导管内溶栓在血栓性疾病中的研究进展

朱伟亮，富路

• 综述 •

导管内溶栓在血栓性疾病中的研究进展

朱伟亮1，富路1

动、静脉血栓的形成是常见的心血管疾病，溶栓治疗是治疗血栓性疾病的重要措施之一。近年来，对导管内溶栓治疗的研究越来越多，相比传统溶栓治疗，其药物剂量小，疗效确切，出血风险更少，受到临床医生的青睐，超声辅助下溶栓治疗也在进一步研究之中。导管内溶栓对于高出血风险的血栓性疾病患者是一项很有前景的临床治疗策略，为此我们做一综述。

1 导管内溶栓治疗的优势

全身大剂量溶栓治疗是急性大面积及次大面积肺栓塞使用最广泛的溶栓治疗措施，然而过去20年内，其在高危患者中的使用却在减少[1]。主要原因可能是增加大出血和颅内出血风险，静脉溶栓发生大出血或颅内出血的风险约20%～22%[2]，其中颅内出血发生率为3%～5%[3]。在美国只有1/3可接受溶栓治疗的肺栓塞患者接受静脉溶栓治疗，临床指南也不建议中危肺栓塞患者常规使用全剂量溶栓治疗[4]。导管内溶栓可使患者获得和全身溶栓一样的临床获益，同时降低大出血和颅内出血发生率，而相较于经皮机械性血栓去除术，导管内溶栓可减少术后急性肾损伤风险[5]。美国胸科医师推荐导管下溶栓可用于那些由于出血原因而不能使用全身溶栓治疗的患者[6]。一项纳入115例患者的队列研究[7]中有近50%的患者有溶栓禁忌症，一些荟萃分析结果显示导管下溶栓治疗已渐成为一线治疗，从而替代阿替普酶溶栓治疗[8]，不仅在肺栓塞中应用广泛，导管内溶栓在其他栓塞性疾病中也广泛应用（如肢体栓塞[9]），导管内溶栓治疗可减少患者截肢的需要[10]。

2 导管内溶栓在深静脉血栓形成中的应用

导管内溶栓治疗深静脉血栓形成已成为一种主流治疗措施，在临床中的应用也越来越频繁[11]，但溶栓治疗的剂量仍存在争议，Du等[12]为评价低剂量尿激酶治疗深静脉血栓形成进行了一项研究，该研究回顾性纳入427例深静脉血栓形成的患者，尿激酶剂量为334±138万单位。溶栓时间窗为5.18±2.28 d，出院前行静脉造影检查显示，完全溶解的患者为154例（36%），血栓50%～99%溶解的患者为222例（52%）；而50%溶解的患者为51例（12%）。其中颅内出血1例，便血1例，血尿5例，肺栓塞1例，未发生死亡，研究结果显示低剂量的导管内溶栓治疗可获得良好的临床疗效，同时没有重大并发症发生。

Morrow等进行了另一项研究[5]，其目的是比较机械血栓去除术和导管内溶栓治疗在动、静脉血栓形成中对肾功能影响的实验，机械性血栓去除术可导致操作后的急性肾损伤，该研究回顾性纳入227例患者，其中82例患者既往存在肾功能不全或终末期慢性肾脏病，剩余145例患者中，53例（37%）为动脉血栓形成，92例（63%）为静脉血栓形成，患者分别接受①单独血栓去除术；②血栓去除术同时伴有组织型纤溶酶原激活物喷洒；③血栓去除术加导管内溶栓；④单独使用导管内溶栓。同时获取操作前、后肌酐和肾小球滤过率。肾功能不全发生率（21%）最高的是经皮血栓去除术+重组组织型纤溶酶原激活物治疗，其次是单独经皮血栓去除术，发生率为20%，而经皮血栓去除术+导管在溶栓发生肾功能不全的患者为14%，单独导管内溶栓未发现和肾功能不全有明显关联。同时，不同静脉入路在导管内溶栓治疗中也在不断进步[13]，减少导管内溶栓的X线下暴露时间，缩短手术时间，从而使导管内溶栓在静脉血栓中的应用得到进一步推广。一些回顾性分析也证实导管内溶栓在深静脉血栓治疗中取得良好效果，同时减少出血风险[14]。

Bhavin等[15]通过对普通造影导管进行简单改进，即可使造影导管更加适合深静脉血栓形成的患者溶栓时使用，同时影响溶栓效果，因此，溶栓导管在临床上可很容易的获得，不增加患者的经济负担。

3 导管内溶栓在肠系膜静脉栓塞中的应用

过去在肠系膜上静脉血栓形成的患者中，进行溶栓治疗的数据有限，Yang等[16]进行了一项临床研究，该研究共纳入32例患者，其中17例接受抗凝治疗，15例接受抗凝治疗后行导管内溶栓治疗，在接受抗凝治疗的患者中，29.4%的患者发生血栓完全去除，而导管内溶栓的患者，血栓完全去除率为80%（P=0.001）。同时导管内溶栓的患者更少需要剖腹探查（20.0% vs. 70.6%，P=0.001）。导管内溶栓组的短肠综合征发生率和出院后30 d病死率等显著低于抗凝组。实验数据表明导管内溶栓患者的疗效优于单独抗凝者。同时在另一项回顾性研究中，导管内溶栓治疗上肢静脉血栓的患者也取得了良好疗效[17]。

4 导管内溶栓在肺栓塞中的应用

肺栓塞是可致死性的右室功能不全，全身溶栓治疗是高危及中危肺栓塞患者的主要溶栓治疗策略[4,18]，有相当一部分肺栓塞患者有溶栓禁忌症，导致不能行溶栓治疗[19]，导管内溶栓治疗肺栓塞被认为可减少高出血风险患者的出血发生，并取得良好溶栓效果[20]。更多证据表明导管内溶栓治疗在肺栓塞治疗中是安全有效的[21]。Liang等[22]随访一年前行导管内溶栓治疗的肺栓塞患者，结果显示导管内溶栓治疗持续改善肺栓塞患者血流动力学。

Dilektasli等[2]进行了一项共纳入15例患者的回顾性实验研究，其中9例患者为次大面积肺栓塞，6例为大面积肺栓塞，住院患者总体死亡率为13.3%（95%CI：0.04～0.38）。在行导管内溶栓的患者中，仅1例发生大出血，整个研究中，没有致死性出血的发生，在24 h内，血流动力学参数稳定和临床治疗成功的患者14例（93.3%；95%CI：70.7%～98.8%），值得注意的是，在施行导管内溶栓后8 h内患者的血流动力学都发生了显著改善。

Saim Sag等进行了一项实验[23]，实验指出导管内溶栓治疗对于静脉溶栓治疗失败后的患者来言，是一个有效治疗策略。31例患者在经过静脉溶栓治疗失败后，EKOS导管置入肺动脉，组织型纤溶酶激活物联合使用普通肝素治疗。在行导管内溶栓前患者均行心脏彩超检查，同时在导管内溶栓后和出院后6个月也进行心脏彩超检查，EKOS导管内溶栓治疗持续时间为21.8±3.8 h，总的组织型纤溶酶原激活物使用的量为31.2±15.3 mg。1例患者发生了心脏骤停，其他患者病情明显好转。未发现明显出血，EKOS导管内溶栓可显著提高右心功能，同时减少肺动脉收缩压，随访6个月后，无患者死于再发肺栓塞。该研究证实：EKOS是一项有效的治疗策略对于那些全身溶栓治疗失败的患者，同时不易发生出血风险。

5 超声辅助下的导管溶栓

超声可加速药物扩散，因此超声辅助下的导管溶栓也应运而生，ULTIMIA研究[24]随机选取59例主肺动脉栓塞或下肺动脉栓塞的患者，同时心脏彩超右心室/左心室直径比≥1.0，患者随机接受普通肝素（n=29）或导管下超声辅助溶栓治疗（n=30），导管溶栓组选用溶栓药物为阿替普酶10～20 mg，对照组应用肝素。基线资料和随访24 h后对比，小剂量溶栓治疗显著减少右心室/左心室直径比，两组均未发生大出血。研究证实超声辅助溶栓治疗改善右室功能优于单独抗凝治疗，同时不增加出血风险。

SEATTLEⅡ研究[25]是一项前瞻性多中心试验，该试验纳入了150例大面积或次大面积栓塞患者，其中大面积肺栓塞患者31例，次大面积患者119例，所有患者均接受导管下溶栓治疗，溶栓药物使用方法为24 mg组织型纤溶酶原激活剂1 mg/h单侧导管或1 mg/h每根导管持续12 h输注，主要安全性结果为治疗后72 h内大出血的发生，主要有效性结果是治疗后的48 h内肺CT测量右心室/左心室减少，其研究结果显示超声辅助导管内低剂量溶栓治疗可以显著减少中危及高危肺栓塞患者右室直径，减轻肺动脉高压，减少肺动脉血栓负荷，减少颅内出血的发生。该试验为单药试验，未设立对照组，且观察的主要终点事件也不是以患者死亡或发生致死性出血或肺栓塞再发为主要终点，同时缺乏长期观察。

PERFECT研究[3]是一项前瞻性多中心的注册研究，该研究纳入了28例大面积肺栓塞患者和73例次大面积肺栓塞患者，所有患者均接受导管内机械或者药物机械治疗和（或）导管内低剂量溶栓治疗，溶栓药物为组织型纤溶酶原激活剂或尿激酶。临床治疗有效标准定义为符合如下条件：①血流动力学稳定；②肺动脉压力下降和（或）右室张力下降；③出院时存活，主要安全性结果为治疗相关的并发症和大出血时间的发生。实验研究结果显示导管内溶栓治疗可显著改善右室张力，降低肺动脉压力，未出现大出血及颅内出血。导管内治疗显著改善急性肺栓塞患者病情，同时最大化降低了大出血的发生，在有经验的医疗中心，导管内溶栓治疗对于大面积及次大面积肺栓塞的患者是安全、有效的治疗措施。

近年来一项回顾性研究证实导管内溶栓和超声辅助下溶栓在改善患者血流动力学和临床症状上并无显著差异[26]。导管内溶栓治疗急性肺栓塞的效果仍需更多随机对照实验来证实。

6 导管内溶栓并发症

导管内溶栓治疗的同时也被其并发症的发生限制了发展，导管内溶栓的绝对禁忌症和全身溶栓的禁忌症一致，需经验丰富的操作人员，在具备有体外膜肺或外科右室辅助装置下行导管内溶栓治疗，施术者须有抢救心源性休克的能力，机械性的并发症主要是肺出血、肺动脉穿孔或者夹层，心包填塞也有部分报道，其最常见并发症为心律失常，特别是缓慢性心律失常和右心瓣膜反流，同时造影剂肾病也是导管内溶栓的一个比较常见的并发症。

7 总结

导管内溶栓治疗相比传统溶栓治疗，具有使用溶栓药物的剂量小，出血风险较小等优点，无论在肺动脉栓塞、深静脉血栓形成、肠系膜上静脉血栓形成等疾病中，导管内溶栓治疗已积累了一定的临床数据，这些临床试验都证实了导管内溶栓治疗相比于全身静脉溶栓治疗有一定的优势。而超声辅助导管内溶栓的疗效目前争议较大，仍需进一步大型临床试验证实其有效性。虽然导管内溶栓有一定优势，但其溶栓药物的剂量仍存在争议，同时也缺乏真正大规模的临床数据的支持。

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本文编辑：孙竹

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