南推荐改用Entresto。在欧洲，ESC也基于PARADIGM-HF研究的结果更新了《急慢性心力衰竭诊断与治疗指南》，推荐病情稳定但血压控制不佳且对ACEI或ARB耐受的轻、中度心衰患者改用Entresto治疗。自1987年CONSENSUS试验结果发布后，Entresto成为第一种被证明疗效优于依那普利的药物，有望取代ACEI或ARB成为收缩性心衰治疗的首选药物，更有可能成为治疗心衰药物的新基石。在被纳入欧美临床指南推荐后，期待Entresto能开创心力衰竭治疗的新时代。

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本文编辑：孙竹

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