依折麦布对动脉粥样硬化斑块逆转作用：降脂还是多效性?

苗兴妮，尹德录

• 综述 •

依折麦布对动脉粥样硬化斑块逆转作用：降脂还是多效性?

苗兴妮1，尹德录1

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是我国疾病死亡的主要原因[1]，对于ASCVD的预防显得尤为重要。现有研究表明血脂异常与动脉粥样硬化的进展密切相关，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）每降低1 mmol/L，发生心血管事件风险将减少1/5，且与LDL-C基线值无关[2]。因此最大程度的降低LDL-C水平并达到目标值[3]将成为预防ASCVD的主要措施。在临床上许多患者在服用他汀类药物之后，即使增加剂量也很难达到目标值，这也是他汀类药物的局限性，因他汀类药物随着剂量倍增只能使LDL-C再降低5%～7%[4]，同时也增加肝损害及肌痛等副作用。大量研究表明他汀类药物联合依折麦布可显著降低LDL-C水平，并有较好的安全性。在大量关于强化降脂治疗的血管内超声（IVUS）研究表明，降低LDL-C，能延缓动脉粥样硬化进展，重要的是使斑块趋于更加稳定[5,6]。

1 依折麦布的降脂作用及对动脉粥样硬化的作用

在早期依折麦布联合他汀类药物对动脉粥样硬化作用的ENHANCE临床研究中，纳入720例家族性高胆固醇血症患者进行随机组，分为服用辛伐他汀类药物和依折麦布联合组，及单用辛伐他汀类药物组，随访24个月，观察颈动脉内膜中层厚度（cIMT）变化，虽然发现联合组明显降低LDL-C、C-反应蛋白水平，但两组cIMT变化无明显差异[7]。随后VYCTOR研究表明，在对高危冠心病合并cIMT增厚的病人进行随访1年后，服用他汀类药物联合依折麦布组，能使cIMT显著减低，提示依折麦布能延缓动脉粥样硬化进展[8]。ZEUS研究发现，在对行PCI的急性冠脉综合征患者通过IVUS评价非犯罪血管病变处的动脉粥样硬化斑块体积的变化，经随访24周，结果显示他汀类药物联合依折麦布较单用他汀类药物能进一步缩小动脉粥样硬化体积（PV），然而无统计学差异。在34例糖尿病亚组中却得到阳性结果，且LDL-C与PV变化密切相关，LDL-C越低，则PV越低[9]。尽管ZEUS亚组分析表明动脉粥样硬化斑块逆转可能与LDL-C呈相关性，考虑此研究人群样本量少，其临床意义需进一步验证。近期PRECISE-IVUS研究将稳定性心绞痛或急性冠脉综合征的病人随机分到单用阿托伐他汀组或阿托伐他汀联合依折麦布组，采用血管内超声（IVUS）的方法评价基线水平、9～12个月时冠状动脉粥样硬化体积百分比（PAV）。结果显示，与单用他汀类药物治疗相比，联合治疗组患者的PAV减少更加明显[10]。另外，这一研究亚组分析提示，阿托伐他汀联合依折麦布治疗对急性冠脉综合征组较稳定性心绞痛组，对动脉粥样硬化斑块的逆转更见效。还发现虽然接受联合治疗组LDL-C更低，但LDL-C与PAV之间无明显相关性。依折麦布对动脉粥样斑块的影响，是否不完全依赖LDL-C水平。此外，依折麦布对斑快逆转作用的分子机制，需要进一步的探究。

2 依折麦布的多效性

依折麦布除降脂作用外，还有抗炎、抗氧化、改善血管内皮功能等多效性[11]。目前研究已证实血管炎性反应及氧化应激也是动脉粥样硬化形成的重要机制[12,13]。许多炎症因子在动脉粥样硬化的起始、发展及斑块破裂中均起着重要作用，作为炎症反应的主要敏感炎症标志物超敏C-反应蛋白（hsCRP），及具有血管炎症特异性的新型的血管炎症因子脂蛋白相关磷脂酶A2（LP-PLA2），可预测心血管事件风险，已视为冠心病的独立危险因素[14,15]。

研究发现，单用依折麦布不能降低hsCRP水平，却发现联合他汀类药物后较单用他汀类药物相比能明显降低hsCRP水平[16,17]。那依折麦布单用或联合他汀类药物对hsCRP的影响如何？Pearson等进行了2组的汇总分析：研究人群为高胆固醇血症患者，单用依折麦布组纳入6个临床研究，并进行12周的随访（1372例），联合他汀类药物组纳入7个临床研究，随访6～8周（3899例）。此研究进一步验证，单用依折麦布较安慰剂组降低hsCRP水平，但无统计学意义（治疗差异6%，P=0.09）；加用他汀类药物类药物治疗后，较单用依折麦布明显降低hsCRP水平，且有统计学意义（治疗差异10%，P=0.001）[18]。

现有研究证实依折麦布可降低LP-PLA2水平，使斑块趋于稳定的状态。Lp-PLA2由动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞分泌，在易损斑块中大量表达，其水平的升高预示斑块易损性和破裂性的可能大[19,20]。血液循环中LP-PLA2约80%通过载脂蛋白 B与LDL-C结合，其活性与LDL-C呈正相关；其余20%则与高密度脂蛋白（HDL），其活性与HDL-C呈正相关[21,22]。Saougos等研究中，纳入150例高胆固醇血症患者，分为单用瑞舒伐他汀组、单用依折麦布组、单用非诺贝特3组各50例，结果显示3种降脂药均可降低LP-PLA2水平及活性，虽然依折麦布降低LP-PLA2幅度较瑞舒伐他汀及非诺贝特类小，但仍有统计学意义，其机制可能与进一步降低LDL-C水平有关[23]。在Moutzouri等进一步探讨依折麦布联合低剂量辛伐他汀与同等降低LDL-C水平的辛伐他汀、瑞舒伐他汀相比，在抗炎、抗氧化的作用是否有可比性。本研究纳入153例高胆固醇血症患者，随机分组依折麦布（10 mg）联合辛伐他汀（10 mg）组53例，辛伐他汀（40 mg）组55例，瑞舒伐他汀（10 mg）组45例。经12周的治疗后，结果显示氧化型LDL（oxLDL）水平在3组均明显降低分别降低40%，41%，39%，P＜0.001；同样LP-PLA2活性较基线也大幅度降低，分别为38%，36%，32%，P＜0.001；但组间无明显差异[24]。Miklishanskaia等经冠脉造影检查诊断冠心病明确的100例患者，旨在比较依折麦布（20 mg）联合辛伐他汀（40 mg）与单用辛伐他汀（80 mg）对LP-PLA水平及血脂的影响，6个月治疗后，结果显示联合治疗组较单药组明显降低LP-PLA2及血脂水平：LP-PLA2降低46%和38%，LDL-C降低50%和40%，均有统计学意义（P＜0.05）。LPPLA2与LDL-C呈正相关（r=0.33）[25]。他汀类药物联合依折麦布治疗在降低LDL-C水平的同时，也有效的降低LP-PLA2水平，后者已作为斑块稳定性及抗炎治疗效果的靶目标。此外，依折麦布还具有改善内皮功能、抗血小板聚集等作用，但目前仍有争议[26]。

3 依折麦布对心血管事件的作用

目前已证实依折麦布不管单用还是联合他汀类药物，能有效降低LDL-C水平，且证实可降低心血管事件发生风险。最早SEAS研究显示在主动脉狭窄人群中，依折麦布联合辛伐他汀不降低主动脉瓣膜的复合终点事件，但降低了缺血性心血管事件发生率，且与主动脉瓣狭窄事件无关[27]。SHARP研究纳入既往无心肌梗死、冠状动脉血管重建病史的慢性肾衰者9270例，结果显示辛伐他汀联合依折麦布组较安慰剂组，不仅降低LDL-C水平，且降低主要动脉粥样硬化事件的发生[28]。一项回顾性队列研究，选取急性冠脉综合征患者，按1：1匹配，分为依折麦布联合他汀类药物组及单用他汀类药物组，结果显示联合组较单用组减少再住院率，降低冠脉介入治疗及血运重建风险[29]。最近发表的IMPROVE-IT临床研究中，纳入18 144例急性冠脉综合征的患者且LDL-C水平在1.3～2.6 mmol/L（既往有服用降脂药病史）或1.3～3.2 mmol/L（既往未服用降脂药病史），比较辛伐他汀联合依折麦布组与单用辛伐他汀组对主要终点事件（随机治疗与非致死性卒中后30 d或其后的心血管死亡、非致死性心梗、需再住院的不稳定心绞痛、冠状动脉血运重建复合事件）的影响。随访中位数时间为6年，结果显示：联合治疗组与单药组LDL-C平均时间加权水平分别为1.4 mmol/L和1.8 mmol/L（P ＜0.001）。随访7年时，主要终点事件发生率：辛伐他汀类药物联合依折麦布组为34.7%，单用辛伐他汀组为32.7%，两组比较有统计学差异（P=0.016）[30]。

综上，依折麦布作为非他汀类药物降脂药，联合他汀类药物可使LDL-C水平进一步降低，并延缓动脉粥样硬化斑块进展，降低心血管事件的风险。此外依折麦布取得的临床获益除降低LDL-C作用以外，可能还源于其多效性如抗炎、抗氧化、改善血管内皮功能等，尤其是抑制血管炎症的作用。但有关依折麦布多效性的数据多来自小样本，循证医学证据不充分，目前仍有争议。依折麦布的多效性与LDL-C的相关性，尚不完全清楚。其多效性与LDL-C水平的降低有关还是归功于血脂低水平脂质的独特性机制，需更深一步研究证实。此外，单用依折麦布无明显抗炎作用，联合他汀类药物时为什么能有显著的抗炎效果，其抗炎机制？其与他汀类药物之间是否存在协同作用？其抗炎机制需要他汀药物的介导？现对依折麦布除降脂作用外的作用，仍需进一步研究。

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本文编辑：阮燕萍

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