注射用七叶皂苷钠致静脉炎的研究进展Δ

张 倩，左爱侠，赵云芳，孙启泉，李 军#

(1.北京中医药大学中药学院/中药现代研究中心，北京100029； 2.山东大学药学院，山东 济南 250012； 3.山东绿叶制药有限公司，山东 烟台 264003)

注射用七叶皂苷钠致静脉炎的研究进展Δ

张 倩1*，左爱侠2，3，赵云芳1，孙启泉3，李 军1#

(1.北京中医药大学中药学院/中药现代研究中心，北京100029； 2.山东大学药学院，山东 济南 250012； 3.山东绿叶制药有限公司，山东 烟台 264003)

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.04.002

娑罗子为七叶树科(Hippocastanaceae)七叶树AesculuschinensisBge.、浙江七叶树AesculuschinensisBge.var.chekiangensis(Hu et Fang)Fang或天师栗AesculuswilsoniiRehd.的干燥成熟种子，具有疏肝理气、和胃止痛的功效，用于肝胃气滞、胸腹胀闷、胃脘疼痛[1]。娑罗子的主要有效成分为三萜皂苷类成分(七叶皂苷)。娑罗子提取物经过富集纯化工艺而制成的七叶皂苷钠盐制剂，具有抗炎、消肿、抗渗出、改善微循环、抗氧化、抗自由基等作用[2]，临床上主要用于脑出血、脑水肿、慢性静脉功能不全、术后肢体肿胀等的治疗[2]。七叶皂苷钠有片剂、搽剂、凝胶剂、注射剂等4种剂型和1种原料药共44种国药产品上市销售。据报道，患者使用注射用七叶皂苷钠后常会出现不同程度的不良反应，其临床表现主要为静脉炎[3-6]、静脉硬化[4-5]、疼痛[3-5]、瘙痒皮疹[3，6]等，以静脉炎最为常见。现对注射用七叶皂苷钠致静脉炎的原因以及其预防、治疗方法进行综述，以期为其的临床应用提供参考。

1 静脉炎发生原因

静脉炎是静脉输注液体时常见的并发症。据报道，注射用七叶皂苷钠在临床上使用时最常见的不良反应为静脉炎，其发生主要与化学和物理因素相关。

1.1 化学因素

化学因素主要表现在输注液体对血管的刺激，包括pH、药物高浓度刺激、渗透压以及药物中杂质和微粒的化学刺激等。

一般认为，输注人体血液pH范围(7.35～7.45)外的药液时，会引起静脉或毛细血管痉挛，进而导致组织缺血、缺氧，引发药液外渗及静脉炎[7]。刘实等[8]根据文献资料提出，人体可耐受pH为4～9范围内的输注液体，当pH<4或>9时，会导致静脉炎与疼痛的发生，且pH越低，静脉炎就越严重。早在1976年，研究人员就发现改变葡萄糖溶液的pH可以降低其导致输液性静脉炎的发生率，这一研究结果被用作修改1966年版北欧药典的依据[9]。与此类似，李葆华等[9]将七叶皂苷钠25 mg加入氯化钠注射液250 ml中，并加入5%碳酸氢钠1 ml将输注液体的pH由4.6调至7.4左右，结果显示，pH调整后输液所致静脉炎的发生率明显降低；同时证明，调整pH对七叶皂苷钠溶液的稳定性和药物有效成分总皂苷的含量均没有明显影响，两者均符合国家标准。陈宁[10]对2003年1月—2008年6月使用注射用七叶皂苷钠发生静脉炎的20例病例进行了分析，这些病例所用的注射用七叶皂苷钠均采用氯化钠注射液配制，配制成的溶液pH约4.6，低于人体血液正常值，由此认为，低pH可能是药液导致静脉炎的主要原因之一。上述研究结果表明，注射用七叶皂苷钠的低pH可能是其在临床上应用时引起静脉炎的主要原因。

输注药物的浓度和渗透压也会与静脉炎的发生有一定联系[7]。如高渗溶液20%甘露醇易引发静脉炎[11]，但缩短其在血管内停留时间，可以降低静脉炎发生率[12]。另外，静脉炎发生率与输液量呈线性关系，即输液量大，静脉炎发生概率大[7]。基于此，应用注射用七叶皂苷钠时，如果输注药液浓度过大，则可能会引起静脉炎。陈宁[10]对使用注射用七叶皂苷钠发生静脉炎病例的分析中，5例患者的用药剂量均超过了药品说明书中规定的剂量，其均较早出现了症状严重的静脉炎，这表明输注药液浓度高是临床应用注射用七叶皂苷钠出现静脉炎的原因之一。龙连园等[13]提出，当采用高浓度注射用七叶皂苷钠进行治疗时，可适当加快输注速度，以减少静脉炎的发生概率。因此，当必须输注高浓度药物进行治疗时，在允许范围内，可采用快速输注的方式。

药物中的杂质和微粒也可能引起静脉炎。七叶皂苷钠中除含有规定的七叶皂苷A和七叶皂苷B等皂苷类成分外，还含有少量的糖元、苷元、脱酰基的降解产物及其他杂质等，这些杂质可能是引起静脉炎的原因之一[10]。吴彦强等[14]对静脉输注七叶皂苷钠发生静脉炎的2例典型病例进行了分析，认为引起患者发生静脉炎的原因为七叶皂苷钠本身的刺激性和该药中的微粒。去除输注药液中的不溶性微粒，可减少微粒对血管的刺激，降低静脉炎发生率。如王佩丽[15]对观察组50例患者采用精密过滤输液器、对照组50例患者采用普通过滤输液器进行静脉滴注七叶皂苷钠，结果显示，两组患者静脉炎发生率分别为28%和84%，表明采用精密过滤输液器可预防输注七叶皂苷钠引起的静脉损伤。

1.2 物理因素

输液过程中一些物理因素也会导致静脉炎，如输液速度和药液温度。注射用七叶皂苷钠作为一种静脉输注药品，其致静脉炎的发生也与这些因素存在相关性。文献报道，输液速度过快或过慢均可能导致静脉炎的发生。胡蓉等[16]对观察组(70滴/min)和对照组(30滴/min)各30例患者采取不同的输液速度，结果显示，适当加快七叶皂苷钠的输液速度可降低静脉炎发生率；董桂芬等[17]研究结果显示，观察组(60滴/min)患者静脉炎发生率明显低于对照组(30滴/min)，即适当加快七叶皂苷钠的输液速度可降低静脉炎发生率。与此相反，曾贞等[18]对80例患者采取不同的输液速度给予七叶皂苷钠，结果显示，输液速度越快，对局部皮肤损害越大，故建议以15～20滴/min的输液速度为宜。但是，龙连园等[13]选择白兔作为研究对象，采用不同的输液速度静脉给予七叶皂苷钠，结果显示，不同的输液速度均对静脉炎发生率及损害程度无明显影响。因此，输液速度对输液性静脉炎的发生是否有相关性，存在一定的争议。另外，输注液体时药液一般维持在常温(10～30 ℃)，而常温与人体体液存在一定的温差，因此在输注时容易造成血管收缩，进而引发静脉炎[19]。如未采取热水袋或输液恒温器，输注的液体难以保持温度恒定，发生静脉炎的概率较采取热水袋或输液恒温器高[20]。因此，静脉输液时适当加温，使输注的液体温度保持在25～35 ℃，以减少液体对血管的刺激[19]。为明确临床上加温药液对七叶皂苷钠静脉输注安全性的影响，陈洁等[21]将注射用七叶皂苷钠与5%葡萄糖注射液配伍，考察不同温度下药物的各项指标，结果表明，在20～45 ℃范围内，药液pH没有明显变化，样品液中不溶性微粒在0～8 h内均符合《中华人民共和国药典》(2015年版)的规定，七叶皂苷钠含量略有降低，但仍可达96.38%，能够满足临床需要。

2 静脉炎的预防与治疗

针对注射用七叶皂苷钠引起静脉炎的各种化学和物理因素，临床上可采用多种措施预防和治疗输液性静脉炎。

由于药物的pH是导致静脉炎发生的主要原因之一，临床应用注射用七叶皂苷钠时，可适当加入碳酸氢钠调节输注药液的pH。注射用七叶皂苷钠的低pH是其诱发静脉炎的主要原因，临床使用时，调节其pH接近人体生理范围能明显降低静脉炎发生率及减轻静脉炎严重程度。

临床使用注射用七叶皂苷钠时，采用能够滤过直径为5 μm及更小微粒的输液器，即精密过滤输液器，可预防静脉炎的发生。张琳[22]对64例静脉滴注七叶皂苷钠的患者进行了对比观察，结果表明，精密过滤输液器比普通输液器能有效降低药物引起的静脉炎发生率。另外，选择合适的溶剂种类和调整药物浓度也可在一定程度上降低静脉炎发生率。肖京等[23]采用单盲法将100例患者随机分为四组，A、B组和C、D组患者分别采用0.9%氯化钠注射液和10%葡萄糖注射液作为介质，另外A、C组和B、D两组加入的介质量分别为250和500 ml。结果显示，输注七叶皂苷钠时，降低药物浓度可降低静脉炎发生率；并且，选用葡萄糖注射液作为溶剂，可使静脉炎发生率降低。因此，研究者提出，如病情需要使用氯化钠注射液作为溶剂时，应适当增加溶剂量以降低药物浓度。张明学等[24]研究也发现，在配制七叶皂苷钠溶液时，采用5%葡萄糖注射液对静脉的损伤比0.9%氯化钠注射液小。

针对引起静脉炎的物理因素，临床用药时可对七叶皂苷钠溶液适当加温，减小与人体体液的温差，从而减轻对血管的刺激，预防静脉炎。张美玲[25]采用自身对照法，利用静脉输液加温器，对30例患者进行七叶皂苷钠输液治疗，结果显示，加温后进行静脉滴注的观察组患者局部症状明显少于对照组，效果满意。而输液速度对于静脉炎发生的影响，目前观点不一致，在临床上可根据实际情况选择合适的输液速度。

目前，临床上摸索出一些预防、治疗注射用七叶皂苷钠致静脉炎的措施和方法。例如，顾正平等[26]对静脉滴注七叶皂苷钠致严重静脉炎的患者采取停用七叶皂苷钠，改用口服盐酸吡硫醇或20%甘露醇及血塞通注射液静脉滴注，并结合局部50%硫酸镁溶液湿敷缓解静脉炎，效果显著。50%硫酸镁湿敷为治疗静脉炎的传统方法，但其蒸发较快，需经常换纱布。因此，有研究者采用复方七叶皂苷凝胶外涂治疗静脉炎，效果较好，且起效快，简单易行，该方法可避免50%硫酸镁湿敷的缺点[27]。研究结果显示，伤湿止痛膏贴敷[28]、芦荟湿敷[29]、液体敷料(赛肤润)[30]、五松肿痛酊[31]等可预防及治疗输注七叶皂苷钠导致的静脉炎。另外，杨志霞[32]对68例静脉输注七叶皂苷钠的患者进行综合性防护，发现使用利多卡因、山莨菪碱外敷等可显著降低静脉损伤发生率。冯敏等[33]也认为，山莨菪碱外涂能扩张局部皮肤血管，且以2%浓度的效果最好。血管扩张后，七叶皂苷钠沉积于血管壁的机会减少，可能会减轻其所致的静脉损伤。王志雄[34]应用利多卡因酒精持续湿敷法预防静脉输注七叶皂苷钠所致静脉炎，取得了满意的效果。

针对输注七叶皂苷钠所致静脉炎，朱红[35]采用回顾性研究方法，总结了目前常用的护理干预措施，包括一般护理，即心理护理、选择适当静脉、提高穿刺成功率、调节输液速度、防止液体外漏和减轻血管刺激；静脉外防治，即50%硫酸镁湿敷、山莨菪碱等外涂；静脉内防治，即选择合适的溶剂、改善微循环、调节pH等。覃红桂[36]研究大量文献后提出，可通过选择适当的溶剂、调节输液时药液温度、药物预防治疗、局部封闭、局部热敷、电热疗法等方法来预防及治疗输注七叶皂苷钠所致静脉炎。山莨菪碱、硫酸镁、盐酸利多卡因、地塞米松等均可作为预防及治疗静脉炎的药物。

综上所述，注射用七叶皂苷钠引起静脉炎的原因主要有化学和物理因素，包括药液低pH、药物高浓度刺激、渗透压、药物中杂质和微粒的化学刺激、输液速度以及输注药液的温度等，其中主要原因是输注药液的低pH刺激。为避免或减轻临床上应用该药引起的静脉炎，建议采取内调外敷的防治措施，如选择合适的溶剂、改善微循环、调节药液pH等减少血管内刺激，同时外敷硫酸镁、山莨菪碱、普鲁卡因等。

[1]国家药典委员会.中华人民共和国药典·一部[S].2015年版.北京：中国医药科技出版社，2015：292.

[2]熊艳，李海池，彭银，等.娑罗子中七叶皂苷类成分的最新研究进展[J].中草药，2016，39(5)：1195-1199.

[3]吴迪，黄萍.注射用七叶皂苷钠不良反应/事件报告675例分析[J].安徽医药，2016，20(6)：1223-1224.

[4]谢晓燕，李清芳，张惠霞，等.505例注射用七叶皂苷钠不良反应的文献分析[J].中国药物警戒，2014，11(4)：229-231，234.

[5]李强，王丽.552例注射用七叶皂苷钠致不良反应/事件及说明书对比分析[J].中国药房，2015，26(32)：4515-4518.

[6]吴璟玲.七叶皂苷钠注射液致不良反应分析及处理对策[J].北方药学，2016，13(1)：135.

[7]仇元俊，王彩凤.液体相关因素致输液性静脉炎的研究进展[J].护理研究，2011，25(4B)：944-946.

[8]刘实，张颖，董少华，等.输液低pH值引发输液性静脉炎研究进展[J].中国医疗前沿，2009，4(22)：13，21.

[9]李葆华，张进，黄润州，等.溶液pH值对七叶皂苷钠所致静脉炎影响的临床研究[J].中华护理杂志，2006，41(2)：113-115.

[10] 陈宁.20例注射用七叶皂苷钠致静脉炎的相关因素分析[J].中国药物警戒，2009，6(10)：595-597.

[11] 梁月香，卞素琴.使用动静脉留置针静滴甘露醇的护理体会[J].护士进修杂志，1997，12(9)：39.

[12] 庞兰英，杜芸，黎艳，等.经留置针输注甘露醇时输液顺序与静脉炎关系的探讨[J].医学文选，2004，23(6)：761-762.

[13] 龙连园，刘薇群，陈红琢.输注不同浓度及速度的七叶皂苷钠致静脉炎发生的实验研究[J].护理研究，2016，30(1)：50-53.

[14] 吴彦强，徐必达，麦艳微.静滴β-七叶皂苷钠致静脉炎2例[J].中药新药与临床药理，2004，15(4)：297.

[15] 王佩丽.精密输液器预防七叶皂苷钠所致静脉炎的应用效果[J].临床合理用药杂志，2012，5(24)：119.

[16] 胡蓉，涂勤.输液速度对七叶皂苷钠所致静脉炎的影响[J].山东医药，2006，46(31)：82.

[17] 董桂芬，曾爱莲.输液速度对七叶皂苷钠所致静脉炎的影响[J].中国误诊学杂志，2007，7(7)：1477.

[18] 曾贞，廖灯彬，王珈菁.β-七叶皂苷钠静脉输液速度对局部皮肤损害的影响[J].华西医学，2013，28(11)：1776-1777.

[19] 李向莉.经外周静脉输入输注β七叶皂苷钠致静脉炎45例的护理[J].中国误诊学杂志，2012，12(5)：1223.

[20] 刘家文.注射用七叶皂苷钠引起静脉炎相关因素分析[J].检验医学与临床，2011，8(3)：346-348.

[21] 陈洁，赵郁，杨小春，等.注射用七叶皂苷钠对热稳定性研究[J].中国药师，2005，8(12)：1051-1052.

[22] 张琳.精细输液器预防静脉滴注七叶皂苷钠致静脉炎效果观察[J].护理学杂志，2006，21(2)：49-50.

[23] 肖京，王京菊，李雁，等.β-七叶皂苷钠注射液所致静脉炎的临床研究[J].中国中医药信息杂志，2007，14(10)：105-106.

[24] 张明学，刘琳，赵巨光.山莨菪碱湿敷预防β-七叶皂苷钠致静脉损伤[J].中华医院感染学杂志，2002，12(5)：368.

[25] 张美玲.β-七叶皂苷钠加温静脉滴注的临床观察[J].齐齐哈尔医学院学报，2002，23(7)：812.

[26] 顾正平，陈雍旦，张雪安.七叶皂苷注射液致严重静脉炎30例[J].医药导报，2004，23(9)：697.

[27] 朱兴敏，徐秀群，檀红艳.七叶皂苷凝胶治疗浅静脉炎的效果观察[J].交通医学，2006，20(3)：352.

[28] 林慧玲，朱汝林，林乙娣.伤湿止痛膏防治β-七叶皂苷钠致静脉损伤的效果观察[J].护理学杂志，2001，16(4)：229-230.

[29] 姜晓芬，皮英.芦荟湿敷用于预防药物所致静脉炎的观察[J].现代临床医学，2007，33(3)：208.

[30] 陈娅，邵艳群，周凤.赛肤润在防治七叶皂苷钠针所致静脉炎中的应用[J].医学临床研究，2008，25(12)：2234-2235.

[31] 彭洪华，张爱英，彭淑华，等.五松肿痛酊治疗β-七叶皂苷钠所致静脉炎效果观察[J].护理学杂志，2009，24(3)：50-51.

[32] 杨志霞.七叶皂苷钠注射剂致静脉炎的预防与护理[J].现代医药卫生，2010，26(16)：2542.

[33] 冯敏，刘安琴，孙燕芳，等.山莨菪碱扩张局部皮肤浅表血管的临床研究[J].中华护理杂志，1998，33(4)： 187-188.

[34] 王志雄.利多卡因酒精湿敷法干预静脉滴注七叶皂苷引起静脉炎的疗效观察[J].海峡药学，2013，25(3)：124-125.

[35] 朱红.β-七叶皂苷钠注射液所致静脉炎的护理干预措施[J].中国社区医师：医学专业，2012，14(12)：337-338.

[36] 覃红桂.β-七叶皂苷钠静脉注射所致静脉炎的护理进展[J].内科，2008，3(5)：776-777.

国家科技重大专项“重大新药创制”——娑罗子制剂大品种技术升级(No.2013ZX09402201001)

R99

A

1672-2124(2017)04-0436-03

2017-01-04)

*助理研究员。研究方向：中药质量控制及中药化学成分分析。E-mail：dazhangqian@126.com

#通信作者：研究员，博士生导师。研究方向：中药及其复方化学和生物活性研究、中药质量评价。E-mail：drlj666@163.com