急性肾衰竭患者药物中毒监护实例谈TDM工作模式改进

恽芸蕾，黄立峰，缪海均，陈万生（上海长征医院药学部，上海 200003）

急性肾衰竭患者药物中毒监护实例谈TDM工作模式改进

恽芸蕾，黄立峰，缪海均，陈万生（上海长征医院药学部，上海 200003）

目的：通过实例分析多种抗生素过量引发精神症状的移植肾衰竭病例的诊治过程及药学监护，探讨治疗药物监测工作如何与药学监护相结合才更具临床价值。方法：分析实例中不良事件发生的原因、环节的疏漏及药学监护的缺位等问题，查找药师原有工作模式的不足，及时改进模式并实施。根据新模式要求，临床药师实时监测重点药品的临床应用，并积极沟通临床进行血药浓度监测；发现异常数据，药师研习病史，床边会诊，向主治医师提出药师建议；对危重、疑难病例实施药学监护，直至病情转归。结果：该危重患者在规律血透下，血肌酐基本稳定；肺部感染痊愈；精神症状有所减轻。结论：TDM与药学监护的有效结合使临床药学工作更为主动、更具时效，临床药师应发挥专业优势，提供差异化服务，确保用药安全有效。

万古霉素；药物中毒；精神症状；治疗药物监测；药学监护

急性肾衰竭（acute renal failure，ARF）的病因多种多样，有感染、肿瘤、缺血、药物、移植排斥等[1]。ARF患者的肾小球滤过率（GFR）可在短时间（数小时或数天）内下降50%以上，并处于动态变化中。血肌酐水平很难反映ARF患者的实时GFR，以此调整药物剂量往往不够精准，甚至会导致蓄积中毒。治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）在ARF患者的药物治疗中具有不可替代的价值[2]。

由于开展条件的限制和重视程度不足等问题，目前TDM工作普遍存在被动、滞后、不规范、药学服务跟不上等问题，直接影响到TDM工作的临床价值。2015年9月，中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会发布了《中国万古霉素治疗药物监测指南》，给临床医师和药师工作提供了强有力的指导和支撑[3-4]。但是发挥好TDM的临床价值，仅依靠指南远远不够。近年来，临床药学发展势头强劲，临床药师在医疗领域的作用越来越重要[5]。笔者通过实例分析肾移植患者肾衰竭引发药物中毒的药学监护过程，结合本院TDM工作模式和经验，探讨如何结合临床药师与TDM工作实现最优药学服务价值。

1 病例概况

患者，女性，44岁，体质量46 kg，肾移植术后4年余，长期服用他克莫司、吗替麦考酚酯、泼尼松等抗排斥药物，血肌酐维持在250 μmol·L-1左右，尿量1500 mL左右。2个月前无明显诱因出现咳嗽，咳痰，伴胸闷气短，全身乏力酸痛，体温正常。经下级医院诊治无改善，转我院治疗。入院查血肌酐 515 μmol·L-1↑，尿素氮 43.1 mmol·L-1↑，白细胞 11.25 × 109·L-1↑，粒细胞 91.44%↑，血红蛋白 65 g·L-1↓，脑利钠肽 594 pg·mL-1↑；胸部CT示两肺炎症，心包、胸腔积液。诊断为肾移植术后肺部感染，移植肾功能衰竭，心功能不全。入院次日停用抗排斥药物，予以血液透析（3次/周）、抗感染治疗（万古霉素0.5 g，q 12 h，iv；亚胺培南西司他丁0.5 g，q 12 h，iv）、平喘及增强免疫力等对症治疗。入院第3日，查血肌酐840 μmol·L-1↑，白细胞7.87×109·L-1，粒细胞86.79%↑，FK506浓度5.85 ng·mL-1。患者胸背部出现粟米大水疱，诊断为带状疱疹，予阿昔洛韦（0.125 g，q 8 h，iv）抗病毒治疗，万古霉素调整剂量为0.25 g，q 12 h，iv。入院第8日，患者出现意识障碍，谵语，烦躁；下午患者精神症状加重，出现烦躁不安，胡言乱语。查头颅MRI提示：双侧大脑多发缺血灶、双侧乳突炎症。辅助检查示：血肌酐597 μmol·L-1↑，尿素氮14.5 mmol·L-1↑，总蛋白58 g·L-1↓，血钾3.9 mmol·L-1，白细胞11.81×109·L-1↑，粒细胞81.2%↑，血红蛋白72 g·L-1↓。请神经内科会诊，给予地西泮、冬眠合剂等控制患者躁动，效果不佳。血药浓度数据（用药第7天）：万古霉素谷浓度77.75 mg·L-1，约为正常上限（5 ～ 10 mg·L-1）的8倍。TDM室药师直接将患者危急值报告给临床药师，临床药师立即介入重点监护：迅速与管床医师取得联系了解大致情况；详细回顾病史，评估患者的一般情况、肝肾功能和病情；分析治疗问题和排查药物相关问题；进行床边会诊，获取患者实时信息并直接与医护人员沟通。综合整理以上信息后，临床药师提出监护意见：1）根据患者病情和治疗史，结合血药浓度监测结果，考虑此患者精神症状可能为药物过量中毒所致；2）立即停用万古霉素、亚胺培南/西司他丁、阿昔洛韦，减小甲泼尼龙用量；3）坚持规律血透；4）继续监测万古霉素血药浓度，直至正常。医师查房后停用万古霉素、亚胺培南及阿昔洛韦，更换阿奇霉素。入院第9日，血透后检查示：肌酐 459 μmol·L-1，万古霉素 59.77 mg·L-1，入院第11日复查患者肺CT提示肺炎已治愈，患者的精神症状略有缓解。应患者家属要求予以出院，嘱院外继续血透和定期随访。

2 治疗问题分析

本病例的情况应属人为因素造成，是可以通过有效措施避免或减轻。虽然这次不良医疗事件未造成医疗纠纷和病患死亡，但足以警醒医护人员和药师重新审视自身的职责问题和医疗环节存在的漏洞。临床药师从药学监护方面深入剖析事件相关因素，提出药学监护工作模式和环节的完善内容。

2.1 精神症状与药物的关系

患者入院治疗第8日出现意识障碍、谵语、烦躁等明显的精神症状，并呈加重趋势。经过仔细分析病例资料，药师提出患者精神症状与使用药物之间关系密切：1）患者无相关精神病史和家族史；2）经过治疗，患者感染症状得到有效控制，规律血透使机体代谢水平达到稳定状态，生化指标未提示其他异常，此精神症状无法用目前病情来解释，但头颅MRI提示缺血与炎症病灶，病因未明；3）审查患者之前使用的某些药物具有中枢神经系统不良反应，并与精神症状存在时间相关性；4）鉴于患者肾功能衰竭以及万古霉素血药浓度过高，考虑患者可能存在多种药物的蓄积中毒，从而引发了严重的精神症状。

经查阅药品说明书和相关文献，确定与此精神症状相关的可疑药物为：亚胺培南/西司他丁、万古霉素、阿昔洛韦、甲泼尼龙。静脉滴注亚胺培南/西司他丁可引起中枢神经系统的不良反应，如肌阵挛、精神障碍，包括幻觉、精神错乱状态或癫痫发作[6]。万古霉素可致眩晕、耳鸣、听力低下等第8对脑神经损伤症状，但产生精神症状则无相关报道[7-8]。此患者药物蓄积严重，不排除万古霉素可能的中枢毒性。阿昔洛韦和甲泼尼龙均有可能引起精神症状[9-10]。

2.2 肾功能不全患者的药物剂量调整

肾移植术后患者因长期使用免疫抑制剂，导致免疫力低下，易发感染，而感染引发的炎症反应，使移植肾排异反应加重，肾功能降低；另一方面，患者肺部感染严重，需停用抗排斥药物，直接导致移植肾受排异反应攻击，造成肾损伤；万古霉素具有肾毒性，进一步加重肾损害。此三方面因素形成恶性循环，导致患者肾功能持续降低，甚至衰竭。这类患者在应用万古霉素治疗时需要实时评估患者肾功能水平，及时调整肾脏排泄药物的使用剂量，避免药物蓄积中毒[11-13]。

入院第3日，患者血肌酐高达840 μmol·L-1，计算肾小球滤过率4.36 mL·min-1·1.73m-2，移植肾已达衰竭状态。经血液透析，患者肾功能维持在正常人的1/3 ～ 1/4水平，故合理用药剂量应为常规剂量的1/3 ～1/4。期间使用的亚胺培南/西司他丁、万古霉素、阿昔洛韦均以肾脏排泄为主，应按照肾功能水平调整剂量。按万古霉素说明书中剂量调整方法，根据患者肌酐清除率（0.15 mL·min-1·kg-1，仅为正常值的6.3%）计算该患者合理的剂量应为0.1 ～ 0.2 g·d-1。而实际给予的剂量为1.0 g·d-1（后改为0.5 g·d-1），是合理剂量的5 ～10倍。经过几天的连续用药，万古霉素第8天血药浓度已达正常值上限的近8倍，故发生严重的药物蓄积。亚胺培南/西司他丁和阿昔洛韦使用剂量为常规量的1/2，与患者肾功能水平不符，不排除发生蓄积的可能。

2.3 血液透析对药物清除的影响

血液透析对药物的清除能力主要取决于以下几个因素[14]：1）药物分子的大小和扩散性；2）透析膜特性；3）药物与血浆蛋白的结合。这些因素决定了药物在血液透析中的清除率。药品说明书提示：亚胺培南/西司他丁、甲泼尼龙较易被血透清除；阿昔洛韦经过6 h血透可清除体内60%的药量；万古霉素较难从血透清除。根据2次TDM结果，患者经过一次血透清除了23%的万古霉素（从77.75 mg·L-1下降到59.77 mg·L-1），提示万古霉素一旦蓄积，血透清除是很缓慢的。文献报道[4]，血液透析和腹膜透析均不能很快使万古霉素消除，在肾衰患者后期，其半衰期可长达200 ～ 250 h（正常人为4 ～ 8 h），每7 ～ 10 d给予1 g万古霉素即可达到有效血药浓度，故调整合适的剂量显得尤为重要。由于血液透析对不同药物清除能力不同，临床需根据药物性质和血液透析种类来调整合适剂量。

2.4 药学监护模式和环节的完善内容

从该病例看出，很多肾排泄药物在肾功能不全患者中使用，如果没有精准地调整剂量都有蓄积中毒的风险。而像万古霉素这样能进行血药浓度监测的品种是极其有限的，所以我们需要增加监护内容和功能来提升药学监护的效用。比如监测血肌酐水平，对严重肾功能不全患者实行重点监护，严格把控此类患者的药物使用；另一方面，临床经常采用临时医嘱形式处方药品，往往导致药学管理软件无法追踪到药品的使用时间。如本例患者所使用的万古霉素起先均为临时医嘱，软件系统的监测无法追踪，直到危急值出现才报告给临床药师，原有的监护和预防措施都失效，使临床治疗工作面临被动局面。因此，软件的监控体系尚需完善功能，以应对临床复杂多变情况。

3 治疗药物监测与药学监护的结合

此病例治疗的前半程反映出我们整个医疗系统的薄弱环节和工作盲区，但后半程的转归还是得益于药学监护模式的独特优势和重要作用。这方面的经验需要继续保持并持续改进。

3.1 实时监测重点药品

临床药师应定期通过医生工作站和美康合理用药软件审查医嘱，监测重点药品的使用情况，特别是需要做血药浓度监测的高危药品；筛选使用高危药品时间较长、剂量较大的病例；分析影响药效和安全的高危因素，包括高龄、基础疾病复杂、肝肾功能差、药物相互作用等，将高危患者列入重点监护对象。以万古霉素为例，临床药师在审查医嘱过程中，登记万古霉素用药5 d以上的病例，及时提醒主治医师监测血药浓度；临床药师结合患者病情和血药浓度数据，反馈药师建议。只要通过严密地监测，细致地监护,制定个体化给药方案，可以大大提高万古霉素临床应用的安全性和有效性[15-16]。

3.2 建立药师会诊制度

医院在药师会诊制度中规定：1）各临床科室在危重疑难病例多学科会诊时必需加入临床药师的会诊意见；2）临床医师可针对药物治疗问题单独邀请临床药师进行会诊；3）临床药师也可直接针对重点监护对象进行药学会诊，临床科室协助配合。药师会诊意见经采纳，需保存到相应病程记录中。根据制度规定的药师会诊工作流程：临床药师接到会诊邀请后，回顾分析病史资料，与临床医护人员沟通，系统了解患者病情和治疗情况。进行药学查房，与患者交流病情与治疗细节，评估患者身体状况、疾病进展及用药依从性等，查找相关药学问题。经过分析整理以上信息，给出药师建议。并继续做好监护工作，直至患者病情好转或会诊问题解决。

3.3 发挥药学专业优势

在注重医疗质量和人性化服务的大趋势下，多学科多专业互补协作应运而生。提高临床药物治疗的安全性和有效性是对药师的专业要求。在医疗团队配合中，药师应积极主动，注重发挥自身药学专业的优势。首先，要充分认识治疗药物监测的临床价值。在疾病治疗中，病情复杂多变，很多医学指标往往滞后于机体对治疗的反应。而血药浓度无疑是最直观、最快速反映机体对药物处置的情况，给诊治工作争取宝贵的时间[17]。其次，药学监护要配合治疗药物监测，以往的治疗药物监测工作都是被动地检测临床标本，简单地以数据反馈临床，没有专业的解释和建议，也没有后续的专业监护，临床一线对其认识和重视程度严重不足。临床药师主动监测重点药品，可以大大提高血药浓度的检测率；临床药师从监测药品过渡到监测病例，对监测结果提供专业化解释和建议；分析监测病例的风险因素，实施分级监护，将用药风险降到最低。

4 结语

综上，这个典型病例提示临床药师应对目前的医疗安全体系和环节进行审查和思考。临床药学工作须改进思路，做到“事前审查、实时监测、全程监护”，注重发挥专业所长，与医护密切配合，有效地降低药物相关不良医疗后果的发生风险。

[1] 许丹，吕政，袁世荧.ICU患者急性肾损伤流行病学分析[J].临床急诊杂志，2015，16（4）：253-255.

[2] 董芊汝，赵夕岚，陈恳，等.重要器官功能不全患者万古霉素治疗药物监测的系统评价[J].药物流行病学杂志，2015，24（10）：573-576，614.

[3] 万古霉素临床应用中国专家共识写作组.万古霉素临床应用中国专家共识（2011版）[J].中国新药与临床杂志，2011，30（8）：561-573.

[4] Ye ZK, Chen YL, Chen K,et al. Therapeutic drug monitoring of vancomycin: a guideline of the Division of Therapeutic Drug Monitoring, Chinese Pharmacological Society[J]. J Antimicrob Chemother, 2016, 71(11): 3020-3025.

[5] 杨志海，张幸国，马葵芬，等.我国临床药学学科发展现状调研分析及思考[J].中国药学杂志，2015，50（17）：1553-1557.

[6] 吴瑾，刘瑞雪.亚胺培南/西司他丁钠盐引起精神症状1例[J].中国临床药理学与治疗学，2001，6（2）：170.

[7] 刘晓东，原思佳.万古霉素与去甲万古霉素不良反应文献分析[J].药物流行病学杂志，2010，19（9）：531-533.

[8] 胡佳丽，张菁.万古霉素肾毒性的研究进展[J].中国感染与化疗杂志，2013，13（5）：394-399.

[9] 高丽华，张丽.肾衰竭患者口服阿昔洛韦致精神神经系统障碍一例[J].解放军医药杂志，2011，23（1）：75.

[10] 杨新云，肖翔林，肖丽婷.甲泼尼龙静脉滴注相关异常精神症状[J].药物不良反应杂志，2009，11（4）：278-279.

[11] Rybak M, Lomaestro B, Rotschafer JC,et al. Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: a consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists[J]. Am J Health Syst Pharm, 2009, 29(11): 1275-1279.

[12] 高稚婷，张锋英，王雷鸣，等.万古霉素血药浓度监测的临床应用[J].中国感染与化疗杂志，2014，14（6）：526-531.

[13] 王小文，陈惠德，李文雄，等.万古霉素在肾功能损害的外科危重患者中使用的安全性研究[J].中华医院感染学杂志，2003，13（5）：460-462.

[14] 任家佩，杨志英.万古霉素在血液透析患者中的药物动力学研究[J].中国医院药学杂志，1994，14（10）：440-441.

[15] 胡婷婷，雍小兰，史惠卿，等.临床药师利用处方自动筛选系统对临床治疗药物监测的干预作用[J].中国新药杂志，2012，21（20）：2450-2453，2460.

[16] 卢岩，孙健，张静，等.340例万古霉素血药浓度监测及临床用药合理性分析[J]．中国医院药学杂志，2007，27（5）：649-651.

[17] Ye ZK, Li C, Zhai SD. Guidelines for therapeutic drug monitoring of vancomycin: a systematic review[J]. PLoS One, 2014, 9(6): e99044.

临床药师园地栏目介绍

为了更好地积累与借鉴药师参与临床药物治疗经验，我刊特设临床药师园地栏目。

主要刊载内容：1）各科临床用药的典型病例讨论；2）合并多种疾病的患者，特别是存在肝肾功能不全的患者；妊娠、婴幼儿、器官移植等特殊人群的用药选择；3）疑难重症病例、死亡病例讨论；4）抗菌药物的合理选择相关病例；5）在临床实践过程中遇到的具有借鉴意义的典型病例。

文章应包括患者主要病情概况、药物治疗过程、治疗的结论和评估、临床药师的药学监护点等内容。全文4000 ～ 5000字左右，药学监护点3 ～ 5个，且具有一定的代表性或借鉴意义，分析及讨论应有深度。

Improvement on the operating mode of therapeutic drug monitoring by combined with pharmaceutical care from a renal failure case of multiple antibiotics overdose poisoning

YUN Yun-lei, HUANG Li-feng, MIAO Hai-jun, CHEN Wan-sheng(Department of Pharmacy, Shanghai Changzheng Hospital, Shanghai 200003, China)

Objective:To explore how to combine therapeutic drug monitoring with pharmaceutical care for improving clinical value, by elaborating the medical process of one case of mental poisoning symptom caused by multiple antibiotics overdose in a transplant kidney failure patient.Methods:We analyzed the reason of adverse events, the omission of medical process and the absence of pharmaceutical care, and then introspected the deficiency of original working pattern and improved it in time. According to new pattern, clinical pharmacists timely monitored the clinical application of some key drugs, and actively communicated the results of blood concentration monitoring with doctors. If the results were out of the therapeutic range, pharmacists should learn the medical history, make a consultation, and then provide advice to the attending physician. The pharmaceutical care would not fi nish until the outcome of critically ill patients went well.Results:Under hemodialysis, the serum creatinine of the patient became basically stable. The pulmonary infection had been healed, and the psychiatric symptoms alleviated.Conclusion:A good work of clinical pharmacy can be carried actively and timely by combining TDM and pharmaceutical care, the pharmacists should take advantage of professional superiority and provide differentiated services in order to ensure the safety of drug use.

Vancomycin; Drug poisoning; Psychiatric symptom; Therapeutic drug monitoring; Pharmaceutical care

R969.3

A

1672 – 8157(2017)04 – 0247 – 04

2017-01-22

2017-03-16）

上海医院药学科研基金资助项目（2014-YY-02-10）

黄立峰，男，副主任药师，主要从事临床药学工作。E-mail：huanglifeng@yeah.net

恽芸蕾，女，药师，主要从事临床药学工作。E-mail：yunyunlei@126.com