正五聚蛋白3与急性心肌梗死的相关性

何泽蔚，杨树森

• 综述 •

正五聚蛋白3与急性心肌梗死的相关性

何泽蔚1，杨树森1

急性心肌梗死（AMI）是临床常见的心血管急危重症，发病率和死亡率均较高、预后较差，成为威胁人类健康最严重的疾病之一。近年来，虽然药物和介入治疗手段不断进步，但心血管疾病的住院率和死亡率仍然较高，尽早评估心血管疾病的风险并制定有效的治疗策略是决定患者预后的关键。研究表明，新型生物标志物的临床应用对冠心病（CHD）的早期诊断和预后具有重要的指导作用[1]。对于AMI而言，其循环标志物已由传统的心肌坏死标志物（肌酸激酶、肌钙蛋白等）逐渐扩展到C反应蛋白（CRP）、血浆淀粉样蛋白P（SAP）等炎症标志物[2,3]。正五聚蛋白3 （PTX3）是近年来新发现的炎症因子，是一种可以反应心血管疾病严重程度的高敏感的炎性标志物[4]，对AMI近、远期预后都具有良好的预测价值。现就PTX3的生物学特征及与疾病的相关性做一综述。

1 PTX3的生物学特征

1.1 PTX3结构 正五聚蛋白是一类多聚体结构蛋白，是一个在进化上高度保守的多功能模式识别蛋白超家族成员之一。PTX能识别外源性和自身变异性抗原及标记分子从而激活固有免疫反应[1]，在人类固有免疫反应中发挥重要作用，是固有免疫系统的关键组件和重要的急性期反应物[2,5]。它参与宿主免疫反应的调节，被认为是可能进化成免疫球蛋白的前体物质[6]。PTX在结构上以C端约200个氨基酸组成的特殊结构域为特征。根据其N端区域的长度分为短PTX和长PTX，其中短PTX包括CRP和SAP，是由五个相同的非糖基化的23-kDa原体以非共价键连接形成的多聚物[2,7]，在机体抵抗微生物感染和清除坏死细胞中起重要作用；长PTX包括PTX1、PTX2、PTX3、PTX4等，其中PTX3是第一个被分化筛选出来的长PTX，通过非共价二硫键聚合成八聚体结构，其N端具有特异的结构域而区别于CRP[1]，是反应心血管系统局部炎症状态的一种新的炎性标志物[5,8,9]。

1.2 PTX3的合成 炎症、感染和组织损伤引起非特异性急性反应从而刺激机体合成一系列急性期蛋白，其中CRP和PTX3是人类最具特征性的急性期反应蛋白。CRP在白介素-1（IL-1）、IL-6、IL-17等炎症介质的刺激下主要由肝脏产生；相比之下，PTX3是由肝细胞以外的其他多种细胞产生，如血管内皮细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞、成纤维细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞等[2,5,6,9,10,11]。促炎症因子IL-1β和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、Toll样受体激动剂、微生物或微生物基团等都能够刺激PTX3的产生[1,10]，从而促进炎症反应。然而，抗动脉粥样硬化的高密度脂蛋白（HDL）和抗炎因子IL-10也能促进PTX3的表达[6,10]，发挥抑制炎症反应的作用。具体的说，一方面，HDL能诱导内皮细胞产生PTX3，并终止随后由细胞因子诱导的炎症反应，其抗动脉粥样硬化作用是通过G蛋白偶联受体激活PI3K/Akt途径实现的；另一方面，抗炎症因子IL-10能刺激免疫细胞表达PTX3增强。由此表明，PTX3在促炎与抗炎平衡中具有重要的调控作用[2]。

作为急性期蛋白，CRP在健康人血浆中难以被检测（低于3 mg/L），但机体在受到急性刺激时CRP血浆水平会迅速（6 h内）且显著（高达1000倍）升高，48 h达峰值；当刺激消除时，其血浆水平迅速下降[6]。PTX3在生理条件下同样维持在低血浆水平（低于2 ng/mL），而在组织损伤时（如急性心肌梗死等）能够较CRP更早升高，且在炎症或败血症状态下更早达到1500 ng/mL[2]。血浆PTX3水平的快速升高源于局部多种类型细胞同时大量释放。存储在特定中性粒细胞颗粒中的PTX3也能在炎症激活早期大量释放[6,12]。

1.3 PTX3的生物学作用 PTX3能调节补体激活、固有免疫和炎症反应，在心血管疾病的发生、发展和预后中发挥重要作用。

PTX3与补体系统的相互作用对宿主抵御微生物感染、调节炎症反应和清除坏死细胞具有广泛影响。补体系统是由血浆中20种成份和细胞膜上10种感受器和调节器所组成，经三种途径激活：经典途径、替代途径和MBL（甘露糖结合凝集素）途径。补体系统的激活能引起一系列生物学反应，包括白细胞在炎症反应中的激活和趋化，调理素作用，病原体/免疫复合物的吞噬作用以及靶细胞的溶解等。PTX3通过调节上述三种途径对补体激活产生不同影响。PTX3能与补体成份C1q结合启动经典的补体激活途径，这只有在C1q固定化时发生且需要通过糖基化的方式。因此，非糖基化的PTX3能更有效的与C1q结合而诱导更高水平的补体激活。相反，当液相PTX3与C1q相互作用时，PTX3能隔离C1q并阻止补体的激活。另外，PTX3还能与H因子发生作用，且MBL途径也能调节其他两种途径。

PTX3是人类固有免疫反应的液相内源性调节因子。固有免疫系统是机体抵御病原体或损伤组织中暴露和/或释放的内源性分子的第一道屏障。这些病原体或内源性分子表现出高度保守的分子构型，统称为病原相关分子模式（PAMPs），经模式识别分子（PRMs）或模式识别受体（PRRs）而被免疫系统识别[13]。PRMs和（或）PRRs可能是细胞相关分子或液相分子。其中，细胞相关分子包括Toll样受体、清道夫受体和构域样受体；而液相分子包括纤维胶凝蛋白、胶原凝集素和PTX3等，后者在人类固有免疫和心血管疾病的相关炎症反应中发挥关键作用[14]。

2 PTX3与急性心肌梗死的相关性

血浆PTX3与动脉粥样硬化、血栓形成和AMI等心血管疾病密切相关。大量心血管相关研究[2～4,8,9]显示PTX3水平与CHD的发生率及其全因死亡率具有显著的相关性，是各种心血管疾病的独立危险因素。而且，PTX3也是急性冠脉综合征（ACS）患者各种不良心血管事件的独立预测因子[3,8]。PTX3浓度升高能有效预测各种血管事件（如致命性和非致命性心脑血管事件）的发生。最新研究显示[1,2,4,8,9]，PTX3成为心血管疾病新的预后指标。此外，PTX3对AMI患者的预后价值优于CRP、肌酸激酶、肌钙蛋白及N端B型脑钠肽（NT-proBNP）[3]。

2.1 PTX3与动脉粥样硬化和血栓形成 胆固醇沉积于内膜层是动脉粥样硬化形成的主要病理特征，越来越多的证据表明炎症是动脉粥样硬化的主要危险因素。炎症反应中巨噬细胞和T淋巴细胞浸润，在病变过程中逐渐被激活[11]。这些浸润细胞与活化的内皮细胞能够产生PTX3，从而对动脉粥样硬化的形成和进展发挥潜在的调节作用。此外，致动脉粥样硬化的氧化的低密度脂蛋白（LDLs）也能刺激血管平滑肌细胞（VSMCs）表达PTX3[4,6]。在动物试验的相关研究中，对小鼠进行PTX3和载脂蛋白E的双基因敲出，可见巨噬细胞浸润增加，动脉粥样硬化病变加重[15]。近年来，流行病学和相关临床资料表明PTX3有望成为动脉粥样硬化的有效生物标志物，且其在动脉粥样硬化的形成中发挥了积极作用[3,15,16]。特别是PTX3能够调节先天性抗炎症反应，在粥样硬化血管中高效表达，其高血浆水平与动脉粥样硬化病变的严重程度密切相关[8,17]。因此，PTX3在急性冠脉综合征患者中显著升高，是其斑块易损性的潜在生物标志物[8,15,17]。人类冠状动脉的相关研究[18]显示，PTX3在不稳定斑块中的表达较稳定斑块增强。同时，也表明PTX3在动脉粥样硬化病变中的分布明显不同，例如：PTX3在复杂斑块中表达增强；在纤维粥样斑块富含脂质的区域PTX3含量非常低；PTX3因巨噬细胞而局部化，主要与M2巨噬细胞表型密切相关（显示其抗炎特性）；PTX3在斑块内出血区域异常丰富，在新生微血管区可检测到大量PTX3，体现了其在血管生成中的作用。

相比之下，也有报道显示，PTX3在动脉粥样硬化血栓形成的发病机制中发挥了促进作用[11,17,19]。一方面，PTX3能促进组织因子（TF）在单核细胞和内皮细胞中的表达。然而TF水平升高是级联凝血的主要调节因子，能够促进血栓形成[17]。另外，PTX3也能与成纤维细胞生长因子-2 （FGF-2）相结合从而降低血小板的稳定性，促进平滑肌细胞的增值和迁移[15]。

2.2 PTX3与AMI AMI仍是目前全球死亡的重要原因。在过去50年里我们已经明确其发病过程主要为冠状动脉粥样硬化斑块破裂引起一系列血栓事件导致冠状动脉闭塞，使心肌缺血缺氧，从而发生梗死。研究显示血浆PTX3水平与AMI发病和全因死亡密切相关，是AMI的独立危险因素[17]。血浆PTX3在AMI患者症状出现后7 h左右达峰值[15]，3 d后降至基线水平[5,20]。其存在时间更为长久，可作为炎症反应持续存在的标志物，且能够有效预测患者的心脏事件，从而对患者进行准确的危险分层[4,5]。ST段抬高型心肌梗死（STEMI）后心衰患者在控制其他主要危险因素的情况下，PTX3能很好的预测其3个月死亡率[21]。Ozgur Akgul等研究发现血浆PTX3超过3.2 ng/mL是STEMI患者2年全因死亡的独立预测指标[1]。由这些数据可知，PTX3是AMI患者良好的早期和预后指标。

PTX3存在于受损的心肌细胞中[2]，在心肌损伤和修复的病理生理过程中发挥重要作用。在AMI动物模型的试验研究中，心肌缺血-再灌注损伤后，PTX3缺乏的小鼠心肌损伤增加，主要表现为无复流、中性粒细胞浸润和凋亡细胞增加以及毛细血管数量减少[6]。由此表明，PTX3对缺血/再灌注损伤具有调节作用[2,3]。而且，在这些小鼠的心肌组织中补体C3成分的含量与受损心肌的面积密切相关。PTX3能调节补体的级联激活而减少补体C3的沉积，又显示了其心脏保护效应[22]。此外，PTX3还能与白细胞P-选择素糖蛋白配体-1（PSGL-1）竞争与P-选择素的相互作用，抑制炎症部位的中性粒细胞浸润从而限制炎症反应的扩大[2]。在缺血的心肌组织中，中性粒细胞浸润是一把双刃剑，它既参与组织的修复，又能通过释放炎症介质进一步促进组织损伤[23]。再者，PTX3与P-选择素结合能抑制血小板与血小板及血小板与白细胞的相互作用从而减少血小板、白细胞聚集和无复流现象[2]。总之，现有的资料表明，PTX3能通过抑制不适当的和过度的炎症反应在AMI中发挥心脏保护作用。

综上所述，PTX3是一种新的急性期炎性蛋白，能够调节补体激活、固有免疫和炎症反应，与AMI的发生、发展密切相关。其产生主要来源于多种促炎和抗炎因子刺激下的内皮细胞、中性粒细胞和受损的心肌细胞等。PTX3能够反应病情的严重程度，在病变中发挥潜在的心脏保护作用，对AMI患者具有良好的预后价值。

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本文编辑：陈亚磊，田国祥

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