尿酸与阿尔茨海默病关系的研究进展

杨坚炜， 唐 毅综述， 贾建平审校

综述

尿酸与阿尔茨海默病关系的研究进展

杨坚炜， 唐 毅综述， 贾建平审校

尿酸(uric acid，UA)是机体嘌呤代谢的终末产物，由饮食摄入和体内分解的嘌呤化合物在肝脏中产生，主要通过肾脏和消化道排出体外[1]。生理条件下血液中的尿酸主要以钠盐形式存在，尿酸盐在血液中的饱和浓度为420 μmol/L(7 mg/dl)，超过该浓度可引起尿酸盐结晶析出，在关节和其他组织中沉积。生理浓度的血尿酸是细胞外环境中有效的抗氧化剂，能够降低体内的氧化应激水平，对神经系统有一定的保护作用[1,2]。研究发现，在肌萎缩侧索硬化、帕金森病和阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)等神经变性疾病中,患者的血尿酸水平较健康对照降低，且尿酸水平与疾病的发生、发展及预后密切相关[3]。本文就目前血尿酸水平与AD关系的研究进展进行系统回顾。

1 尿酸与AD发病风险的关系

研究表明，尿酸具有抗氧化和神经保护作用，因此有人假设低尿酸水平可能增加AD的发病风险。Cankurtaran等[4]研究发现，AD患者的血尿酸水平较健康对照显著降低，且多因素回归分析显示血尿酸水平可作为预测AD发生的独立变量。约旦一项病例对照研究纳入41例AD患者与40名健康对照，结果显示AD患者血尿酸水平较对照组降低12.6%，差异有统计学意义[5]。然而，Schrag等[6]研究发现，与健康对照相比，AD患者的血尿酸水平仅表现出下降的趋势(P<0.1)。同样，2014年一项纳入11项病例对照研究的荟萃分析也显示，AD患者与健康对照组之间的血尿酸水平并无统计学差异。但是，在该项荟萃分析中，Cervellati等[8]的研究对整体结果具有很大的影响，若不将此研究纳入荟萃分析，则结果显示AD患者的血尿酸水平较健康对照显著降低。因此，Du等[9]对近年来国内外关于尿酸与AD的相关性研究，包括21项病例对照研究和3项队列研究进行荟萃分析，结果显示与健康对照组相比，AD患者的血尿酸水平显著降低。Khan等[10]的荟萃分析也显示，与健康对照相比，痴呆患者的血尿酸水平显著降低，尤其在AD和帕金森病痴呆患者具有统计学意义。因此认为，尿酸可能对AD具有保护作用，高尿酸水平可能降低AD的发病风险。

2 尿酸与AD疾病进展的关系

一项随机、双盲、安慰剂对照试验入组了769例轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)患者，分别给予多奈哌齐、维生素E或安慰剂治疗，随访3 y并完成简易精神状态量表和阿尔茨海默病评分量表-认知分量表等认知测验。结果发现基线期血尿酸水平与MCI向AD发展的速度无相关性，但在安慰剂对照组观察到高尿酸水平能够延缓MCI患者认知功能的下降速度，并可能(尽管并不显著)延缓MCI向AD的进展[11]。Ye等[12]从ADNI数据库中入组了271名健康对照、596例MCI患者以及197例AD患者，在基线期检测血尿酸、脑脊液Aβ和tau蛋白的水平，定期随访(平均2.9 y),并使用简易精神状态量表和阿尔茨海默病评分量表-认知分量表进行认知功能测评。结果显示基线期高尿酸水平与认知功能减退的速度下降具有相关性，尤其在MCI和AD患者具有统计学意义，而且女性更加明显；另外，高尿酸水平可能减弱脑脊液Aβ和tau蛋白水平异常的认知毒性，分析其原因可能为尿酸能够减轻氧化损伤，阻止Aβ诱导的神经元凋亡和胆碱能功能障碍，因此对Aβ诱导的认知障碍具有保护作用。上述研究结果表明，高水平的血尿酸可能延缓AD的疾病进展速度，但是这种保护作用还需要进一步研究。

3 尿酸对认知功能的作用

荷兰一项前瞻性队列研究入组了4618名55岁以上人群，发现在调整包括血肌酐水平、收缩压、吸烟史、血总胆固醇水平、糖尿病、腰臀围比值等多个心血管疾病危险因素后，高尿酸水平者发生痴呆的风险显著降低；对其中1724名未发生痴呆人群随访(平均11.1 y)并完成学习/记忆、执行及总体认知等认知功能测验，发现更高的基线尿酸水平预示着更好的认知功能[13]。Wang等[14]从中国健康与养老追踪调查研究中纳入了12798名45岁以上的中老年人进行随访，采用听觉词语学习测验、100连续减7、时间定向(包括年、月、日、季节)以及图形临摹等进行认知功能的评估，结果发现基线期高尿酸水平的人群具有更好的认知功能。Xiu等[15]对10039名年龄≥55岁的社区人群进行研究，基线高尿酸水平可能降低认知功能障碍的发病风险。上述研究表明，高尿酸水平对认知功能的具有保护作用。

然而另外一些研究显示尿酸对认知功能的影响存在矛盾之处。美国一项入组了96名65岁以上人群的社区研究显示，高尿酸水平(即使在正常范围内)可能增加老年人发生认知功能减退(信息处理速度、工作记忆和单词学习/记忆)的风险[16]。同样，Ruggiero等[17]对1016名60岁以上的社区人群进行研究显示，基线期高尿酸水平者痴呆的发病风险显著增加。Vannorsdall等[18]研究发现，高尿酸水平人群的认知功能减退(工作记忆)更加明显，但尿酸水平与认知功能的减退速度并无关联。而Beydoun等[19]研究发现，基线期高尿酸水平可能加快认知功能(视觉记忆/视觉结构能力和注意/处理速度)的下降速度。由此可以看出，尿酸对认知功能的作用迄今为止尚无一致的结论。

4 尿酸对认知功能的作用机制

尿酸对AD发挥保护作用的具体机制目前知之甚少，其中一个可能机制是抗氧化应激假说[3]。越来越多的证据表明，氧化应激在AD的发病机制中具有重要作用[4]。尿酸作为人体内特有的天然水溶性抗氧化剂，能够清除人体中60%的自由基，降低氧化损伤，从而降低氧化损伤相关的认知功能障碍和痴呆的发病风险[18,20]。然而，高尿酸水平尤其是高尿酸血症是高血压、糖尿病、冠心病、脑卒中等心脑血管疾病的危险因素，又可促进认知功能障碍的发生[1,14]。而且，高水平的血尿酸是细胞内的促氧化剂，在尿酸生成过程可以增加或启动氧化应激反应，使得尿酸对认知功能的影响难以定论[2,21]。

5 小结与展望

近年来国内外关于尿酸与AD认知功能的相关性开展了很多研究，但不同研究得出的结果也不尽相同。部分研究显示，高尿酸水平可能降低AD的发病风险，延缓认知功能减退的进展速度。然而，现有的研究存在仅检测单一时间点的尿酸水平、队列研究较少、研究样本量较小、未充分调整混杂因素等不足[3,13]。对于高尿酸水平是AD认知功能的独立危险因素还是神经保护因素、尿酸对认知功能的具体作用机制、对尿酸的干预是否有助于AD的防治等一系列问题，尚有待于进一步设计完善的基础实验和大规模的前瞻性队列研究证据。

[1]高尿酸血症相关疾病诊疗多学科共识专家组.中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识[J].中华内科杂志,2017,56(3):235-248.

[2]中国医师协会肾脏内科医师分会.中国肾脏疾病高尿酸血症诊治的实践指南(2017版)[J].中华医学杂志,2017,97(25):1927-1936.

[3]方 鑫.尿酸与常见神经变性疾病[J].中华神经科杂志,2015,48(10):907-909.

[4]Cankurtaran M,Yesil Y,Kuyumcu ME,et al.Altered levels of homocysteine and serum natural antioxidants links oxidative damage to Alzheimer’s disease[J].J Alzheimers Dis,2013,33(4):1051-1058.

[5]Al-khateeb E,Althaher A,Al-khateeb M,et al.Relation between uric acid and Alzheimer’s disease in elderly Jordanians[J].J Alzheimers Dis,2015,44(3):859-865.

[6]Schrag M,Mueller C,Zabel M,et al.Oxidative stress in blood in Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment:a meta-analysis[J].Neurobiol Dis,2013,59:100-110.

[7]Chen X,Guo X,Huang R,et al.Serum uric acid levels in patients with Alzheimer’s disease:a meta-analysis[J].PLoS One,2014,9(4):e94084.

[8]Cervellati C,Romani A,Seripa D,et al.Oxidative balance,homocysteine,and uric acid levels in older patients with late onset Alzheimer’s disease or vascular dementia[J].J Neurol Sci,2014,337(1-2):156-161.

[9]Du N,Xu D,Hou X,et al.Inverse association between serum uric acid levels and Alzheimer’s disease risk[J].Mol Neurobiol,2016,53(4):2594-2599.

[10]Khan AA,Quinn TJ,Hewitt J,et al.Serum uric acid level and association with cognitive impairment and dementia:systematic review and meta-analysis[J].Age (Dordr),2016,38(1):16.

[11]Irizarry MC,Raman R,Schwarzschild MA,et al.Plasma urate and progression of mild cognitive impairment[J].Neurodegener Dis,2009,6(1-2):23-28.

[12]Ye BS,Lee WW,Ham JH,et al.Does serum uric acid act as a modulator of cerebrospinal fluid Alzheimer’s disease biomarker related cognitive decline[J].Eur J Neurol,2016,23(5):948-957.

[13]Euser SM,Hofman A,Westendorp RG,et al.Serum uric acid and cognitive function and dementia[J].Brain,2009,132(Pt 2):377-382.

[14]Wang T,Wu Y,Sun Y,et al.A Prospective Study on the association between uric acid and cognitive function among middle-aged and older chinese[J].J Alzheimers Dis,2017,58(1):79-86.

[15]Xiu S,Zheng Z,Guan S,et al.Serum uric acid and impaired cognitive function in community-dwelling elderly in Beijing[J].Neurosci Lett,2017,637:182-187.

[16]Schretlen DJ,Inscore AB,Jinnah HA,et al.Serum uric acid and cognitive function in community-dwelling older adults[J].Neuropsychology,2007,21(1):136-140.

[17]Ruggiero C,Cherubini A,Lauretani F,et al.Uric acid and dementia in community-dwelling older persons[J].Dement Geriatr Cogn Disord,2009,27(4):382-389.

[18]Vannorsdall TD,Kueider AM,Carlson MC,et al.Higher baseline serum uric acid is associated with poorer cognition but not rates of cognitive decline in women[J].Exp Gerontol,2014,60:136-139.

[19]Beydoun MA,Canas JA,Dore GA,et al.Serum uric acid and its association with longitudinal cognitive change among urban adults[J].J Alzheimers Dis,2016,52(4):1415-1430.

[20]杨南竹,贠相华.尿酸代谢异常与阿尔茨海默病关系的研究进展[J].医学综述,2015,14:2572-2574.

[21]刘晓霞,陈 林,胡慧玲.尿酸对认知功能的影响[J].中风与神经疾病杂志,2016,33(7):666-668.

2017-08-20；

2017-10-03

(首都医科大学宣武医院神经内科，北京100053)

通迅作者：贾建平，E-mail：jiajp@vip.126.com