临床药师对晚期结肠癌合并甲状腺功能减退症患者的药学监护Δ

吴 薇，戚慧洁，吕迁洲

(1.复旦大学附属中山医院药剂科，上海 200032； 2.复旦大学附属华山医院北院药剂科，上海 201907)

·药学监护·

临床药师对晚期结肠癌合并甲状腺功能减退症患者的药学监护Δ

吴 薇1*，戚慧洁2，吕迁洲1#

(1.复旦大学附属中山医院药剂科，上海 200032； 2.复旦大学附属华山医院北院药剂科，上海 201907)

目的：探讨临床药师在晚期结肠癌合并甲状腺功能减退症患者治疗中的作用。方法：临床药师参与1例晚期结肠癌合并甲状腺功能减退症患者的临床治疗，协助临床医师制订与优化治疗方案，并监护患者用药过程。结果：抗肿瘤药卡培他滨与左旋甲状腺素片发生相互作用，拮抗甲状腺素的功能，是导致患者甲状腺功能减退症状控制不佳的主要原因，临床药师协助临床医师优化治疗方案后，患者甲状腺各项指标的水平恢复正常。结论：抗肿瘤药与其他药物的相互作用应引起临床足够重视，临床药师应加强此方面的用药监护，促进临床合理用药。

卡培他滨； 甲状腺素； 药物相互作用； 药学监护

目前，药物是治疗恶性肿瘤的主要手段之一，伴发其他疾病的肿瘤患者往往存在抗肿瘤药与其他药物同时使用的情况，易发生药物相互作用，导致疗效降低及不良反应增加。现对1例晚期结肠癌合并甲状腺功能减退症患者的资料进行分析，探讨临床药师如何发挥自身专业特长，协助临床医师制订治疗方案，改善甲状腺各项指标控制不佳的情况，促进合理用药。

1 病例资料

某女性患者，60岁，身高163 cm，体质量54 kg，体表面积1.59 m2。因“乳腺癌术后8年余，阵发性腹痛伴排便改变8个月余”入住复旦大学附属中山医院(以下简称“我院”)。患者2008年1月12日于外院行左乳癌改良根治术，术后病理检查结果显示：左乳浸润性导管癌，无淋巴结转移，无远处转移，雌激素受体(+)，孕激素受体(+)，表皮生长因子受体2(+)。术后予辅助化疗6个周期(注射用环磷酰胺0.8 g、第1日+注射用吡柔比星60 mg、第1日+注射用氟尿嘧啶0.75 g、第1—3日)，化疗结束后，口服三苯氧胺片2年，后改为来曲唑片口服至2013年1月，定期随访至今。2015年8月，患者无明显诱因出现阵发性腹部绞痛，每次持续数分钟，可自行缓解，未予重视。2016年3月起大便变稀，1日2～3次，偶有黑便，无恶心、呕吐，于外院检查发现肝脏多发占位。2016年4月，患者至我院就诊，腹部核磁共振成像结果提示：肝多发转移灶；正电子发射断层显像/X线计算机体层成像检查提示：结肠肝曲恶性肿瘤伴肝多发转移，为求进一步诊治于2016年4月25日收入我院。患者既往有甲状腺功能减退症病史，口服左旋甲状腺素片100 μg、1日1次，平时未监测甲状腺功能。入院诊断：结肠恶性肿瘤Ⅳ期(肝)；乳腺恶性肿瘤根治术后；甲状腺功能减退症。

2 治疗经过

4月25日，患者甲状腺功能检查显示：三碘甲腺原氨酸(T3)1.1 nmol/L↓，超敏促甲状腺激素(s-TSH)9.580 μIU/ml↑。调整左旋甲状腺素片剂量至112.5 μg、1日1次、口服。4月29日，患者出现发热，体温最高38.8 ℃，白细胞计数10.51×109/L↑，高敏感C反应蛋白27.1 mg/L↑，降钙素原0.22 ng/ml↑，分别给予左氧氟沙星、头孢他啶等抗菌药物抗感染治疗。4月30日，给予患者卡培他滨1.5 g、1日2次、口服抗肿瘤治疗，疗程为14 d。5月6日，患者体温36.8 ℃，甲状腺功能检查结果显示：T31.2 nmol/L↓，s-TSH 5.240 μIU/ml↑，提示患者入院后甲状腺功能减退症状控制不佳。继续给予卡培他滨治疗，在合并用药期间增加左旋甲状腺素片的用药剂量，1次125 μg、1日1次、口服，1周后患者甲状腺指标恢复正常。

3 药学监护

3.1 甲状腺功能减退症的药学监护

患者有甲状腺功能减退症病史，平素一直口服左旋甲状腺素片，1次100 μg、1日1次。该次入院后，患者T3和s-TSH水平未达标，左旋甲状腺素加量至112.5 μg、1日1次，口服后T3仍偏低，s-TSH偏高。甲状腺功能减退症是由多种原因引起的甲状腺激素合成、分泌或生物效应不足所致的一种全身代谢减低综合征，好发于40～60岁人群，男女之比1∶4～5[1]。其可引起血脂水平异常，增加心血管事件发生风险。甲状腺素替代治疗是目前临床治疗甲状腺功能减退症的主要手段[2]。该患者甲状腺激素水平控制不佳，综合考虑其病因可能为：(1)患者从29日开始持续发热，体温最高38.8 ℃，提示存在感染，使用抗菌药物抗感染治疗后，体温波动于37～38.8 ℃，感染期间机体对甲状腺素的需求增加，导致甲状腺激素水平偏低。(2)患者乳腺癌术后8余年，此次因“阵发性腹痛伴排便改变8个月余”入院，入院后完善检查，诊断为：结肠恶性肿瘤IV期(肝)。肿瘤本身为消耗性疾病，且该患者目前肿瘤负荷较大，机体消耗较大，因此对甲状腺素的需求也会增加。(3)左甲状腺素的半衰期为7 d，用于甲状腺功能减退症时其半衰期可延长至9～10 d，一般需要经过3～4个半衰期达到稳态。此时该患者左旋甲状腺素片的血药浓度未达到稳态，促甲状腺激素(TSH)监测值不能正确反映左旋甲状腺素片的治疗效果，应间隔4～6周后复查甲状腺功能[3]。该案例中，临床药师与临床医师沟通后，密切关注患者的甲状腺各项指标变化情况，根据患者各指标变化情况调整剂量，将左旋甲状腺素片的剂量调整至1次125 μg、1日1次，患者甲状腺各项指标水平恢复正常。由于患者病情较为复杂，故对患者及家属进行左旋甲状腺素片的用药教育：(1)注意服药时间。左旋甲状腺素片应在餐前服用，以免食物影响该药的吸收。(2)关注药物相互作用。有研究认为，奥美拉唑和兰索拉唑可能因为影响正常胃酸的分泌，从而干扰甲状腺素的吸收；但也有研究认为，兰索拉唑、奥美拉唑、埃索美拉唑对甲状腺激素的影响尚不明确，泮托拉唑对甲状腺激素没有影响[4-5]。因此，临床应用时应权衡病情后给药。硫糖铝、硫酸亚铁和水合氢氧化铝可在肠道内与T4结合[6-8]，可能影响甲状腺激素在胃肠道的吸收，建议间隔数小时给药。(3)调整用药剂量。某些药物如酪氨酸激酶抑制剂(如舒尼替尼、索拉非尼、伊马替尼和莫特塞尼)可引起甲状腺功能减退[9-10]。甲状腺功能减退症患者对甲状腺激素的需求量可能增加，应引起注意，根据检查结果调整用药剂量。(4)定期复查。患者应每月复查甲状腺功能，避免剂量加量过快导致不良反应。一旦出现心动过速、心悸、心绞痛、头痛、潮红、发热等症状，需要及时就诊[3]。

3.2 结肠癌用药的药学监护

氟尿嘧啶类药物可能会导致结肠癌患者甲状腺功能紊乱，使TSH水平升高(发生率接近60%)，其导致甲状腺功能紊乱的情况也在进展期乳腺癌患者中得到证实。该类药物导致甲状腺功能紊乱可能与位氟尿嘧啶的分子结构与丙硫氧嘧啶相似有关[11]。丙硫氧嘧啶为硫脲类抗甲状腺药，其作用机制为抑制甲状腺内过氧化物酶，阻止摄入到甲状腺内的碘化物氧化及酪氨酸的偶联，从而阻碍T3和T4的合成[12]；其还可抑制外周组织中的T4脱碘生成T3，使血清中活性较强的T3含量较快降低。氟尿嘧啶能影响甲状腺激素水平，包括影响TSH分泌，影响T4和T3在甲状腺中的产生、在血清中的转运及代谢等。卡培他滨属于新型氟尿嘧啶类药物，其在肿瘤组织中的浓度明显高于正常组织，单药治疗晚期结直肠癌的有效率为24%[13]。卡培他滨在体内经过肝脏和肿瘤组织内的酶转化为氟尿嘧啶，所以不能排除其在药理学上拮抗左旋甲状腺素功能的可能。该案例中较为理想化的药学建议是避免使用氟尿嘧啶类药物。临床药师综合考虑患者病情后认为，卡培他滨为治疗该患者的首选药物，对于该患者肿瘤的控制非常重要，权衡利弊后认为应继续使用卡培他滨，同时再增加左旋甲状腺片剂量至125 μg、1日1次、口服，并定期监测患者甲状腺功能，根据各项指标变化情况调整剂量。临床医师采纳了该建议。1周后，患者甲状腺功能各指标正常。临床药师同时加强了对患者及家属关于卡培他滨的用药宣教：(1)该药为口服化疗药，每日早、晚餐后30 min以水吞服，一般情况下，服用14 d后需停药。(2)患者家属应尽可能降低药物暴露风险，如药物不可掰开或嚼碎服用；不应将药品随意丢弃；不应将药物放在食物或饮料存储处等[14]。(3)卡培他滨常见的不良反应为骨髓抑制、胃肠道反应、手足综合征等，用药期间患者应定期复查血常规，肝、肾功能[15-16]。手足综合征是卡培他滨特有的不良反应，多表现为手足麻木、疼痛、肿胀、脱屑等，一旦出现应及时就医，根据病情调整药物剂量。(4)华法林是晚期肿瘤患者常用抗凝血治疗药物，目前研究结果显示，卡培他滨与华法林存在药物相互作用[17]，可导致华法林作用增强，两药合用期间要加强监测国际标准化比值，根据结果调整华法林剂量。

综上述所，对肿瘤化疗患者应全程开展药学监护[18]。伴有基础疾病的肿瘤患者，因其用药种类繁多，临床药师需关注药物间的相互作用，分析临床用药问题，协助临床医师制订和优化治疗方案，促进临床合理用药。

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Participation of Clinical Pharmacists in Pharmaceutical Care for Patients with Advanced Colon Cancer Accompanied with HypothyroidismΔ

WU Wei1, QI Huijie2, LYU Qianzhou1

(1.Dept of Pharmacy, Zhongshan Hospital Affiliated to Fudan University, Shanghai 200032, China; 2.Dept of Pharmacy, Huashan Hospital Affiliated to Fudan University, Shanghai 201907, China)

OBJECTIVE：To probe into the effect of clinical pharmacists in treatment of advanced colon cancer accompanied with hypothyroidism. METHODS: Clinical pharmacists participated in clinical treatment of a case of advanced colon cancer accompanied with hypothyroidism, gave assistance to clinicians for formulating and optimizing therapeutic regimen, and monitored the patients’ medication. RESULTS: The major cause of poor control of hypothyroidism was the interaction between antineoplastic drug capecitabine and Levothyroxine sodium tablets, therefore against the antithyroidin. The index levels of thyroid returned to normal after the clinical pharmacists optimized the therapeutic regimen. CONCLUSIONS: The interaction between antineoplastic drugs and other drugs has to be paid enough attention, pharmacists should reinforce pharmaceutical care to improve rational drug application.

Capecitabine; Thyroxin; Interactions of drugs； Pharmaceutical care

上海市药学会药学管理创新与临床药师合理用药课题(No.2014-YY-01)

R979.1；R977.1+4

A

1672-2124(2017)04-0554-03

2016-12-21)

*副主任药师。研究方向: 临床药学。E-mail: wuwei751117@sohu.com

#通信作者：主任药师。研究方向：医院药学。E-mail：lv.qianzhou@zs-hospital.sh.cn

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.04.045